Способ получения сложных эфиров аминокислот или их физиологически совместимых солей

)5 С 07 К 5/06 ЕТЕ ПАТЕНТ зШий т быть одер- алкеещен СНИ нтН 2)п В 4 - ода. мулы лок зан ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХЭФИРОВ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ(57) Использование: в медицине. Сущностьизобретения; получение сложных эфиров Изобретение относится,к способу получения сложных эфиров аминокислот общей формулы В (СН 2)п СН(СООВ 2) КН СНВ 1 СО -МВ СНВ -СООВ,где п=2, В - фенил, В 1 - низший алкил,В 2 - С 2 - Св-алкил, который может быть замещен Сз - Св-циклоалкилом, Вз - содержащие до 9 атомов углерода алкинил, алкенил, С 1 - С 9-алкил, который может быть замещен фенилом, В 4 и В, вместе с группой СНМ, к которой они присоединены, означают 2-азобицикло-(3,3,0)-октан, или их физиологически совместимых солей, которые могут быть использованы в медицине.Известно применение пирацетама в минимальной.эффективной дозе (МЭД) 500 -аминокислот общей формулы В-(С СН(СООВ 2) МН СН В СО й В СН СООВ, где и =2; В - фенил, В 1 - ни алкил, В 2 С 2 - Св-алкил, который може замещен Сз - Св-циклоалкилом, Вз - с жащие до 9 атомов углерода алкинил, нил, С 1 - С 9-алкил, который м,б. зам фенилом; В 4 и В 5 вместе с группой 2-азобицикло-(3.3,0)-октан, или их ф логически совместимых солей. Реаг соединение общей формулы В(С СН(СООС 2) ИН - С НВ 1 СО й Вв СН СОООз, где СЗ=Н, 02=В 2, кроме водо Реагент 2 соединение общей фор С 1- - - - - - - -), где 01 - Вз, кроме водо У - оксигруппа, галоид, метилсульфон сигруппа, - И=И-В 1, В, В 4, Вв имеют ук ные значения.1 табл,1000 мг/кг для устранения амнезии, индуцированной скополамином,Целью изобретения является расширение ассортимента сложных эфиров аминокислот, обладающих более высокой активностью.П р и м е р 1. Н-Октиловый эфир 2-ЩЯ- этоксикарбонил-фенилпропил)-5-аланил) - (15, ЗЯ, 53)-2-азабицикло-(3.3.0)-октан-карбоновой кислоты,2,07 г (5 ммоль)2-(й-Я-этоксикарбонил- З-фенилпропил)-Я-аланил)=(15, 35, 55)-2- азабицикло-(3.3,0)-октан-З - карбоновой кислоты (рамиприл) и 0,50 г (5 ммоль) гидрокарбоната калия перемешивают в 25 мл диметилформамида (ОМФА) в течение 1,5 ч при 40 С, после охлаждения до комнатной температуры прибавляют по каплям рас 1836380твор 1,16 г (6 ммоль)1-бромоктана в 20 мл ОЛФА и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре, Добавляют 0,1 н НС до рН 6, разбавляют водой, трижды экстраги руют метил енхлоридом, объединенные органические фазы высушивают, концентрируют и хроматографируют на 120 г силикагеля в системе толуол-этанол (95:5). Выход маслянистого продукта, 2,35 г (89%)(4 о = - 23,9(с=1, метанол),П р и м е р 2. Гидромалеинат н-октилового эфира 2-(й=(15-этоксикарбонил- фенилпропил) - 5 - аланил) - (13, ЗЯ, 55) - азабицикло-(3.3,0)-октан - 3-карбоновой кислоты.528 мг (1 ммоль) амина, полученного в Иримере 1, растворяют в 20 мл эфира и разбавляют раствором 116 мг (1 ммоль) малеиновой кислоты в 4 мл ацетона, упаривают, кристаллизуют остаток из диизопропилового эфира. Получают 0,51 г (79%) бесцветных кристаллов, т.пл. 89-90 С.П р и м е р 3. Гидромалеинат 2-октенилового эфира 2-(й - (15-этоксикарбонил- фенилпропил) - Я - аланил-(15, 33, 55)-2- а заби цикл о - (3.3.0)-о кта н- к а р бо н о вой кислоты,2,08 г (5 ммоль) рамиприла и 1,00 г (10 ммоль) гидрокарбоната калия перемешивают в 25 мл ОМФА в течение 1,5 ч при 40 С, охлаждают до 0 С и по каплям добавляют раствор 2,3 г(12 ммоль) Е- бром - 2-октена в 20 мл ОМФА приливают воду до 500 мл, трижды экстрагируют этилацетатом, промывают экстракты дважды насыщенным раствором карбоната натрия и трижды водой, высушивают, концентрируют и остаток (3,4 г) хроматографируют на 125 г силикагеля в системе (циклогексан - этилацетат (8;2 и 1:1). Получают 1,93 г (73%) маслянистого продукта, который аналогично примеру 2 переводят в гидромалеинат. Выделяют 2,0 г бесцветных кристаллов, т.пл, 81 - 84 С,, П р и м е р 4, Гидромалеинат 3 - октинилового эфира 2 - й - (15 - этоксикарбонил - 3 - фенилпропил) - Я - аланил) - (1 Я, ЗЯ, 55) - 2 - азабицикло - (3,3.0) - октан - 3-карбоновой кислоты,4,3 г (11,8 ммоль) рамиприла и 2,4 г (23,6 ммоль) гидрокарбоната калия размешивают в 90 мл ОМФА в течение 2 ч при 40"С, добавляют раствор 2,41 г (11,8 ммоль) мезилата в 30 мл ОМФА, перемешивают 9 ч при 40 С, разбавляют 250 мл воды, трижды экстрагируют этилацетатом, органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают, концентрируют и остаток (5,6 г) хроматографируют на 200 г силикагел я в системе толуол - этанол (99:1). Получают 3,45 г (56%) масля 10 15 20 30 40 П р и м е р 7. цля исследования активности предлагаемых сложных эфиров аминокислот в каждом эксперименте берут 10 мужских особей простых мышей КМВ весом 20-25 г,Одну мышь помещают в освещаемую лампой мощностью 100 Вт камеру, соединяющуюся с темной камерой через отверстие, контролируемое фотоэлементами. Мышь находится в освещаемой камере 20 - 25 с, затем через отверстие переходит в темную камеру, которая автоматически закрывается подъемной дверью. 50 55 нистого продукта, 1,3 г которого переводят в гидромалеинат, Выделяют 0,8 г бесцветных кристаллов, т,пл, 68 - 70"С,П р и м е р 5, Гидромалеинат этилового эфира 2 - ( - (15 - н-октилоксикарбонил - 3 фенилпропил) - Я - аланил-(15, 35, 5 Я)-2- азабицикло - (3.3,0)-октан - 3 - карбоновой кислоты. 1,43 г (2,8 ммоль) рамиприла размешивают в 25 мл этанольного раствора соляной кислоты при комнатной температуре, Через 5 дней добавляют еще 25 мл этанольного раствора соляной кислоты, перемешивают в течение ночи, концентрируют, обрабатывают остаток этилацетатом, трижды промывают раствором бикарбоната натрия и один раз водой, высушивают, концентрируют и остаток (1,16 г) хроматографируют на 80 г силикагеля в системе толуол - этанол (99;1). Получают 0,62 г (42%) маслянистого продукта, который переводят в гидромалеинат. Выделяют 0,50 г бесцветных кристаллов, т,пл, 84 - 86 С,П р и м е р 6. Гидромалеинат 5-нонилового эфира 2 - (М - (15-этоксикарбонил - 3 - фенилпропил)-5 - аланил) - (1 Я, ЗЯ, 55) - 2 - азабицикло - (3,3.0) - октан - 3-карбоновой кислоты,К раствору 1,97 г (7,5 ммоль) трифенилфосфина и 0,72 г (5 имоль) 5-нонанола в 100 мл абсол ютного тетрагидрофурана ТГФ прибавляют по каплям при 0 С раствор 1,31 г (7,6 ммоль) аэодикарбоновой кислоты в 10 мл абсолютного ТГФ перемешивают 10 мин, затем при 0 С добавляют раствор 2,08 г (5 ммоль) рамиприла в 2 мл абсолютного ТГФ, переме- шивают 1 ч при 0 С и в течение ночи при комнатной температуре, Реакционный раствор концентрируют, обрабатывают этилацетатом, дважды промывают 2 н. едким натром и один раз водой, высушивают, концентрируют и остаток (5,0 г) хроматографируют на 200 г силикагеля в системе толуол - этанол (99:1, и метиленхлорид - этилацетат (9:1), Полученный продукт (1,74 г, 6%) переводят в гидромалеинат. Выход 1,.6 г (49%), т,пл. 103 - 105 С.Внутри темной камеры мышь подвергают электрошоку через лапки током 1 мА в течение 1,0 с, Мышей делят затем на две группы: одна группа за 5 мин до тренировочных испытаний получает 2 мг/кг скополамина. а другой вводят физиологический раствор,Через 24 ч мышей снова помещают в освещаемую камеру. Большинство мышей, которые не получали скополамин до тренировочных испытаний, запоминают опыт боли и не входят в темную камеру снова в течение достаточного промежутка времени (время задержки около 280 - 300 с).Мыши, получившие скополамин на 24 ч раньше, входят в камеру гораздо быстрее.В данном эксперименте мышей предварительно обрабатывают в течение трех дней испытуемыми соединениями, на четвертый день проводят тренировку, на пятый - испытание, В дни тренировки и исследования контрольные соединения применяют за 60 мин до проведения тренировки или испытания, Контрольных животных только транспортируют. Определяют .время задержки для группы 1, не получившей ни скополамина, ни испытуемых соединений; для группы 11, получившей только скополамин, и для. группы 11, получившей как скополамин, так и испытуемые соединения. Полученные результаты приведены в таблице,Предлагаемые сложные эфиры аминокислот относятся к слаботоксичным соедйнениям, МЭО для устранения амнезии. индуцирояанной скополамином. составляет0,3 - 30 мгкг,формула изобретения5 Способ получения сложных эФиров аминокислот общей ФормулыВ (СН 2)п СН(СООВ 2) - МН СНВ СО-ЙВ СНВ 4-СООВЗ,где п=2:10 В - Фенил,В 1 - низший алкил;В 2 - С 2-Св-алкил, который может бытьзамещен Сз-Сб-циклоалкилом,Вз - содержащие до 9 атомов углерода15 алкийил, алкенил, С 1 - Св-алкил,причем алкил может быть замещен фенилом;В 4 и В 5 вместе с группой СНЙ, к которойони присоединены - 2 - азобицикло - (3,3.0) -20 октан,или их физиологически совместимых солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединениеобщей формулыВ (СН 2)л СН(СООВ 2) - ИН СНВ СО25 -ЙВ 5 СНВ - СОООз,4подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 0- - - - - -- - - У,Где 03 водород02 имеет значения В 2, кроме водорода;30 01 имеет значЕния Вз, кроме водорода;У - оксигруппа, галоид, метилсульфонилоксигруппа, -1 ч-й-;В, В 1, В 4, В 5 имеют указанные значения.