Способ получения цис, эндо-2-азабицикло-3, 3, 0-октан-3 карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей

СОКИ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН ОЮ (11) 0 451 02 50 4 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТ РЮЧч ч.,(72) фолькер Теетц, Хансйорг Урбах, Рай и Бернвард Шелькенс (53) 547,759.07(088 етение ка -азабицик ых кислот щей Форму М С(О) СНЯХ ЯН СИСООР Д-СН СХУ С ООН где К, - низший алкил, - (СН ) БН,С 4 Н 4 и 0 низшии а килф СН С,Н 4-ц-ОН; К - радикал - алкил, бензил; У - Н или ОН; 2 - Н или У + 2 - кислород; Х - Фенил, или их кислотноаддитивных солей, которые обладают способностью снижать кровяное давление. Цель изобретения - создание новых замещенных кислот с фармакологическими свойствами. Получение этих кислот ведут из кислоты 2 УХС-СН -СН(СООК )НН-СНК,-ЯН-С(0)ОН, где значения для 2, Х, 1, Ки К указаны вьппе (за исключением К - Н)и соответствующего эфира цис,эндоазабицикло 3,3;01"октан-карбоновайкислоты в среде органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующим гидрированием полученного продукта и обработкой либо кислотой, либо основанием.Выделение целевого продукта ведутлибо в свободном виде, либо в видекислотно-аддитивной соли. Новые кислоты снижают кровяное давление лучшеизвестных аналогов,(21) 3513217/23-0Изобретение относится к получению новых производных цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-карбоновых кислот общей Формулы-СН 2ОН илиСНО;низшийалкилК- Н, С - алкил или бензил 159У - Н или ОН;Е - Н или У и Е - вместе образуюткислород;Х - фенил,или их кислотно-аддитивных солей, об 20ладающих длительным интенсивным снижающим кровяное давление действием.Цель изобретения - разработка наоснове известных методов способа получения новых соединений, обладающих 25ценными фармакологическими свойствами.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.П р и м е р 1. ,-Н-(1-Б-карбоэтокси-фенил-пропил)-Б-аланил- - ЗОцис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан 3-Б-карбоновая кислотаа) Бензиловый эфир 2-Ы-(1-Б-карбэтокси-З-фенил-пропил)-Б-аланил 1-цис,эндо-азабицикло-(3 3 О)-октан-З-Бй У 35карбоновой кислоты,14 г хлорангидрида бензиловогоэфира цис,эндо-азабицикло-(З,З,О)октан-карбоновой кислоты с 6,7 гНОВ 13,8 г Б-(1-Б-карбэтоксип-фенил пропил)-Б-аланина и 10,2 г дициклогексилкарбодиимида в 200 мл диметилформамида вводят в реакцию. Через 3 чперемешивания при комнатной температуре отсасывают выпавшую дициклогексилмочевйЪу, испаряют, вносят в 1 лэтилацетата и встряхивают Зх 500 мл5 Е-ного раствора ЫаНСО . ОрганическуюФазу испаряют и хроматографируютсмесью этилацетат - петролейный эфирв соотношении 2:1 через колонку с 1 кгсиликагеля. Изомер, элюируемый вначале, пред;.тавляет собой Б,Б,Б-соединение. В дальнейшем элюат после испарения дает Б,Б,К-соединение.Получают соответственно 8,0 г продукта в виде масла.Данные ПМР; Б,Б,Б-соединение (характеристические сигналы) 1,20 (8,3 Н),1,27 (С, 2 Н), 4,17 (8, ЗН), 5,13 (Б,2 Н), 7,18 (Б, 5 Н), 7,32 (Б, 5 Н)СОСНРассчитано, Е: С 71,1; Н 7,56;Н 5,53,зо за аГНайдено, 7: С 70,8; Н 7,8; И 5,7.б) 2-И-(1-Б-карбэтокси-Фенилпропил)-Б-аланил -цис,энда-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-Б-карбоноваякислота.8,0 г Ь,Ь,Ь-бензиловаго эфира растворяют в 100 мл этанола и при добавлении 0,5 г 107-ного палладин на активированном угле, при нормальномдавленич отщепляют бензильную группугидрогеолизом. Эту реакцию можно проводить также при давлении, одновременно уменьшая время реакции. Послепоглощения рассчитанного количестваводорода смесь отфильтровывают от катализатора и испаряют в вакууме, АмФотерный ион кристаллизуют почти сколичественным выходом из эфира:т.пл, 110-112 С (разлагается).Хлорангидрид (разлагается нижео120 С) можно получить при добавленииэквимолярного количества соляной кислоты или в результате добавленияводного раствора соли цинка к концентрированному метанольному растворуцелевого соединения особенно термически стабильной комплексной соли цинка (разложение вьппе 160 С),Рассчитано, 7.: С 66,3; Н 7,7;Я .6,73.д Н БдОНайдено, 7.: С 66,1; Н 7,8; И 6,6.Полученные ПМР- и масс-спектры согласуются с указанной структурой (В)Р = +15,6 б (с=1, метанол).Пример 2.а) Трет-бутиловый эфир-(1-Б-карбобензилокси-оксо-фенил-пропил)-Баланина,12,0 г ацетофенона, 17 г бензилового эфира гилоксиловой кислоты и31,7 г аланин-трет-бутиловый эфир толуолсульфоната нагревают в 200 млоэтилацетата до 45-50 С в течение 2448 ч. Реакцию контролируют : помощьютонкослойной хроматографии и прерывают ее при достижении оптимального момента взаимодействия., После этого реакционную смесь испаряют в вакуумедобавлением раствора бикарбоната натрия подщелчивают и экстрагируют этилацетатом. Органическую Фазу испаряютпо возможности полностью и кристалли40 3 13277 зуют Б,Б-изомер из смеси циклогексан - петролейный эфир К,Б-соединение остается в растворе. Для получения затравки рекомендуется хроматография.5 сырой смеси на силикагеле в системе циклогексан - этилацетат 2: 1, к которой добавляют О, 1 Е триэтиламина.Б,Б-соединение элюируют, как диастереомеры и осаждают в большом количестве. Получают 9 г.Рассчитано, 7: С 70,0; Н 6,9; И 3,5.С 24 Н 29 ИО 5Найдено, 7: С 70,1; Н 7,1; Ы 3,4.б) И-(1-Б-карбобензилокси-оксо- З-фенил-пропил)-Б-аланинтрифторацетат.8 г продукта конденсации Манниха, как в 2 а растворяют в 25 мл безводной трифторуксусной кислоты и оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре, Затем испаряют в вакууме, смешивают с диизопропиловым эфиром и осаждают петролейным эфиром. Получают 7,2 г аморфного вещества, 25Рассчитано, 7: С 56,3; Н 4,7;. И 3,0.Найдено, Е; С 56,0; Н 4,8; И 3,1.Молекулярный вес 469.в) Трет-бутиловый эфир 2- И-(1-Б- карбобензилокси-оксо-фенил)-Б- аланил-цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)- октан-карбоновой кислоты.35,5 г И-замещенного аланина,как35 в 2 б растворяют в 21,1 г трет-бутилового эфира азабициклооктанкарбоновой кислоты по примеру 1 а. Получают после хроматографии через силикагель 20,3 г целевого соединения. Рассчитано, 7.: С 70,04; Н 7,35; М 5,10.СННайдено, Ж: С 69,6; Н 7,4; И 5,3.г) 2-И-(1-Б-карбобензилокси-оксо- З-фенил-пропил)-Б-аланил-цис,эндоазабицикло-(3,3,0)-октан-З-карбоновая кислота,20 г трет-бутилового эфира, полученного как примере 2 в, растворяют в 100 мл трифторуксусной кислоты, отстаивают и в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь испаряют в вакууме, переносят оставшуюся смолу в этилацетат и нейтрализуют водным раствором бикарбонатаИз фазы этилацетата получают 14 г целевого соединения. 874Рассчитано, 7: С 68,27; Н 6,55;Х 5,69.СН,О,Найдено, 7: С 68,1; Н 6,4; И 5,7,д) 2-И-(1-Б-карбокси-З-К,Б-гидрокси-фенил-пропил)-Б-аланил -цис,эндо 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-карбоновая кислота.1 г 2-1 И-(1-Б-карбобензилоксиоксо-фенил-пропил)-Б-аланил -цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан-Зкарбоновой кислоты растворяют в 50 млэтанола, смешивают с 150 г палладияна ВаБО и при нормальном давлениигидрйруют. После поглощения рассчитанного количества водорода фильтруют, испаряют и хроматографируют через силикагель растворителемСНС 13(СНОН)СНэСООН в соотношении 50::20:5. Выход 0,6 г.е) 2- И-(1-Б-карбобензилокси-З-К,Б-гидрокси-фенил-пропил)-Б-аланилцис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан 3-карбоновая кислота,1 г 2- И-(1-Б-карбобензилоксиоксо-фенил-пропил)-Б-аланил -цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан-Зкарбоновой кислоты растворяют в 50 млсмеси ацетонитрила и воды и восстанавливают 150 мг ИаВН. Через 12 чсмесь испаряют досуха, добавлениемразбавленной соляной кислоты нейтрализуют реакционный раствор и экстрагируют целевое соединение этилацетатом,Для удаления борной кислоты и другихпримесей хроматографируют через силикагель растворителем: СНС 1 -СН ОН 9 3-СН СООН в отношении 50:О:5.Рассчитано, 7: С 67,99; Н 6,93;И 5,66.СН ,0Найдено, 7.: С 67,7; Н 6,6; И 5,3.П р и м е р 3. Общий метод:этерификация для получения соединенияобщей формулы с К - Н.10 г соответствующего этиловогоили бензилового эфира общей формулырастворяют в 200 мл диметоксиэтана,Добавляют одну каплю разбавленногоиндикаторного раствора, напримербромтимолблау, и при интенсивномперемешивании в течение 5 мин добавляют эквивалентное количество 47.-ногоКОН (водный раствор), по окончанииреакции рН 9-10, Затем добавлениемсоляной кислоты устанавливают рН 4,испаряют в вакууме досуха, переносятв 250 мл этилацетата и фильтруют,При7787 6 щ го эфира, полученного по примеру 8 а,растворяют в 50 мл ледяной уксуснойкислоты к нему добавляют 0,6 г палладия на активированномугле (107-ный),и 0,6 г концентрированной сеоной,т 5 кислоты. Смесь гидрируют в течение6 ч при комнатной температуре и при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровывают, этанольный раствор перемешивают с 1,4 г твердого 50 гидрокарбоната натрия. Раствор перемешивают и остаток растворяется в воде. Водную Фазу экатрагируют этилацетатом и метиленхлоридом,5 132испарении этилацетата осаждаются дикар,боновые кислоты в виде твердых, кристаллических или аморфных соединений.Выход составляет 80-95%,а) 2-И-(1-Б-карбокси-фенил-пропил)-Б-аланил-цис,эндо-азабицикло(3,3,0)-октан-З-Б-карбоновая кислота.1 г Н-(1-Б-карбокси-Фенил-пропил)-Б-аланил-азабицикло-(3,3,0)октан-Б-карбоновой кислоты, как впримере 1 б омыляют в течение 1 ч,какописано в примере 3, и обрабатывают.Выход 0,85 г Мол,вес (ш/е) 388,П р и м е.р 4, Бензиловый эфирИ-(1-8-карбэтокси-оксо-фенил-пропил)-Б-карбоновой кислоты.67,5 г этилового эфира 3-Фенилоксо-пропен-карбоновой кислоты(этиловый эфир бензоилакриловой кислоты) растворяют в 225 мл этанола ик этому раствору добавляют 1 мл триэтиламина. К этой смеси при крмнатной температуре быстро по каплям добавляют раствор 70 г Б-аланинбензилового эфира в 90 мл этанола. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем раствор .охлаждают,Выкристаллизовывается Б,Б-изомер.Выход 94,3 г, Т.пл. 83-74 С, с=,+17,8 (С=1, СНЗ ОН)П р и м е р 5. И-(1-Б-карбэтоксиЗ-оксо-З-фенил-пропил)-Б-аланин,0,5 г соединения, как в примере 4,растворяют в 40 мл этанола и добавляют 0,1 г налладия на активированномугле (103-ный), и при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют, Выход: 300 мг Т,пл. 210-220 С.Н-ПМР (диметилсульфоксид-с 1):1,0-1,4 (, 6 Н), 3,2-5,0 (тп, 8 Н),7,2-8,2 (ш, 5 Н).П р и м е р б, Бензиловый эфир2 -И-(1-Б-карбэтокси-окси-фенилпропил)-Б-аланил-цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-Б-карбоновойкислоты.Соединение из хлорангидрида бензилового эфира цис,эндо-азабицикло(3,3,0)-октан-З-Б-карбоновой кислотыи И-(1-Б-карбэтокси-оксо-фенилпропил)-Б-аланина, как в примере 5,получают аналогично примеру 1 а.П р и м е р 7. 2- И-(1-Б-карбэтокси-оксо-фенил-пропил)-Б-аланил 1 -цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан 3-Б-карбоновой кислоты.1 г бензилового эфира, как в примере 6, растворяют в 30 мл этанола,.и гидрируют со 100 г палладия на ак 5 15 20 25 30 35 тивированном угле (107.-ный) при комнатной температуре и нормальном давлении, После поглощения моль-эквива-,лента водорода гидрированием прекращают. Отсасывают катализатор и раствор испаряют. Выход 600 мг масла,Н-ПИР (диметилсульфоксид-Й ):1,0-3,0 (тп, 15 Н), 3,3-5,0 (ш, 10 Н),7,2-8,1 (т, 5 Н).П р и м е р 8, Дихлорангидрид 2 М-(1-Б-карбэтокси-Фенил-пропил)-Близил -цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)октан-Б-карбоновой кислоты.а) ИК-(1-Б-карбэтокси-оксофенил-пропил)-И -бензил-оксикарбонилБ-лизинбензиловый эфир.10 г этилового эфира 3-фенилоксо-пропен-карбоновой кислотырастворяют в 100 мл этанола. К этомураствору добавляют 1.9,1 г И -бензилоксикарбонил-Б-лизинбензилового эфираи 0,2 г триэтил-амина. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатнойтемпературе, после чего испаряют ввакууме, Маслянистый остаток растворяют в смеси изопропанола и диизопролилового эфира. Кристаллизуют 13 гИ-(1-Б-карбэтокси-оксо-фенилпропил)-И -бензилоксикарбонил-Б-лиЕзинбензилового эфира,3,5 (С=1, СН ОН),Н-ПИР (СПС 1 ) 1,0-1,4 (г,ЗН),1,0-2,0 (ш, 9 Н), 2,0-2,6 (широкая Б,1 Н), 2,9-3,9 (тп, бН), 3,9"4,4 (квадр.2 Н), 4,6-4,9 (широкая Б, 1 Н), 5,0-5,2(сдвоенная, Б, 4 Н), 7,1-8, 1 (ш, 15 Н).б) И,т-(1-8"карбэтокси-фенил-пропил)-И"бензилоксикарбонил-Б-лизин.4,0 г производного лизинбензиловоОрганическую Фазу отделяют и водную фазу испаряют в вакууме досуха.Остаток перемешивают с метанолом.После испарения метанола остается маслянистый остаток, который при обработке1327787 диизопропиловым эфиром становитсятвердым.Выход И,-(1-8-карбэтокси-З-фенилпропил)-Б-лизина 2,0 г,Н-ПМР (0 0): 1,0-1,4 (Сг, ЗН),1,0-2,5 (тп, 9 Н), 2,5-4,4 (ш, 9 Н),3,9-4,4 (тт, 2 Н), 4,5-.5,0 (ш, 1 Н),7,1"7,6 (ш, 5 Н)Мол.вес. 336.3,4 г Хт-(1-Б-карбэтокси-фенилпропил)-Б-лизина растворяют в 30 млметиленхлорида и охлаждают до О С.К этому раствору при охлаждении льдодобавляют 2,1 г триэтиламина и непосредственно после этого по каплям добавляют 1,9 г бензилового эфирахлормуравьиной кислоты, затем перемешивают в течение 1 ч при 0 С идоводят до комнатной температуры.Раствор хлористого метилена встряхивают последовательно с водой, раствором карбоната натрия и водой. Послевысушивания испаряют и маслянистыйостаток хроматографируют через силикагель смесью метиленхлорид - метанол. Получают 2,0 г Ит-(1-Б-карбэтокси-фенил-пропил)-И -бензил 8оксикарбонил-Б-лизина.Н-ПМР (Р О): 1,0-1,4 (гг, ЗН),1,0-2,5 (ш, 5 Н), 2,5-4,4 (ш, 9 Н),3,9-4,4 (8, 2 Н), 4,5-5,0 .(ш, 1 Н),5,1 (Б, 2 Н), 7,1-7,5 (ш, 1,ОН).в) Бензиловый эфир 2-Ы-(1-8 карбэтокси-фенил-пропил)-М -бенЕзилоКси-карбонил-Б-лизил-цис,эндо 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-Б-карбоновой кислоты.в 1) 560 мг хлорангидрида бензилового эфира 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-карбоновой кислоты, полученного по примеру, подвергают взаимодействию с 940 мг Н-(1-Б-карбэтокси 3-Фенил-пропил)"Ю -бензилоксикарбонил-Б-лизина, полученного по примеру8 б. После обработки получают 1 5 гф смасла, которое представляет собойсмесь двух диастереомерных соединений.Смесь диастереомеров разделяют спомощью хроматографирования через силикагель смесью циклогексан - этилацетат (2:1) в качестве элюирующейжидкости, Вначале элюируемый изомерпредставляет собой названное соединение. Получают 0,6 г масла.Н-ПМР (СПС 1 ): 1,0-2,6 (тп, 20 Н),2,6-4,5 (ш, 8 Н), 4,6-5,0 (ш, 2 Н),.после замены Н (Р): 5,1-5,3 (сдвоенная Б, 4 Н), ,1-7,6 (ш, 15 Н), П 2 в 2) Следующий элюат дает 0,4 гбензилового эфира 2-И,-(1-8-карбэтокси-фенил-пропил)-Х -бензилоксиб5(сдвоенное Б, 4 Н), 7, 1-7,5 (тп, 15 Н).г) Дихлорангидрид 2-М,-(1-8-карбГм этокси-фенилпропил)-Б-лизил -цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-Б 15 карбоновой кислоты.500 мг бензилового эфира 2-И-(1 ЮБ-карбэтокси-фенил-ттропил)-И -бенЫзилоксикарбонил-Б-лизил -цис, эндоазабицикло-(3,3,0)-октан-З-Я-карбоновой кислоты из примера 8 в растворяют в 20 мл этанола и при добавленииО, 1 г 103-ного палладия на активированном угле при нормальном давлениидебензилируют при деструктивном гид 25 ролизе. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают,этанольный раствор смешивают с этанольным раствором хлористого водородадо рН 1, после чего этанол испаряютв вакууме. Остаток смешивают с диизопропиловым эфиром, при этом продукттвердеет. Получают 200 мг,Н-ПМР бетаина, после замены Н(Пс 1) О, С С 1 п ): 1,0-2,5 (ш 20 Н),2,6-4,4 (ш, 8 Н), 4,4-5,1 (ш, 2 Н),7,2 (Б, 5 Н).П р и м е р 9. Дихлорангидрид 2- И-(1-Б-карбэтокси-фенил-пропил) -Б-лизил 1 -цис,эндо-азабицикло-(3,3,40 О)-октан-к-карбоновой кислоты.0,3 мг соответствующего бензилового эфира из примера Ов 2 подвергаютвзаимодействию аналогично примеру 8 ги перерабатываютПолучают 110 мгкарбоновой кислоты в виде дихлоран 45гидрида.Н-ПИР бетаина (СПС 1,), после замены Н (РсПпО): 1,0-2,6 (ш,20 Н), 2,64,4 (ш, 8 Н), 4,1-5,1 (тп, 2 Н), 7,2 (Я,5 Н) .П р и м е р 1 О. Хлорангидрид 2 Ю,т-(1-8-карбокси-З-фенил-пропил)- лизил 1 -цис,эндо-азабицикло(3,3,0)- октан-Я-карбоновой кислоты.550,5 г дихлорангидрида И -(1-Б-карбйтэтокси-З-Фенил-пропил)-Я-лиэил-цис.эндо-азабицикло-(3;3,0)-октан-З-Якарбоновой кислоты, как в примере 8 г,суспендируют в 20 мл диметоксиэта10 1327787 45 9на. Добавляют водный 47-ный растворКОН и устанавливают рН 9-10, Перемешивают в течение получаса, После этого подкисляют соляной кислотой дорН 4, испаряют в вакууме досуха, ос 5таток переносят в этилацетат и фильтруют, Раствор этилацетата испаряют,остаток растирают с диизопропиловымэфиром, при этом он становится твердым. Выход 0,35 г,ф Н-ПМР (ВпО): 1,2-2,5 (т, 17 Н),2,5-4,5 (тп, 6 Н), 4,5-5,0 (т, 2 Н),7,2 (Б, 5 НЭ.П р и м е р 11. Хлорангидрид 2 И в (1-Б-карбокси-фенил-пропил)-Близил 1"цис, эндо-азабицикло-(3,3,0)октан-К-карбоновой кислоты.500 мг дихлорангидрида И,-(1-Бкарбэтокси-Фенил-пропил)-Б-лизилцис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октан 3-К-карбоновой кислоты, как в примере 9, омыляют аналогично примеру 10и обрабатывают, Выход 0,32 г.Н-ПМР (Эп 0); 1, 2-2,5 (тп, 17 Н), 252, 5-4, 5 (тп, 6 Н), 4, 5-5, 0 (тп, 2 Н),7,2 (Б, 5 Н) .П р и м е р 12. 2 - М - (1-Б-карбэтокси-Фенилпропил)-0-этил-Б-тирозил -цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)- ЗОоктан-Б-карбоновая кислота.а) И-(1-К,Б-карбэтокси-З-фенилпропил)-0-этил-Б-тирозинбензиловыйэфир.Аналогично примеру 4 24 г эти 35лового эфира бензил-акриловой кислоты подвергают взаимодействию с30 г 0-этил-Б-тирозинбензилового эфи.ра в 100 мл этанола в присутствии0,5 мл триэтиламина и получают после концентрирования раствора и дигерирования остатка этиловым эфиром -петролейным эфиром (1;1) и высушивания в вакууме 42 г К,Б,Б-соединения.б) В-(К,Б-карбэтокси-З-фенилпропил)-О-этил-Б-тирозин.40 г указанного соединения в 300 млуксусной кислоты гидрируют 4 г Рд/С(103) при 100 бар (100 10 Н/м ) ипри комнатной температуре. Выход пос 50ле хроматографирования на силикагелярастворителем этилацетат - циклогексан (1:3) и высушивания остатка послевыпаривания получают 25 г по даннымхроматографии в тонком слое примерно55идентичного указанному в заголовкесоединению. Т,пл. 205.-213 С,Вычислено,: С 69,15; Н 7,31;И 3,50. Сд Ндп ИО (399,5),Найдено, Е: С 69,5; Н 7,4; И 3,3,в) 2-1 И-(1-Б-карбэтокси-фенилпропил)-0-этил-Б-тирозил-цис-эндо 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-Б-карбоновая кислота,5 г бензилового эфира цис,эндо 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-Б-карбоновой кислоты, полученного из гидрохлорида бензилового эфира цис,эндоазабицикло-(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты примера 1 а в результатевстряхивания щелочного раствора с диэтиловым эфиром, подвергают реакциис 2,7 г гидроксибензотриазола, 8 гИ-(1-К-Б-карбэтокси-Фенилпропил)0-этил-Б-тирозина и 4,4 дициклогексилкарбодиимида в 90 мл диметилформамида. Через 3 ч перемешивания при.комнатной температуре выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают, испаряют, остаток растворяют в 400 мл этилацетата и встряхивают 3 раза с 5 Е-нымраствором ИаНСО, взятым порциями по200 мл. Органические Фазы испаряют.и хроматографируют через колонку ссиликагелем (0,5 кг) смесью этилацетат - петролейный эфир в соотношении2:1. Первый элюированный изомер представляет собой Я,Б,Б-соединение, более поздний элюат после испарениядает соединение Б,Я,К-соединение. Таким образом, получают 2,9 г маслообразного бензилового эфира в качествепромежуточного продукта.1 Н масс-спектры согласуются спредлагаемой структурой соединения.Бензиловый эфир каталитически гидрируют в 50 мл этанола при нормальномдавлении на РЙ(С). После отфильтровывания катализатора и отгонки растворителя остается твердый остаток,который извлекают смесью диэтиловыйэфир - петролейный эфир и высушивают.Выход 2,2 г,1 Н-ПМР (СПС 1: 1,2-3,0 (ш) 1,5 Н),1,27 (Е, ЗН), 1,4 (Е, ЗН), 3,0-4,3-СН,-СН,-СН(СООС, Н,)-ИН-СН(СН,)-СО) -пролин 709.Таким образом, предлагаемые соединения более активны, чем известныесоединения,Х У 2Сбн Н Н К 1 К 2 ЕРьо СН СН 8,3 Снэ Н 2 7 С Н Н Н Интрадуоденальное введение наркотизированным крысам (мг/кг): Х У, 2 К КпССН НСН СНСН С Н,50 С Н Н Н С Н Н Н С Н - 0 600 350 280 б 3СН - 0 СН С.,Н 7 250 С Н 380 СН 55 Н 780 С,Н Н ОН СН Сн СН Р-С 1-С Н Нй фР-С 1-С Н -ь При оральном введении взрослым крысам при дозировке 1 мг/кг, например, в случае "оединения общей формулы с Х - фенил, У и 2 соответстВенно Н К СН и Кп - этил проявилось более чем 90 Е-ное торможение прессор-реакции, вызванной ангиотензином 1, введенным внутривенно, продлившейся более 6 ч,Н Н НМНЖ К 0,С 2 Я НИндуцированное повьппение кровяного давления у наркотиэированных крыс может тормозиться в зависимости от дозы Ап 81 оСепз 1 пингибиторами конвертинг-энэима,После интрадуоденального введения определено Ео (мкг/кг Ы); Б-(НБ-СН(СН 1)-СО-)-пролин - торговый продукт каптоприл 439; Ю- (сбн) ВНИИПИ Заказ 3398/58 Тираж 371 Подписное Произв-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1Эффективность соединений общей формулы 1 - подтверждают следующие фармакологические данные.Внутривенное введение наркотиэированным крысам, 507-ное торможение прессор-реакции, вызванной 310 нг ангиотенэина 1 через 30 мин после введения при дозе ЕР (мг/кг): Х У г К, К, Е Н О 0 СН Н 720 Формула иэ обретения Способ получения производных цис,эндо-азабицикло-(3,3,0)-октанкарбоновых кислот общей формулы1Х- С-СН 2-СН-ЮН-СН- СО-И1Х С 02 В 2 81 Я ООСгде К - низший алкил, -(Снп)4 Инп,- СН, БидиСнО-низп20 алк ил К - Н, С -алкил или бенэил;У - Н или ОН;2 - Н или У и 2 - вместе образуют25 кислород;Х - фенил,или их кислотно-аддитивных солей,о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, соединение общей формулы301Х - С-СН-СН - ЗН - СН-СООН1 1 1СОг Б 1где Х, У, 2, К и К имеют указанные(35 значения, за исключением Кп - Н,подвергают взаимодействию с соединени"ем общей формулы где У - группа, этерифицирующая кар боксигруппу, в среде органическогорастворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующимгидрированием полученного соединенияили обработкой кислотой или основа вием и выделением целевого продуктав свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.