Способ получения 5-3-(бицикло2. 2. 1-гепт-2-илокси)-4 метоксифенилгексагидро-2-пиримидинона

(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частностик получению 5-3-(бицикло 2.2. 1-гепт 2-илокси)-4-метоксифенил гексагидро-.2-пиримидинона, который может найтиприменение в медицине, Цель изобретения - разработка способа полученияуказанных соединений. Получение ведут циклизацией соответственно замещенного глутарамида в реакционноинертном растворителе при комнатнойтемпературе в присутствии тетраацетата свинца.%А. 3- (3-Бипикло 2. 2 1-гептилокси)-4-метоксифенилглутаронитрил,Нианоуксусную кислоту (18,1 г,0,213 ммоль) и экзо-норборнилизованилиновый эфир ( 17,5 г, 71, 1 ммоль)растворяют в смеси 80 мл пиридина и2 мл пиперидина и выдерживают при100 фС в течение 40 ч. Реакционнуюсмесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 200 мл воды иэкстрагируют 2 Х 100 мл этилацетата.Объединенные экстракты промывают водой, 1 н. раствором НС 1, насыщеннымраствором МаНСО , снова водой и высу-шивают над сульФатом магния, затем (ф 4фильтруют и концентрируют под вакуумом Изобретени учения нов ия Формулы НК о=( носится к способу химического соеди пол нен в медиспособа мене рое может бь в рядубладаюно . активБициктоксифеПолуч кий осад вывают и УДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТИЗОБРЕТЕНИЙМ И ОТНРЫТИЯМГКНТ СССР(72) Николас Алекс Саккоманои Фредерик Джеймс Виник (ББ)(56) УасЪге 1 Н., РазсЬеЫсе С., ЕгЬагй С, Иецго 1 ерй 1 с 11 Ке асг.дчгу оГго 1 ргащ, а поче 1 ругго 1 дйопе Йегдчагше п в 1.се, Иацпуп - БсЬшейеЬегя з. АгсЬ. РЬаппасо 1, 1979, 308,Б, 44. Цель изобретения - поис олучения нового соединещ ексагидропиримидин-она, его высокой антидепрессан ностью,П р и м е р 1, 5-3-(э ло 2, 2, 11 -гепт-илокси) - нилгексагидро-пиримиди т коричневый кристаллическоторый перекристаллизоэфира и получают 15,1 г(68,5 ) дицианида в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 122123 С,Н-ЛР (300 ИГц, СВС 1 з): 6,82-6,65(м, ЗН); 4,14 (м, 1 Н); 3,8 (с, ЗН);33 (м, 1 Н); 277 (м, 1 Н) р 245 (м,1 Н); 2,3 (м, 1 Н); 1,8-1,0 (м, 8 Н).В, 3-(З-Бицикло 22, 1-гепт-илокси)-4-метоксиФенилглутарамид.Глутаронитрил со стадии А (148 г,47 7 ммоль) растворяют в 200 мл аце 1отона и обрабатывают при 0 С 100 млводы, 33,8 мл 30 ,-ного раствора НОи 21,2 мл 10 .-ного раствора ЖаСОз,затем медленно нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют до 150 мл и остаток разделяют в смеси 100 мл воды и 200 млэтилацетата, Органическую Фазу промывают вопой, высушивают над сульФатоммагния, фильтруют и концентрируют подвакуумом, Сырой диамин растирают сэФиром и получают 13,8 г (84 ) диамина в виде кристаллического вещества, т.пл, 175-177 С,1 НР (300 МГц, СРС 1 ); 6,8-6,6(м, ЗН); 4,15 (м, 1 Н); 3,75 (с, ЗН);3,6 (м, 1 Н) р 2,6-1,0 (м, 14 Н),С, 5" 3-(экзо-Вицикло 2,2, 1 -гепт 2-илокси)-4-метоксиФенил-гексагидро 2-пиримидинон.Глутарамид со стадии Р (1 г,2,89 ммоль) растворяют в пиридине, врасгвор добавляют (2,72 г, 6,13 ммоль)тетраацетата свинца и перемешиваютв течение 20 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь разбавляютводой и экстрагируют 2 М 100 мл этилацетата, Органические вытяжки промы/вают раствором БС 1, высушивают надсульФатом магния, Фильтруют и концентрируют под вакуумом. Неочищенный продукт кристаллизуют из этилацетата и 45получают 0,60 г (65,7 ) циклическоймочевины в виде кристаллического тверрого вещества, т.пл. 191-192 С.оН-ЯМР (300 ИГц, СЭС 1) 2 68-6,6(м, 1 Н); 2,5-1,0 (м, 10 Н).Активность предлагаемого соедине. ния в качестве антидепрессанта определяли на примере отчаяния в поведении,В соответствии с этой процедурой сос 55тояние депрессии вызывали у мышей,заставляя их плавать в узком, сорержащем воду, цилиндре, из которого нетМинимальноэАЬективнаядоза, мг/кг Предлагаемоеэкзо-изомер энро-изомер Смесь энро- и экзоизомеров (7:3) Ролипрам 0,10 3,20 0,32 1,78 С точки зрения биологической активности экзо-изомер предлагаемого соединения более эФФективен по сравнению с эндо-изомером, однако в реальной практике смесь изомеров прерпочтительнее вследствие относительной простоты получения по сравнению с чистым изомером. Как видно из данных, приведенныхвьппе, экзо-изомер прерлагаемого соединения или его смесь с эндо-изомеромэАЖективнее ролипрама, кроме того,предлагаемое соеринение является менее рвотным, чем ролипрам.По противодействию гипотермии,вызванной резерпином у мьппей, предлагаемое соединение находится на уровне известного антидепрессанта дезипрамина,выхода, Эта процедура включает введение мьппам через рот предлагаемого соединения, а затем (через 30 мин после инъекции) мышей помещали в стандартный стеклянный стакан емкостью 1 л, содержащий 800 мл воры при 25 С, Наблюратель оценивает способность к движению (О - подвижная, 1 - неподвижная) кажрые 30 с в течение 5 мин, начиная после 2 мин пребывания мыши в воде. В качестве животных использовали самцов мьнпи массой 20-25 г (Чарлз Ривер) по 10 мышей. в каждом эксперименте, Сравнивали с ролипрамом. Соединения применяли в растворе (носителе), содержащем Физиологический раствор (902), диметилсульйоксид (5 ) и эмул. 4 (5), вводили в объеме 10 мл/кг. Мыши, обработанные носителем, в тнпичном случае имели оценку по плаванию 9, в то время как применение антирепрессанта снижало степень неподвижности, что приводило к уменьшению оценки по плаванию,Сравнение антирепрессантной активности предлагаемого соединения и ролипрама на модели отчаяния в поведении приведено ниже:Соединение