Способ получения 5-фторцитозина

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 07 О 239/ ОСУДАРСТВЕНЮЕ ЕДОМСТВО СССР ОСПАТЕНТ СССР) ТН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ(21) 4841957/04 (22) 21.06,90 (46) 07.07.93. Б (71) Специальн гическое бюро технологическо и Всесоюзный технологически ферментов мед (72) А.Л.Ковале Л.Е.Алексеева и (56) Патент ПНР 1983.(54) СП ЗИНА (57) Су цитози цил. Р Реа ген ная кис шении атмосф 110 С. ОСОБ П УЧЕНИЯ 5-ф РЦИТОюл, ЬЬ 25ое, конструкторско-техноло"Технолог" Ленинградского го института им, Ленсовета научно-исследовательский й институт антибиотиков,ф ицинского назначения нко, В.В.Сизов, Ю.В.Серов,Е.В.РациноМ 115858, кл. С 070239/52,т 5-фтор- фторурафосфор, т 4: соля- и соотнофор при уре 105 обретения: продук 760 ь, Реагент 1; 5- : пятихлористый ый аммиак, Реаген овия процесса: пр ятихлористыи фос влении и температ щность и н, выход еагент тЗ: водн лота, Ус ура цил; ерном д 3 табл. упрощеа и улучитозина, целевого ная цель достигается путемовий проведения процесса. С 1РС 3 ч 4 РАЯ +Рос +нс чНОНщф- ф НН рА 3ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ Изобретение относится к способу получения 5-фторцитоэина, применяющегося в лечебной практике в качестве противовирусного, противоопухолевого и бактерицидного средства.Целью изобретения является ние технологии, увеличении выход шении экологии получения 5-фторц а также снижение себестоимости продукта.Поставленизменения усл Сущность способа получения 5-фторцитоэина заключается в том, что хлорирование . 5-фторурацила проводят сплавлением с пя,Ж 1825790 А 1 тихлористым фосфором в присутствии хлорокиси фосфора в мольном соотношении 5- фторурацил-пятихлористый фосфор-2,25-2,5 и температуре 105-110 С с отгонкой образующейся хлорокиси фосфора при атмосферном давлении, перегонке под вакччмном продчкта хлорирования 2,4 - дихлор-фторпиримидина и аминированием избытком 25-ного водного аммиака при 40-60 С. Выпавший 2-хлор-амино-фторпиримидин фильтруют, промывают водой и гидролизуют в слабой 5 - 10 соляной кислоте при температуре 94-100 С с модулем М - 2.5-2,3 по соляной кислоте (разбавленную кислоту получают абсорбцией хлористого водорода, выделяющегося на стадии хлорирования 5-фторурацила),После охлаждения реакционной массы до 0-5 С количественно выпадает гидрохлорид 5-фторцитозина, который фильтруют и сушат. Перевод соли в свободное основание осуществляется аналогично прототипу.Отгонка хлорокиси фосфора в момент образования через эффективную колонку позволяет значительно уменьшить время реакции хлорирования по сравнению с по 1825790следовательными хлорированием и отгонкой в прототипе.Вакуумная отгонка 2,4-дихлор-фторпиримидина позволяет получить технически чистый продукт, Поскольку это низкоплавкий продукт (т.пл, -- 36 С), то его легко можно транспортировать и дозировать в виде расплава, не прибегая к предварительному растворению в бутаноле.Проведение гидролиэа ь разбавленной 5 - 10(,-ной соляной кислоте при уменьшенном модуле М" 2,5-2.3 позволяет избежать операций нейтрализации и добавления оксалата, так как при таком модуле гидрохлорид 5-.фторцитоэина количественно выпадает при охлаждении до 0-5 С, Уменьшается коли ество отходов солей и сточных вод,Способ поясняется примером конкретного выполнения,В эмалированный аппарат с мешалкой и обратным холодильником помещают 1300 г (10 моль) 5-фторурацила, 5212 г (25,0 моль) пятихлористого фосфора и 500 мл хлорокиси фосфора, Смесь нагревают при перемешивании до 105-110 С, После того, как хлорирование началось, о чем судят по интенсивному выделению хлористого водорода, начинают отгонку хлорокиси фосфора через эффективную колонку до момента полного прекращения выделения хлористого водорода (30-60 мин). Далее систему вакуумируют и отгоняют в охлаждаемый приемник - 2,4-дихлор-фторпиримидин (т,кип, = 79-100 С при 0,7-1,6 КПа) вместе с незначительными остатками хлорокиси фосфора (%), Получают 1620 г дистиллята (91) 2,4-дихлор-фторпиримидина и 1780 г хлорокиси фосфора,К полученному дистилляту добавляют 7650 мл 25 -ного аммиака и нагревают смесь до 60 С и выдерживают 3 ч, После выдержки смесь охлаждают до 0-5 С, выпавший осадок 2-хлор-амино-фторпиримидина фильтру 1 от, промывают 1800 мл воды и 1800 мл 50 этанола, Сушат на фильтре, Выход 1456 г (100 ).Полученньй 2-хлор-амино-фторпиримидин кипятят с 2185 мл 5 о -ной соляной кислоты при 96-100 С в течение Э ч. Массу охлаждаем до 0-5 С, выпавший осадок отфильтровывают, мокрым растворяют в 5825 мл воды, добавляют 50 г активированного угля БАУ и кипятят 10 мин.Уголь отфильтровывают, раствор охлаждают до 0-5 С и нейтрализуют водным 25 (ным аммиаком до рН 8 - 8,5, Выпавший5-фторцитозин отфильтровывают, промывают водой, сушат.Перекристаллизовывают из 4268 мл воды и 100 мл 25(-ного аммиака. Промывают1450 мл воды и 1450 мл 507 ь-ного этанола,охлажденных до 0 С. Сушат в вакуум-су 10 шильном шкафу,Выход 931,84 г 5-фторцитозина (7676).Способ поясняется влиянием параметров на ход процесса,Влияние соотношения 5-фторура 15 цил:пятихлористый фосфор на выход 2,4 дихлор-фторпиримидина приведен втабл,1.Таким образом, оптимальными является соотношения:20 а) пятихлористый фосфор (5-фторурацил= 2.5-2,3.Влияние модуля М по 5 - 100 -ной соляной кислоте на выход гидрохлорида 5-фторцитозина приведено в табл.2.Для подтверждения экономической эффективности предлагаемого способа втабл,З приводится расчет экономий затратЗО по сырью в расчете на 1 кг 5-фторцитоэина. 6Способ получения 5-фторцитозина взаимодействием 5-фторурацила и хлорида фосфора при нагревании, отгонкой хлорокиси фосфора и полученного 2,4-дихлор- фторпиримидина, аминированием его водным аммиаком при 40 - 60 С и гидролиэом соляной кислотой при 94-100 С с нейтрализацией полученного продукта и выделением целевого продукта фильтрацией, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что используют хлорокись фосфора в смеси с пятихлористым фосфором и процесс ведут при молярном соотношении урацил:пятихлористый фосфор 1:2,25 - 2,5 с одновременной отгонкой хлорокиси фосфора при атмосферном давлении и температуре 105- 110 С, гидролйз ведут 5-10(-ной соляной кислотой и ри модуле 2,3-2,5 по соляной кислоте с выделением хлоргидрата целевого продукта охлаждением реакционной массы до 0-5 С и его нейтрализацией. 35 40 45 50 55 Формула изобретения