Способ получения 3-метиленце-фамсульфоксидов

Союз Советских Соцкалнстнческнх Республик(31) 536280 (33) Сщ632733Опублнковано 23 61.81 Лноллетень МУ 3 С 07 П 501/08 С 07 Э 501/14 У А 61 К 31/545 Государственный комитет СССР ио делам изобретений н открытий.1.07(088,8) Дата опублнкованнв опэкаимя 2 501 В 1 ИностранецСтепан Пауль Куколя (лдР ) 1(72) Автор мзобретения Иностранная фирма(71 Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ИЕТИЛЕНЦЕФАМСУЛЬФОКСИДОВ О Н ппа, М-фенокс орэтоксикарбо -диметил- илимидазоли формулы гдето, -Фацетил-К- нил)-амина Г-нитроэодинил или талимидогр 2,2,2-трих группа, 2, -оксо-фе амидогрупп й сн где й-С -С а оксигруппа или формулы кил, 4-нитробензиларилалкильная группа 20 ие вым по Изобретение относится к новому способу получения З-метиленцефамсульф. оксидов, которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе 3-оксицефамов или З-галоидцефамов.Известен способ получения 3-метиленцефамов конверсией 3-ацетоксиметильной или оксиметильной группы путем гидролиза в слабо основной среде или обработкой соответствующей эстеразой или электрохимическим восстановлением, или восстановлением солью хрома (1) или другим восстановителем 11 и 2. Известен способ получения 3-метиленцефамсульфоксидав в качестве побочного продукта в синтезе эфиров 7-ациламидо-окси-цефам- -карбоновой кислоты азонолизом эфиров 7-ациламидо-экзометиленцефам- -4-карбоновой кислоты путем обработки озоном в инертном растворитео ле при температуре от -80 до 0 С.ель изобретения - повышеда 3-метиленцефамсульфакси Эта цель ластика тея спас лучеяия 3-метиленцефамсульфоксидов,общей формулы 1 5где й 4 - Фенил, феноксигруппа или тиенил, К- атом водорода или защищенная гйдроксильная или аминогРУппа, %- метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, С-Сь алканаилоксиметил, 2-йодэтил, 4-нитрабензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил или 2,2,2 799667 20и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, в результате чего получают 1,82 г указанного в заголовке соединения: ЯМР (СОС 18) д 1,98(шир. 54 3) 382 (54 3 СООСН 3)5,0-5,35 (в 13), 5,8-6,2 (а 2, Ъ-лактам Н) и 7,80 (шир. 51 4, АгН).В. Преобразование в сульфоокисьэкзометиленцефама.Азетидинон сульфинилбромид, полученный в ходе исследований, описанных в пункте А, растворяют в 20 млхлорида метилена, к раствору добавляют О,б мл хлорида олова, После выдерживания в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесьпромывают водой и рассолом, сушат над 5безводным М 9504 и испаряют в вакуумедо получения сухого вещества - 1,15 гметил-фталимидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида (смесь изомеровй- и 5-сульфоокиси). Для доминирующего изомера; ЯМР (СОС 1) д 3,64, 4,20.5.1 4,АгН),П р и м е р 17. 4-Нитробензил-метил-(2-изопропилтиосульфинил-оксо-Феноксиацетамидо-азетидинил)-З-бутеноат, 30А. К раствору, содержащему 10 г4-нитробензил-метил-(2-хлорсуль-Финил-оксо-Феноксиацетамидо-азетидинил) -3-бутеноата в 450 млтолуола добавляют 1,8 мл изопропилмеркаптана и 3,5 мл окиси пропилена.Смесь выдерживают в течение нескольких суток при комнатной температуре,а затем испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая приэтом маслянистую жидкость, которую 40хроматографируют на силикагелевой колонке, используя градиент толуолзтилацетата. Всего выделяется 6,62 гуказанного в заголовке соединения:ЯМР (СОС 1) д 1,40 (д б, 1 = 6,0 Гц, 455 СН(СЪ)2) 2,01 (513) 355 (а 1,5 СН(СН)2), 4,60 (5. 2, боковая цепьСН 2), 5 15 4 (а 1 3), 5 33 (5 2, эфирСН 2), 6,20 (дд 11, 1= 4,5 и 10,0 Гц,(682 мг) растворяют в 3,4 мл метансульфоновой кислоты. Спустя 30 минраствор выливают через отдельную воронку, содержащую этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбонатанатрия. Отделяют органический слой,промывают последовательно водным раст вором бикарбоната натрия, водой и рассолом (2 Х) и сушат над безводнымнд 504. Продукт кристаллизуется изэтилацетата при выдержке в течение ноIчи. Всего вьщеляется 60 мг 4 -нитро бензил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида.П р и м е р 18. 4 -Нитробензил-метил-(2-трет-бутилтиосульфинил-оксо-феноксиацетамидо-азетидинил)-Э-бутеноат,Эксперимент проводят по методикепримера 17, но вместо изопропилмеркап,тана используют 2,4 мл трет-бутилмеркаптана. После хроматографии выделяют 4,69 г указанного в заголовкевещества; ЯМР (СОС 1) д 1,43 (5,19,трет-бутил), 2,01 (513), 457 (5 12боковая цепь СН,), 5,0-5,4 (в.15),6,20 (д 411, 1 = 4,0 и 11,0 Гц, 5-лактам Н), 6,8-8,2 (в.19, АгН) и 8,64(700 мг) растворяют в 3,5 мл метансульфокислоты. По описанной методике 1в примере 17(8) выделяют 190 мг 4-нит-гробензил-Феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида.П р и м е р 19. 4 -Нитробензил-метил-(2-метоксисульфинил-оксо-З-феноксиацетамидо-.азетидинил)-3-бутеноат.К раствору, содержащему 4 -нитробензил-метил-(2-хлорсульфинил-оксо-Феноксиацетамидо-азетидинил)-З-бутеноат, полученного из10 г 4 -нитробенэил-б-Феноксиацетамидопеницилланат-оксида и 2,68 гМ-хлорсукцинимида в 400 мл толуола,добавляют 25 мл сухого метанола. Реакционную смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение ночи, а затем промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (2 Х ), водой и рассолом (2 Х ).После испарения в вакууме до получениясухого вещества выделяют 10 г чистого вещества, указанного в заголовке,которое очищают хроматографическимспособом над промытым кислотой силикагелем с использованием градиентатолуол-этилацетата. Продукт выделяют в виде смеси изомеров В- и 5-сульфонатов. Для доминирующего изомера:ЯМР (СОС 1. ) Д 1,90 (5 3), 3,74(590 мг) растворяют в 2,0 мл метансульфокислоты. После выдержки втечение 30 мин при комнатной температуре смесь обрабатывают в соответствии с методикой, описанной впримере 17 (8), получая при этом 0,13 г40) 4-нитробензил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида.следовательно водным раствором бикарбоната натрия (2 Х), водой (2 Х) ирассолом (2 Х), сушат над безводнымМд 50, и испаряют в вакууме до получения сухого продукта, 4-нитробен-зил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксид (373 мг,211 кристаллизуется из раствора этилацетата в виде беспримесного вещества.П р и м е р 22. Метил-метил-(,2-К-сукцинимидосульфинил-оксо-Фенилацетамидо-аэетидинил)-3-бутеноат.А. Раствор (2,55 г, 7 ммолей)4-нитробензил-феиилацетамидо-пеницилланата-оксида, 5,7 мл (34 ммоля 1 М-триметилсилилсукцинимида и0,81 мл уксусной кислоты в 41 мл диметилацетамида перемешивают в течение,3,5 ч при 105 С. После охлажденияреакционную смесь выливают в охлажденную смесь, содержащую 50 мл этилацетата и 150 мл воды. Слой водыэкстрагируют дважды этилацетатом.Экстракты, сделанные с помощью этилацетата, объединяют, промывают водой,сушат над безводным И 950 и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, выделяя при этом 3,3 г метил"3-метил-(2-й-сукцинимидотио-оксо-Фенилацетамидо-азетидинил-) -3-бутеноата: ЯМР (СОСд 1, 84 (5, 3 ), 2, 78 (5, 4, сукцинимидо),3, 65 (5 2, боковая цепь Снз ), 3, 74(5 3, Соосн), 4,66 (5 11), 5,05,1 (а 4, Ъ-лактам Н + олефиновыйСН 1), 7,26 (5 5, АгН) и 7,58 (дт 1,1 = 8,0 Гц, ЯН).Полученный по вышеописанной методике сульфанимид растворяют в 50 млметиленхлорида при ОС и окисляют1,48 г м-хлопербензоидной кислоты.После выдерживания в течение 1 ч приОС реакционную смесь проьывают последовательно насыщенным воднымраствором бикарбоната натрия, водойи рассолом, сушат над безводным И 95(и испаряют в вакууме до получениясухого продукта, которым являетсяуказанное в заголовке вещество: ЯМР(469 мг, 1 ммол ) растворяют в 2,3 млметансульфюкнслоты, После выдерживания в течение 30 мин при комнатнойтемпературе раствор медленно выливаютв смесь насыщенного водного растворабикарбоната натрия и этилацетат. Отделяют слой этилацетата, промываютего последовательно водным растворомбнкарбоната натрия, водой и рассоП р и м е р 20. 4 -Нитробензил-3-метил-(2-метилоксисульфинил-оксо-феноксиацетамидо-азетидинил) -З-бутеноат.А. Эксперимент выполняют в соответствии с методикой, описаннойв примере 19,и 3,12 г-. (20 ммолей) менитола используют вместо метанола.Полученный при этом сульфинатэфирвыделяют хроматографией на колонке,содержащей промытый кислотой силикагель, используя градиент толуол 0этилацетат, Соединение выделяют ввиде смеси изомеров К- и 5-сульфинатов. Для доминирующего изомера:ЯМР (СОС 1 Ъ) 0,6-2,4 (в 18, метил Н),1,86 (5 13), 3,98 (шир. 5 1), 4,52 15(906 мг) растворяют в 4,6 мл метансульфокислоты. После выдержки прикомнатной температуре в течение30 мин реакционную смесь обрабатывают в соответствии с описанной вышеметодикой. Преобразование в 4 -нитробензил-Феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксид подтверждается результатами сравнительной тонкослойной хроматографии испектрами ЯМР.-3-феноксиацетамидо-азетидинил)-3-бутеноата, полученному иэ 10 г4-нитробензил-б-феноксиацетамидопеницилланата-оксида и 2,68 гМ-хлорсукцинимида в 400 мл толуола, 4добавляют 3,6 мл анилина. После выдержки при комнатной температуре втечение 5 мин реакционную смесь промывают водой (2 Х) и рассолом, сушатнад безводным Мд 50 и испаряют в вакууме до получения сухого вещества,выделяя при этом указанный в заголовке продукт: ЯМР (СОС, ) д 1,96(2,07 г) растворяют в 10 мл метансульфокислоты. Через 30 мин раствормедленно выливают в охлажденную смесьнасыщенного водного раствора би"карбоната натрия и этилацетата. Отделяют слой этилацетата, промывают по 7996672423лом, сушат над безводным М 950 и испаряют в вакууме до получения сухоговещества. Превращение в метил-Фенилацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксид подтверждается данными сравнительной тонкослойной хроматографии и спектрами ЯМР,П р и м е р 23, 4 -Иитробензил-метил-)2-(К, И-дикарбоэтоксигидразосульфинил ) -4-оксо-Феноксиацетамидо-азетидинил-бутеноат.Раствор, содержащий 10 г 4-нитробензил-Феноксиацетамидо-пеницилланат-оксид в 300 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, нагревают с обратнымхолодильником и высушивают, используя ловушку Дин-Старка. После того, 15как перегоняют примерно 50 мл растворителя, смесь охлаждают и добавляют в нее 6 мл диэтилаэодикарбоксилата, Реакционную смесь нагревают собратным холодильником в течение д45 мин и после этого испаряют в вакууме до получения сухого вещества,Осадок растирают с гексаном и удаляютизбыточный диэтилазодикарбоксилат.При дальнейшем высушивании получаютуказанное в заголовке соединение ввиде не содержащей примесей смолыжелтого цвета, которую перед превращением в сульфоокись экзометиленцеФама не очищают: ЯИР (СОС 1) сГ 1,40(с 3, Х = 7 Гц, СН 2 СН), 1,95 (шир, ЗО5 3), 3 8 4,7 (в), 6 0 5 б (п 1 5)и 6,7-8,40 я 9, АгН).В, Превращение в сульфоокись экзометилена.1 г вещества, получение которого ЗЗописано в том же примере (А ) растворяют в 20 мл метансульфокислоты.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем вы.ливают в водный раствор хлористого ф)натрия. После этого водный растворэкстрагируют в 200 мл этилацетата.Экстракт этилацетата промывают воднымраствором бикарбоната натрия, сушат(М 9504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии с использованиемпластин силикагеля, обработанных90-ным этилацетатобензолом. Всеговыделяют 160 мг 4-нитробензил-Фен- фОоксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида,И р и и е р 24. 4 -Нитробензил-метил- С 2-(М, Й-дикарбо-трет-бутоксигидразосульфинил)-4-оксо-оксида вводят в реакцию с 465 мгди-трет-бутилазодикарбоксилата, получая указанное в заголовке вещество;ЯМР (СОС ) д 1,50 (51 18, трет-крутил),1,90 (шир.5 3), 2,0 (5 3, СН-Н"), 65 5,40 (512,эФир СН), 5,0-6,0 (в 5 и7,6-8,4 (гп 4, АгН),В. Превращение в сульфоокись экзометилена.Вещество, указанное в заголовке,получен,.ое на стадии эксперимента,описанного в пункте А, растворяют в15 мл метансульфокислоты и после выдержки в течение 10 мин при комнатнойтемпературе выливают в насыщенныйводный раствор бикарбоната натрия.Водный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водным растьором бикарбоната натрия, сушат (М 9504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества.Хроматографической очисткой остаткаполучают 90 мг (12%) 4-нитробензил-ацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида, ЯИР (СОС 13) д 2,04Ои(25, 2 СН 1), 5 92 (дд 1, 1 = 4 0 и80 Гц, СгН), 6,97 (д 1, 1= 8,0 Гц,МН) и 7,4-8,4 (щ 4, АгН).П р и м е р 25. Сульфоокись2 ,2 ,2 -трихлорэтил-(2-тиэнилацетамидо)-З-метиленцефам-карбоксилат.Раствор (1,4 г) 2 ,2,2 -трихлорэтил-(2-тиэнилацетамидо) -пеницилланат-оксида и 525 мг ди-трет-бутил-азодикарбоксилата в 50 мл 1,1,2-трихлорэтана нагревают с обратнымхолодильником в течение 45 мин. Послеэтого реакционную смесь охлаждают ииспаряют в вакууме до получения сухого вещества, Полученный таким образомосадок растворяют в метансульфокислоте и после выдержки при комнатнойтемпературе в течение 15 мин кислыйраствор экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают раствором бикарбоната натрия, сушат(Мд 504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, извлекая приэтом 72 мг (%) укаэанного в заголовке вещества: ЯМР (СОС 1 ) д 287 (шир.2 Ср-Н), 3,75 (5,2, боковая цепьСН 2), 4,80 52, эФир СН), 5,28 (д 1,1. 4,0 Гц, Сб-Н), 5,46, 5,77 (5 2,1 = СН), 5,90 (дд 1, Т= 4,0 и8,0 Гц, Сг-Н) и 6,8-7,3 (щЗ, АгН) .П р и м е р 26 4 -Нитробензил-метил-(2-(И, И-дибензоилгидроазосульфинил)-4-оксо-Феноксиацетамидо-азетидинил 3-3-бутеноат.А. В соответствии с методикой,описанной в прим. 23, 10 г 4-нитробензил-б-Феноксиацетамидопеницилланат-оксида вводят в реакцию с 7,8 гдибензоилдиимида в сухом 1,1,2-трихлорэтаие.В, Превращение в сульфоокись экзометилеиа.1,0 г неочищенного вещества, полученного на стадии эксперимента, описанного в пункте А растворяют в 20 млметансульфокислоты. После выдержкив течение 20 мин смесь выливают в300 мл насыщенного водного растворабикарбоната натрия. Водный растворэкстрагируют в 200 мл этилацетатаи органический экстракт промываютводным раствором бикарбоната натрия,сушат (Нд 504 ) и испаряют в вакуумедо получения сухого вещества. С помощью препаративной тонкослойнойхроматографии выделяют 4 -нитробензил-феноксиацетамидо-метилен-цефам-карбоксилат-оксид (90 г,40).П р и м е р 27. 4 -Нитробензил-метил-(2-ацвтилгидраэосульфинил)-4-оксо-Феноксиацетамидо- 1 ф-азетидинил)-З-бутеноат.А. К раствору 4-нитробензил"мв.тил- (2-хлорсульфинил-оксо-феноксиацетамидо-азвтидинил)-3 бутеноата, полученного нз 50 г 4-иитробенэил-б-феноксиацетамидопвницилланата-оксида и 15 г И -хлорсукцинимида в 1000 мл 1,1,2-трихлорэтана,при комнатной температуре добавляют14,8 г ацетилгидразида, После иеремвшивания примерно в течение 30 минпри комнатной температуре реакционнуюсмесь промывают 3 раза порциями(500 мл) насыщенного раствора хлористого натрия, сушат (Нд 504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого ос- Зтатка. Остаток растворяют в этилацетате. После выдержки в холодильникевыкристаллизовывается 29,7 г (52 )указанного в заголовке вещества ЯИР3(СОС 1 ) Ю 1,94 (5,6, -С 11- С- + аллиловый СН), 4,65 (52, боковая цепь СН),4,9-5,4 ( и. 5 , 5,55 (52, эфир СН)и 6,8-8,4 (м 1 9, А 3 Н),Б. Превращение в сульфоокись экзометилена.2,0 г укаэанного в заголовке вещества растворяют в 20 мл метансульфокислоты. После выдержки в течение 15 минпри комнатной температуре кислотныйраствор выливают в отдельную воронку, 4содержащую 200 мл этилацетата, 250 мпнасыщенного раствора хлористого натрия и 250 мл раствора насыщенногобикарбоната натрия. Отделяют органический слой, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (Нд 504) и испаряют в вакууме до получения сухоговещества. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата, привыдержке кристаллизуется 879 мг (51)4-нитробензил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксида.1П р и м е р 28. 4 -итробензил-метил-(2-карбометоксигидрозосульфинил-оксо-феноксиацетамидо-азетидинил)-3-бутеноат. 60А. В соответствии с методикой,Юсписанной в примере 27, карбомвтоксигидразид (4,5 г ) вводят в реакциюс сульфиннлхлоридом, полученным из15 г 4-нитробенэил-б-феноксиацвтамидо.6 пеницилланата-оксида, н получаютвышеуказанное соединение в виде смолы желтого цвета; ЯМР (СОС 1) 0 1,92шир.(53), 3,66 ( 53, СООСН 3), 4,56(9 2, боковая цепь СН ), 4,8-5,6(10 мл) и получают 240 мг (45) 4-нитробензил-Феноксиацетамндо-метиленцефам-карбоксилат-оксида.П р и и е р 294 -Нитробенэил-метил- (2-толисульфонилгидразосульфинил-оксо-феноксиацетамидо;1-азетидинил)-З-бутвноат.А. В соответствии с методикой,описанной в примере 27 (В), тоэилгидразид (18 г) вводят в реакцию с сульфииилхлоридом, полученным из 30 г4-иитробензил-Фвноксиацетамидопеиицилланат-оксида, и получаютуказанное в заголовке соединение ввиде смолы желтого цвета, котораяне кристаллизуется. Полученное соединение циклизуют в метансульфокислоте (150 мл) и получаю 7,0 г (23)4 -нитробвнзил-феноксиацетамидо-3-метилеицефам-карбоксилат-оксида.П р и м в р 30. 4 -Нитробвнзил-метил- (2"аминосульфинил-оксо-феноксиацетамидо-азетидинил)-3-бутеноат.А. К раствору (5 г) 4-нитробензил-метил-(2-хлорсульфинил"оксо-феноксиацетамидо-азетидинил)- -3-бутеноата в толуоле добавляют раствор (5 г) цианата натрия в 100 мп воды. После выдержки при комнатной температуре в течение 1 ч отделяют органический слой, сушат (Ид 504 ) и испаряют в вакууме до получения сухоговещества, выделяя при этом смесь,содержащую указанное в заголовке соединение и сульфоокись 4-нитробенэил-б-Феноксиацетамидо. Дляукаэанного в заголовке соединения: ЯМР(СОС 15) д 1,96 (63 ), 4,55 (5 4, боковая цепь СН + -5-ИИ ), 4,88 (3,1,1 4,5 Гц, -лактам Н), 5,0-5,5 (,е 5), 5,72 Ид 1, 1= 4,5 и 9,0 Гц (Ъ-лактам Н), 7,75 (д 1, 1 9,0 Гц, ЮН) и 6,9-8,4 (Ве 9, АН).Найдено,: С 53,69; Н 4,77; й 10,62; 5 .5,90СНэ 4 М 4 08 5Вычислено,; С 53,48; Н 4,68; й 10,85; О 24,78 5 6,21В. Превращение в сульфоокнсь экзометилена.В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (В), указанное в, заголовке соединение циклнзуют в мв 2779966728тансульфокислоте и получают 4-нитробензил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксид.П р и м е р 31, 2 ,2 ,2 -Трихлорэтил-метнл- 2-хлорсульфинил- -о-(2-трет-бутилкарбониламино- -Фенилацетамидо) -1-азетидинил 3 -25 -бутеноат.А. Раствор (2,85 г, 5 ммоль) 2 2 ,2 -трихлорэтил-(2-трет-бутокси-1карбониламино-Фенилацетамидо) -2,2- -диметилпенам-карбоксилат-оксидаи 175 мл толуола подвергают сушке азеотропной перегонкой 50 мл толуола из смеси. К высушенному раствору добавляют 0,685 г (5,5 моль) й-хлорсукцинимида. Полученную смесь кипятят 33 в течение 70 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, упарнвают в вакууме досуха и получают названный продукт ( загрязненный Й-хлорсукцинимидом): щ ЯМР (СОС 3) д 1,40 ( 9, трет-бутил), 1,95 (53, СН (СН):СН 2), 4,82 ф 5 2, эФир СН 2), 5,20 (иЗ, СН(СН):СН 2 + + СНСООСН СС 1), 5,38(д 1 1 = 4,5 Гц, аэетидинон С -Н), 5,80 ( м 1, азети динон С-Н) и 7,34 (5, Агн).В. Циклиэация в экзометиленцефам.Полученный выше. продукт растворяют в 100 мл сухого толуола и добавляют 1,0 мл хлорангидрида оловяной кнс- З 0 лоты. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, промывают соляным раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают досуха. Продукт перекристаллизовуют из этилацетата и по-лучают 2,2,2-трихлорэтил-(2-трет-бутоксикарбониламино-фенилацетамидо)-3-метиленцефам-карбоксилат- -оксид.П р и м е р 32. 2 ,2 ,2 -Трихлорэтнл-метил- 2-сульфино-оксо -3-(2-трет-бутоксикарбониламино- "фенилацетамндо) -1-азетидинил(-3-бутеноат.А. Сульфинил хлорид, полученный в эксперименте, описанном в прим,31, 4раствяют в 50 мл ацетона и 100 мл 1 н. НС 1. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре ледяной бани. Смесь зкстрагируют этилацетатом. Органические экстракты со- урединяют, промывают соляным раствором , и затем экстрагируют водным растворомбикарбоната натрия. Водные экстрактысоединяют и расслаивают этилацетатом.рН водного слоя доводят до 2-1 н.соляной кислотой. Этилацетатный слой фотделяют промывают соляным раствором,высушивают И 9504 и упаривают в вакууме досуха, получают 1,032 г названного продукта: ЯМР (5 ОС 1 ) д 1,4 ( 5.,9,трет-бутил), 1,94 (53, СНС(СН):СН 2), 604,82 (62, СН 2 СС 1), 5,22 (Ф 4, СН СООСН 2 СС+ СНС(СН): СН 2 + азетидинон С-Н), 5,74 (Ю 11, 1 = 4,5 и 9,0 Гц,азетидинон С -Н), 7,34 и 5, АгН),8,1 О (Ь 51, ИН)-и 9,О (Ь 51, ОООЙ), и В. Циклизация в экзометиленцефам.Раствор продукта (0,1 г) (пункт А) и 0,04 г пентоксида Фосфора в 20 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.Смесь кипятят 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, соединяют с 25 мл этилацетата и 50 мл соляного раствора. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, высушивают И 9504, упаривают досуха и получают 2,2,2-трихлорэтил-(2бутоксикарбониламино-Фенилацетамидо) - -3-метиленцефам-карбоксилат-оксид.П р и м е р 33. 2.,2 ,2 -Триэтил-метил- 2-хлорсульфинил-оксо-2-тиенилацетамидо) -1-аэетидинил- -З-бутеноат.А. Раствор (3,5 г) 2 ,2 ,2 -трихлорэтил-б-(2-тиенилацетамидо)-2,2- -диметилпенам-карбоксилат-оксида в 350 мл толуола высушивают азеотропной перегонкой 100 мл толуола из смеф си, Затем охлаждают и добавляют 1 гИ-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кипятят в течение 50 мин, охлаждают и отфильтровывают 5 мл отфильтрованного раствора упаривают в вакууме досуха и получают названный продукт: ЯМР (СОС) Д 1,87 (513, СН (СН )э фСН 2), 3,82 (51 2, боковая цепь СН), 4,80 ГАВ ф 2, 1 = 13 Гц, СНССЪ) 5,18( ФтЗ СН(СН) 3 СН 2), 5,50 (011,4,5 Гц, азетидинон С 2-Н) н 6,05 (ФВ 11, азетидинон С -Н) .В. Циклиэация в экэометиленцефам.К остатку толуольного раствора сульфинилхлоридного продукта (пункт А) добавляют 1,5 мл хлорангидрнда оловянной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 250 мл этилацетата, полученный раствор промывают тремя порциями по 400 мл соляного раствора, высушивают И 950, упаривают в вакууме досуха. Полученный продукт растворяют в 30 мл этилацетата, перекристаллизовывают и отделяют, получая 2,2,2-трихлорэтил-(2-тиенил-ацетамидо)-3-метиленцефам- -карбоксилат-оксид; ЯМР (ОИ 50 Ь), 3,38 (Ь 2, С 2-Н), 3,8 (5 2, боковая цепь СН 2), 5,02 (8,2, СН СС 1), 5 04 (ф 1 1, 1 : 4 0 Гц, С,-н), 5 4- 5,8 (ю 1 4), 6,8-7,4 (е 13, тиенил) и 8,16 (д 11, 1 80 Гц, МН) .Формула изобретенияСпособ получения 3-метнленцефамсульфоксидов общей формулы 1ОН16Я 4- НЯгде Я 4 - Фенил, Феноксигруппа или тиенил, %- атом водорода или защищенная .гндроксильвая нли аминогруппа,К 1- метил, трет-бутил; бенэил, 4-метоксибензнл, С 2-С 6 алканоилоксиметил,2-йодэтнл, 4-нитробензил, дифенилметил, Фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил илн 2,2,2-трихлорэтил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,с целью повышения выхода целевых Продуктов, соединение общей формулы ИО"1 5-Х 3и А0не % и Ч 2 имеют значения, укаэангденые выше, н Х является атомом х рло анли брома, группой формулы -0%6 которой К 6- атом водорода или С-С алкил, группой Формулы. - 5%Ь в которой К- С-С алкнл или арнл, или гоуппой формулы Р - ГН 5где 04- Феннл, фенокснгруппа илн тиеннл и В - атом водорода нли защищенная гндрокснльная нлн амнногруппа;К- метил, трет-бутил, бенэил, 4-метокснбензил, Се-С алканоилоксиметил, 2-йодэтнл, 4-нитробензил, дифеннлметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил, илн 2,2,2-трихлорзтил,где Ял - фталимидогруппа,Ц -феноксн- ацетил-й-(2,2,2-трнхлорзтоксикарбоннл)-амнногруппа, 2,2-диметнл-З-нитрозо-оксо-Феннлнмндазолидинил или амидогруппа формулыОНД ГИИ.где Я- С 1-С-алкнл, 4-нитробензилокснгруппа нли арнлалкильная группа Формулы г"вМ.9в которой йй - атом водорода и %я - 40атом водорода, фенил илн представляет группу формулы -ИНЯ 1, в которой9 - С -С. алкнлкарбоннл, С-С алкокснкарбонил нлн тозилр Я -СООЯ лл1 Ъилн сОЯлл и Яч Я нсООЯн илн ф 5- ННСОЦлл, где к -СЛ-СЬ алкил нли феннл, илн Х - Н -сукцнйнмидогруппа,подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса илн сильной кислоты, илибезводной солью серебра, нлн Л-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом растворителе илирастворяют соединение общей Формулы11 в сильной органической кислоте при20-115 С при условии: когда Х - атомброма, то хл - фталимидогруппа; когда используют безводный Л-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, тоХ является только атомом хлора илнброма, и образующуюся свободную 4- Щкарбоновую кислоту выделяют в видесложного эфира,2. Способ по п. 1, о т л н ч аю щ и й с я тем, что в качестве катализатора используют хлорнд алюми- Я ння, нлн хлорид олова, или бромид олова, или хлорид цинка, илн бромид цинка, или пентахлорнд сурьмы, или тетрахлорнд титана, илн хлорид железа, нли трнхлорид галлия, нли тетрахлорид циркония, илн хлорид ртути, илн трихлорид хрома.3. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве сильной кислоты используют метансульфокислоту, или этансульфокислоту, или трифторукаусную кислоту, нли трихлоруксусную кислоту, или дихлоруксусную кислоту, или серную кислоту, или Фосфорную кислоту, или полифосфорную кислоту, или хлорную кислоту, илн хлорсульфоновую кислоту или Фторсульфоновую кислоту.Приоритет по признакам.24.1274 приФл- фталимидогруппа, 2,2-диметил-ннтрозо-оксо-фенилимидазолидиннл или амидогруппа формулы КСОЙН-, где К 1- алкил С -С , 4"нит робензилоксигруппа или арйлалкильиая группа Формулы %4-Н-, где %4- фе%нил, Феноксигруппа-или тиеннл н К- защищенная гидроксильная или амнногруппа;Й- метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, С-С 6 алканоилоксиметил, 2-йодэтил, 4-нитробензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил нлн 2,2,2-трихлорэтил;Х - атом хлора нлн гидроксилъная руппа, соединение общей формулы 11 подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты нли безводной солью серебра, или й-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом растворителе при температуре от 20 до 115 С.19.11.75 приВл- Фталнмидогруппа, И-фенокснацетил-й-(2,2,2-трнхлорэтокснкарбоннл)-аминогруппа, 2,2-днметил-З-ннтрозо-оксо-феннлимидазолндннил илн амндогруппа формулыОИСОНгде КЭ- С 1-Салкил, 4-ннтробензилоксигруппа или арклалкильная группа Формулы799667 32 Составитель 3, Латыпова Редактор И. Черный ТехредН.Бабурка Корректор М Коста Заказ 10107/88 Тираж 454. Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 11303., Москв, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5 Филиал 1 ПП "Нзген 1", г, Гжгород, ул. 1 роектня, 4Х - атом хлора или брома, группаформулы где 9 - атом водорода или С-С алкил, группа формулы -5%. где Р- -С -С 6 алкил или арил, или группа формулы -й 1 ф, где я - атом водорода и- атом водорода, фенил или представляет группу формулы -Юнк 1 о где Ке- С-С алкилкарбонил, С -Салкоксикарбонил или тозил, илиЙа- группа -СООТГ и или -СО% И игруппа -ЫНСООЙг или -ЯНСОН, где Я - алкил С -С 4, или фенил, или Х - И-сукцинимидогруппа соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты или безводной солью серебра, илис И-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом растворителе или растворяют соединение общей формулы 11 в сильной органической кислоте прн температуре от20 до 115 С при условии, когда Хатом брома, то к 1 - фталимилогруппа,когда используют безводный й-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса,то Х - атом хлора или брома.16Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Акцептованная заявка ФранцииР 2190419, кл. А 61 к 21/00, 01.02,74,2. Акцептованная заявка Франции15 9 2218877, кл. А 61 к 21/00, 20.09.743. Акцептованная заявка ФранцииФ 2207697, кл. А 61 к 21/00 21.06,74других протонсодержащих соединений, например спиртов или аминов, избавляются от влаги и других протонсодержащих соединений в реакционной сре де. Таким образом, наиболее предпочтительным является использование сухого апротонного органического растворителя.Способ осуществляется н безводных услониях. Подходящие для этой цели растворители включают, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толусл, ксилол, хлорбензол или нитробензол, галогенированнце алиФатические углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, тетрахлоридуглерод, 1,2-дихлорэтан,1,2,2-трихлорэтаи, 1,1-дибром-хлорэтан и другие растнорители, пригодные для осуществления реакций по ФриделюКрафтсу, включая дисульфиды и нитрометаны.Наиболее предпочтительными растворителями являются ароматические углеводороды и галоидзамещенные алиФатические углеводороды; на основе ароматических углеводородов - бензол или толуол; из числа галоидзамещенных алифатических углеводородовметиленхлорид, этилеихлорид или 1,1,2-трихлорзтан.Время, необходимое для осуществления циклизации, зависит от природы производного сульфинила, используемой кислоты и температуры проведения реакции. Обычно производные азетидинонсульфинамида и сульфинамида циклизуют н пределах 5-10 мин при комнатной температуре в метансульфоновой кислоте, в то время как циклизация производных сульфоновых кислот, эфирон и тиоэфирон полностью завершается примерно в течение 30 мин при комнатной температуре. указанм хлора илили арил,к или 20 го го го В .качестве. сильной кислоты применяют метансульфокислоту, этансульФокислоту, трифторуксусную кислоту, трихлооуксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, хлорную кислоту, хлорсульфононую кислоту или Фторсульфоновую кислоту.35В качестве среды для осуществления способа используются сухие инертные органические растнорители, не вступающие ни в какую заметную реакцию как с реагентами, так и с полу О ченными веществами, Поскольку сульфинилхлориды, являющиеся исходными материалами, подобно другим реагентам кислотно-галогенидного типа чувствительны к гидролизу и к воздействию 65-трихлорзтил, заключающийся в том,что соединение.общей формулы 11 В и К имеют значения,выше, и Х является атомоброма, группой Формулыторой Вь - атом водородалкил, группой Формулыторой 8- - С -С алкилгруппой Формулы в которой 8 в атом водорода и 29атом водорода, Фенил или представляет группу Формулы -йНВ в которой 6Ко - С 1-Салкилкарбонил, С -СЪ ал-,коксикарбонил или тозил, НВ - -СООТГили -СОК и К - -ННСОО 8 илй -ЯНСОН9 йн которой й,и - С -С алкил или фенил,или Х-И-сукцинимидогруппа, подвергаютвзаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса илисильной кислоты или безводной сольюсеребра, или И -толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом Зфрастворителе или растворяют соедине-,ние общей Формулы 11 в сильной органической кислоте при температуре 20115 С при условии." когда Х - атомбром, то й 1- фталимидогруппа; когда 33используют безводный И-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то Хявляется только атомом хлора или брома, и образующуюся свободную карбоновую кислоту выделяют н виде эфира ,щ4-карбоновой кислоты,В качестве катализатора применяютхлорид алюминия, хлорид олова, бромид олова, хлорид цинка, бромид цинка,пентахлорид сурьма, тетрахлорид титана, хлорид железа, трихлорид галлия,тетрахлорид циркония, хлорид ртути,или трихлорид хрома. Реакцию проводят при температурео-85 С, которая зависит прежде нсеот растворимости и каталитическодействия конкретного применяемоциклиэирующего реагента,Для того чтобы гарантировать завершение реакции циклизации, используют, по крайней мере, стехиометрическое количество катализатора, таккак использование менее чем одногомолярного эквивалента таких реагентов приводит к тому, что снижаетсявыход получаемой сульфоокиси 3-метиленцефама и часть сульфинилхлорида остается непрореагиронавшей, Обычно количестно используемого катализатора меняется от немного превышающего один эквивалент до двух эквивалентов на моль сульфинилхлорида,Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯИР) получают на Чагап Аьоса 1 ев Тспектрзметре, в котором в качестве эталона используюгтетраметилсилан, Химические сдвигивыражаются н значениях, со гтв ге гвующих частям на миллион (ррах), аконстанты связи (1) - в герцах(циклах в с).П р и м е р 1. Метил 7-фталимидо-метнленцефам-карбоксилат-окснд.А, Хлорид олова.Смесь, содержащую 18,8 г (50 мголь)сульфоокнси метил-Фталимидопе ннцилланата н 6,7 г (50 ммоль) й-хлорсукцинимида в 1,1 сухого. тетрахлорида углерода нагревают с обратным холодильником в течение 70 мин.Неочищенный продукт охлаждают до комватной температуры, отфильтровывают,провывают водой (1 х 500 мл) и высушивают (М 9504 ), После этого раствори- Мтель отгоняют в вакууме полностьв.Спектры ЯМР свидетельствуют о том,что происходит полное превращение всульфинклхлорид; ЯМР (СОС 13 ) 1 У 197.б мл (150 моль) безводного хлоркда 3олова, Полученный раствор перемешивают в течение 45 мин, промывают 1 н.соляной кислотой (2 х 200 мл) и высушивают (М 9504),Испарение в вакуумеприводит к получению 18,4 г (98,4)смеси Р- и 5-сульфоокнсей (прнблизк-тельно Эг 2 по данным ЯМР) в виде жел"той пены. Часть этой смеси отделяютхроматографнческнм способом над силикагелем с использованием в качестверастворителя хлороформэтнлацетат.фракции 6-10 содержат чнстув Р-суяьфоокись О 40 мг), которую получают рекрнсталлнзацней нз метиленхлоркда вциклогексане: Тп 201-202 фС;. ЯМР(д .1 1, 1 4,5 Гц) и 7,84 (в 4); массспектрометрия 374, 358, 346, 298,287, 239, 220; ИК-спектры (КВг) 1780,1745 и 1390 смНайдено,Ъг С 54,41; Н 4,06;й 7,26; О 25,59; 5 8,41Сп Н,кй 06 5 ( 3 7 43 7 )Вычислено,Ъг С 54,54; Н 3,77.й 7,48; О 25,64; 5 8,56фракции 11-18 содержат смесь Ри 5-сульфоокнсей, а Фракции 19-35дают 210 мг 5-сульфоокнси, которуврекристаллизовывают нз метнленхлорида в, циклогексанег ЯМР (СОС 13) 3,63(511) н 7,84 (в 141; масс-спектрометрия в/е 374, 358, 346, 298, 287, 239, 4200; ИК-спектры (КВг) 1775, 1745,1390, 1205, 1111, 1051, 730 н 715 смНайдено, Ъг С 54,33; Н 3,76;й 7,36С"г 7 мй 2 6 Вычислено,Вг С 54,54; Н 3,77;й 7,48В. Тетрахлоркд титана.Раствор, содержащкй 0,41 г метил-метил-(2-хлорсульфинил-оксо-фталимидо-азетндинкл)-3- -бутеноата и 0,12 мл тетрахлорида титана, в 30 мл сухого 1,2-дихлорэтана нагревают с обратник холодильником в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 н. НС 1 и рассолои к высушивают (Н 9504), При испарении в вакууме получают 0,34 г метил-фталимидо-иеткленцефам-карбоксилат-оксида.С. Хлорид алюминия.Смесь, содержащую 0,41 г метил 3-метил-(2-хлорсульфннкл-оксо- -3-Фталиикдо-азетндннил)-3-бутеноата и 0,13 г хлоркда алюминия, нагревают с обратныи холодильником в 30 мл сухого 1,2-дихлорэтана. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, проьвгвают в 1 н. НС 1 и рассоле и высушивают (М 904) . При испарении в вакууме до полной отгонкк растворителя получают 0,35 г сульФоокиси,Э-метиленцефама в виде желтой пены.О. Бромид цинка.Смесь, содержащув 0,41 г метил- -метил-(2-хлорсульфинил-оксо- -3-фталкмкдо-азетидинил)-3-бутеноата и 0,27 г броинда цинка в сухом метиленхлориде, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, прогвгвают 1 н. НС 1 и высушивают. (М 9504 ). При испарении.в вакууме до полной отгонки растворителя получают смесь сульфоокисей Р- и -3- -метилцефаиов в виде желтой пены.Е. Пентахлорид сурьма.Раствор, содержащий 0,41 г метил-метил-(2-хлорсульфинил-оксо-фталимидо"азеткднккл )-3-бу- . теноата к О, 12 ил пентахлорнда сурь- . мы, перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцконнув смесь промывают 1 н. НС 1 к рассолои, высушивают (М 904,) к ис- паряют в вакууме до получения сухого осадка, получая прк этом требуемую сульфоокись Э-метиленцефама в виде желтой пены. Для того чтобы подтвердить наличие сульфоокиси цефама, продукт реакции растворяют в Э мл диметилформамкда и вводят в реакцию 0,99 мл трнхлорида Фосфора. Смесь перемешивают при ОфС в течение 30 мин выливают на колотый лед, находящий-. ся в воде. Полученный пооле этого желтый осадок собирают Фильтрованием и высушивают в вакууме. Спектр ЯМР полученного продукта 0,15 г) показывает, что он является метил- -Фталнмндо-метнленцефам-карбокснлатомг (СОС 1) б 3,47, 3,96(дя 11 = 4,5 Гц) и 7,83 (а 1)Г. Хлорид ртути,Смесь, содержащую 020 г метил-метил-(2-хлорсульфинил-оксо-фталимидо-азетидинил) -3-бутеноата и 0,14 г хлорида ртути в 10 мл1,2-дихлорэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.Смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 н. НС 1, высушивают (Йд 504), испаряют в вакууме дополучения сухого вещества и получают0,14 г сульфоокиси 3-метиленцефама ввиде смеси изомеров Р- и 5-сульфоокнсей. 156. Хлорид железа.Эксперимент выполняют по методике,описанной э пункте Р , но в качествекатализатора вместо хлорида ртути используют 0,08 г хлорида железа. Преобразование сульфнннлхлорида в суль-,Фоокись 3-метиленцефама подтверждает- ся данными сравнительной тонкопленочной хроматограФии.Н. Тетрахлорид циркония. 25Эксперимент выполняют по методике,описанной в пункте Г , но в качествекатализатора вместо хлорида ртути используют 0,12 г тетрахлорида циркония. Четкое преобразование сульфинил-Зхлорнда в сульфоокись 3-метиленцефама подтверждается данными сравнительной тонкопленочной хроматографии.Спектр ЯМР полученного соединенияидентичен спектру соединения, полученного при исследованиях, описанныхв пункте А.1. Полифосфорная кислота.Метил-метил- (2-хлорсульфинил-оксо-Фталимидо-азетидинил)-3-бутеноат (020 г) перемешивают с 4 О27 г полнфосфорной кислоты в течение20 мин. В реакционную смесь добавляютледяную воду и этилацетат (25 мл).Органический слой отделяют н промывают п,ледовательно водой, водным раст вором бикарбоната натрия и рассолом,высушивают (Ид 504) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом метил 7-Фталимндо-метнленцефам-карбоксилат-оксида 005 г) э виде белой пены.Серная кислота.Раствор, содержащий 0,20 г метил-метнл- (2-хлорсульфинил-оксо-Фталимидо-азетидинил)-3-бутеноата и 2 капли концентрированнойсерной кислоты в 10 мл сухого 1,2-дихлорзтана, нагревают с обратным холодильником.в течевие 1 ч. Реакционнуюсмесь охлаждают, промывают рассолом,высушивают (Ид 504 ) и испаряют э ва- Щкууме до получения сухого вещества ввиде 0,09 г бесцветной пены, спектрЯМР которой показывает, что она является требуемой сульфоокисью З-метнлен.цефама. 65 К. Метансульфокислота.Эксперимент выполняют по методике, описанной в пункте Н, но в качестве катализатора вместо серной кислоты используют 0,03 мл метансульфокислоты, Продукт, как показывают спектры ЯМР, является требуемой сульфоокисью 3-метиленцефама.Трифторуксусная кислота.Раствор, содержащий 0,29 г метил- -3-метил-(2-хлорсульфинил-оксо- -3-фталимидо-азетидинил)-3-бутеноата э 10 мл трифторуксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а после этого испаряют в вакууме до получения сухого вещества, Продукт растворяют в 20 мл этилацетата, Полученный раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (ЗХ), водой и рассолом, высушивают (Ид 504 ) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом метил- -фталимидо-метиленцефам-карбоксилат-оксид.М. Р-толуолсульфонат серебра.Р-толуолсульфонат серебра (0,80 г) добавляют в раствор метил-метил- -2-(2-хлорсульфинил-.4-оксо-З-фталимидо-азетидинил) -3-бутеноата (1,0 г) в 75 мл сухого толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и после этого фильтруют. Фильтрат испаряют в вакууме до получения сухого вещества и полученный таким образом осадок растворяют в 50 мл этилацетата. Раствор высушивают в вакууме до получения сухого вещества. Но спектрам ЯМР полученного продукта устанавливают что он является метил- -7-Фталимидо-метиленцефам-карбоксилат-оксидом.П р н м е р 2. Метил-Фталимидо,2-дидейтерио-З-метиленцефам- -карбоксилат.Смесь, содержащую 3,76 г (10 ммоль) сульфоокиси метил 6-Фталимидопеницилланата, 5 мл окиси дейтерия и 500 мл сухого тетрахлорида углерода, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого отделяют слои и высушивают органический слой (Ид 504), При испарении в вакууме получают 3,59 г белой аморфной пены. Спектры ЯМР показывают присоединение дейтерия (Н ) только к 2 с(-метильной группе и наличие меньше 29 остаточного водорода (Н ) в этой группе (путем объединения). Данные массспектрометрального анализа свидетельствуют о следующем распределении дейтерия в 2 о(-метильной группе: д 5,8; дя 20,5; 641,3; дЭ 32,4 т 2. В результате рекристаллизации из ацетона диэтилового эфира получают бесцветные призмы: Т 148-151 С; масс-спектрометрия в/е 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359, 358, 302, 301, 300,299; Ик-спектры (КВг) 1800, 1775 и 1725 см ; ЯМР (СОС 1 З ) сГ 1,83 (5 3) 5,86 (д,11, 1 = 4,5 Гц), 7,83 (в ),Найдено,В: С 54,05; Н 4,28, й 7,26; О 25,61; 5 8,53Стн 1 ьйОь 5 (376, 387) 5Вычйслено, %: С 54, 25; Н 4, 28; й 7,44; О 25,50; 5 8,52Раствор, содержащий 0,57 г 1,5 ммоль) метил-метил-три- дейтериометил-б-Фталимидопеницилланата-оксида и 0,20 г (1,5 моль) й-хлорсукцинимида, нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин в 25 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, охлаждают, промывают водой (1 х 50 мл), рассолом (1 х 50 мл) и высушивают (г 19504 ), Затем отгоняют растворитель в вакууме и получают 0,69 г смеси й- и 5-сульфинилхлоридов в виде светло-желтой аморфной пены. Потом смесь растворяют в 25 мл сухого ме тиленхлорида и добавляют 0,20 г (1,7 моль) безводного хлорида олова. Результирующую смесь перемешивают в течение 50 мин, промывают 1 н. соляной кислотой, высушивают (М 9504) и 23 испаряют в вакууме, получая при этом 0,57 г смеси й- и 5-сульфоокисей в виде желтой пены. Полученный таким образом материал растворяют в 4 мл сухого, й,й-диметилформамида, охлаждают в ледяной бане и добавляют после этого 0,14 мл (1,6 моль) трихлорида Фосфора. Через 35 мин неочищенную смесь выливают на колотый лед в воде и перемешивают. Результирующий у осадок собирают Фильтрованием и высушивают в вакууме. Выход составляет 0,38 г. В спектре ЯМР получают очень слабый сигнал,соответствующий положению С 210 теоретического ЯМР), в то время как сигнал, соответствующий положению СЗ экэометилена, нормальный, что свидетельствует о селективном объединении дейтерия в положение С 2 Результаты массспектрометрального анализа дают ле дующее распределение дейтерия (Н ) в положении С. д,2,2; д.1, 25,5; д 2 72,3+2. При рекристаллизации иэ метиленхлорида циклогексана получают бесцветные кристаллы: Т, 198-201 фС (раэл,); масс-спектрометральный ана лиз и/е 360, 273, 174; ИК-спектры (Квг) 1770, 1740 и 1710 смЯМР (СОС 1) сГ 3 80 (53), 532 (в 3)546 (д 11 1 = 45 Гц)5 67 (д1 4,5 Гц), 7,83 (в 1).Найдено,Ъ: С 56,96, Н.3,85,й 7,94С,ПН 14 й 06 5 (358372) .Вйчйслено,Ъ: С 56,98, Н 3,94; й 7,82; О 22,32; 5 8 95 60П р и и е р 3. 4-Нитробензил- -фенокси-ацетамидо-метиленцефам- -карбокснлат-оксид.А, Хлорид олова.Смесь, содержащую 6,0 г (12 ммоль) б 5 4-нитробенэил-б-фенокси-ацетамндопеницилланата-й-оксида и 500 мл сухого толуола, нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с использованием ловушки Дин-Старка (Ое-,апйаг 1 с) для того, чтобы удалитьимеющиеся следы воды. Затем добавляют 1,8 г й-хлорсукцинимида, нагревают смесь с обратным холодильникомв течение 90 мин и охлаждают приблизительно до 50 С. В результирующийраствор сульфинилхлорида добавляют1,8 мл безводного хлорида олова.Смесь перемешивают при комнатной тем.пературе в течение 90 мин Затем добавляют 100 мл воды н 100 мл этилацетата. Органический слой отделяюти промывают (1 н. НС 1, водный йаНСО 3,рассол) и высушивают (Н 9504), Испарение в вакууме до получения сухоговещества приводит к получению продукта, который кристаллиэуют из этилацетата с получением 2,16 г (36), упомянутого продукта. Образец рекристаллиэуют из этилацетата ацетона дляполучения больших призм:,Т 200-.201 ф С; ЯМР (СОС 15) сУ 3,5 и 3,75(511), 5,5 (5 1), 5,78 (51), 5,94и 6,1 (щ 1, 14,5 и 8,0 Гц), 6,98,3 (в 9),Найдено,Ъ: С 55,06; Н 4,14;й 8,30; О 25,62; 5 6,26СН й 085 (ИЭ 5)Вычислено,Ъ: С 55,31; Н,4,24;й 8,41; О 25,62; 5 6,42В. Хлорид цинка.4"Нитробензил-метил- (2-хлорсульфннил-оксо-феноксиацетамидо-азетидннил) -3-бутеноат получаютнагреванием с обратным холодильникомраствора, содержащего 1 г сульфоокиси 4-нитробенэил-феноксиацетамидопеницилланата и 0,27 г й-хлорсукцинимида в 40 мл 1, 1,2-трихлорэтана, втечение 30 мин. Затем в реакционнуюсмесь добавляют 0,27 г хлорида цинка.После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 45 минПосле охлаждения смеси до комнатной температуры ее проьивают 1 н. НС 1 (2 Х), высушивают (Н 950,)и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Спектр ЯМР показывает,что продукт является требуемым 4 -нитробенэил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксидом.С, Р-толуолсульфонат серебра.Раствор, содержащий 1 г 4-нитробенэил-Феноксиацетамидопеницилланата-оксида и 0,27 г й-хлорсукцннимида в 10 мл сухого толуола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. В горячий раствор добавляютР-толуолсульфонат серебра (0,61 г).Смесь перемешивают в течение 45 мин(пока не охладили до комнатной температуры). Реакционную смесь фильтруют, 799667 12промывают водой (2 Х) и рассолом, высушивают (И 9504,) и испаряют в вакуумедо получения сухого вещества, получаяпри этом 0,43 г 4-нитробензил-Феноксиацетамндо-метиленцефам-карбоксилат-оксид (с некоторыми примесями) в виде желтой пены.П р и м е р 4, 4-Нитробензил-фталимидо-метиленцефам-карооксилат-о коид.К раствору, содержащему 23,1 г4 -нитробензил-метил-(2-хлорсульФинил-оксо-фталимидо-азетидинйл)-3-бутеноат в 400 мл дихлорэтана, прикомнатной температуре добавляют 6,1 млбезводного хлорида олова. По мереразвития реакции отмечают увеличение 15.количества выпадающего осадка. Через45 мин реакционную смесь промывают1 н. серной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия и рассолом.Органический слой высушивают и испаряют в вакууме до получения сухоговещества, получая при этом 16,72.г(78) требуемого продукта. ИзомерыВ- и 5-сульфоокисей отделяют Фракционной кристаллизацией от ацетонаи дихлорэтана.й-сульфоокись получают в видебесцветных призм, которые размягчаются при 155 С и полностью расплавляются прн 213 фС ИК-спектры (СОС 1 )780 1738 и 1723 см 1, масспектрометрия в/е 495, 479, 367,343; ЯМР (СОС 1) д 3,5 и 4,10 (АВд 2,113 Гц), 4,87 (0 1, .1 щ 4,5 Гц),5,33 (51) 5,57 (гп 2), 5,95 (д 11 4,5 Гц), 7,4-8,4 (а 8, Аг Н), 35Найдено%: С 55,50; Н 3,45;И 8,65; О 25,17; 5 6,32С 2 зН 1 Р 5085 (4955)ВычйслейоЪ: С 55,76; Н 3,46;й 3 48 О 25 83 5 б 47 405-сульфоокись выделяют в виде бесцветных призм: Т 190-192 С; ИК(ац 11) 1780, 1775, 1741 и 1728 смЯМР (СОС 13 ) 1 3,5 и 3,7 ОВд 2, 1и 15 Гц), 4,9 (д.11 1 45 Гц)5 34 (512), 5 46 (а 12) 56 (с 111Хв 4,5 Гц), 5 8 (5,1), 7 4 8 4 (щ 8).Найдено,%: С 5,58; Н 3,62;М 8,.25; О 25,19; 5 6,18СР 11 7 Н 08 5Вычислено%: С 55,76; Н 3,46, фй 8,48; О 25,83; 5 6,47П р и м е р 5, 2,2,2 -Три хлорэтил-Фенилацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксид.Смесь ( 1,0 г,) 2 ,2 ,2 -трихлорэтил-Фенилацетамидо-пеницилланата-оксида, 0,5 г М-сукцинимида и80 мл сухого толуола нагревают с обратным холодильником в течение 90 минзатем охлаждают и промывают ( водой еби рассолом). К результирующему раствору сульфинилхлорида добавляютО 8 мл безводного хлорида олова.Полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. После промывания (водой 65 и рассолом) растворитель отгоняют ввакууме до получения сухого вещества.Продукт кристаллизуют из смеси этплацетатэфир для получения необходимогопродукта в виде бесцветных призм:Т пд 187-189 С; ЯМР (СОС 13) д 3,5 и3,81 (АВд 2, 1 = 14 Гц), 3,63 (5,12)4,8 (в 2) 4,9 (с 1 1 1= 4,5 Гц),537 (511) 55 (5,11) 582 (5 1)5,9 и 6,07 (д 1 1 = 4,5 и 10,0 Гц)7,0 (д,у ЙН Т = 10 Гц) 733 (515)П р и м е р б. Метил-(2,2-диметил-нитрозо-оксо-Фениламидозолидин-у)-3-метиленцефам-карбоксилат-оксид.Смесь из 0,896 г метилэфира сульфоокиси 11-нитрозегетацилина и 0,536 гИ-хлорсукцинимида в 55 мл сухого бенэола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение прймерно 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 5 мл аликвоту смеси испаряютв вакууме до получения сухого вещества. Полученные затем спектры ЯМРосадка свидетельствуют о соответствии его структуры с требуемым промежуточным сульфинилхлоридом. Оставшуюся реакционную смесь охлаждаютв атмосфере азота на ледяной бане идобавляют к ней 0,33 мл хлорида олова. Сразу же после этого образовывается светлооранжевый осадок. Послеперемешивания смеси в течение 2 ч15 мин при комнатной температуре внее добавляют 5,5 мл диметилацетамида и 55 мл этилацетата. Полученныйраствор промывают водой и рассолом,сушат над Са 504 и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 1,3 г желтой маслянистой массы. Продукт растворяют вметиленхлориде и наносят на 4 препаратные пластинки для тонкослойнойхроматографии, которые обрабатываютсмесью бензола и этилацетата (1:1).Отмечают две первичные зоны, однаиз которых имеет меньшее значениечастоты и соответствует соединению,указанному в заголовке. Сульфоокись3-метиленцефама (смесь й- и 5-сульфоокисей) отделяют экстрагированнзм отмеченной зоны ацетонитрилом: ЯМР(СОС ) и 2,07, б дет., диметил),3 73 (5.13, СООСН 3), 4,7-5 б (и) и7,3 (5.1 А Н),П р и м е р 7. 2 ,2 ,2 -Трихлорэтил-Феноксиацетамидо-метнленцефам-карбоксилат-оксид,Смес, содержащую 4,82 г (10 ммоль, /2 ,2 ,2 -трихлорэтил-б-феноксиацетамидопеницилланата-оксида, 150 мл сухого толуола и 2,0 (11 моль) Н-хлорфталнмида, нагревают с обратным холодильником в течение 60 мин, используя приемник Дин-Старка. Испаряют 5 мл аликвоту смеси; ее спектр ЯМР свидетельствует о полном превращении в ожижаемый сульфиннлхлорид.Раствор сульфинилхлорида в толуоле охлаждают примерно до 40 С и доо бавляют к нему 1,4 мл хлорида олова, Смесь перемешивают в течение 60 мин, а затем промывают последовательно 1 н. НС 1, водным раствором йаНСО. и рассолом и сушат (И 9504 ). После отгонки растворителя к остатку добавляют 30 мл хлороформа и отфильтровывают нерастворимый фталимид. Фильтрат испаряют до получения сухого вещества и полученный желтый аморфный продукт сушат в вакууме. Выход: 3,4 г (70) требуемого соединения; спектр ЯМР (СОС 1) 3,56 и 3,80 (АВс 1 2, Т = 1.4 Гц), 4,48 (5 2), 4,75 (фп 1 2, СН 2 С 1), 4,89 (О, 1, 1 4,5 Гц) 15 5,33 (5.11), 5,48 (51), 5,78 (5 1) ) 5,9 и 6,07 (ц 1 1,= 4,5 Гц), 6,8- 7,4 (в 5) АгН) и 8, 1 (д ) йН, Т10 Гц).П р и м е р 8. Метил-фталимидо -3-метиленцефам-карбоксилат-оксид (из азетидинонсульфиновой кислоты).А, Пятиокись фосфора.Раствор, содержащий 0,10 г ме тил-метил-12-сульфино-оксо- -3-фталимидо-азетидинил)-3-бутеноата и 0,04 г пятиокиси фосфора в 20 мл 1,2-дихлорэтана, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Тонкослойная хроматография смеси показывает только наличие следов сульфоокиси метиленцефама. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и объединяют с 25 мл этилацетата и 50 мл рассола. Отделяют органический слой, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат (М 9504), После испарения в вакууме до сухого ве щества получают требуемый продукт в виде белой пены.В. Серная кислота.Эксперимент выполняют по методике, описанной в примере 1 (1 но в ка- . - Я 5 честве исходного материала используют вместо сульфинилхлорида 0,20 г метил-метил-(2-сульфино-оксо- -фталимидо-азетидинил)-Э-бутеноат и получают 0,03 г требуемого вещест ва.С. Полифосфорная кислота.Эксперимент выполняется по методике (пример 1),но в качестве исходного материала вместо сульфинилхлорида используют метил-метил-(2-сульфино-оксо-Фталимидо-азетидинил)- -Э-бутеноат. В результате проведения реакции получают 0,10 г требуемого вещества.О. Трифторуксусная кислота. 60Эксперимент выполняется по методике (пример 1 (1.), но в качестве исходного материала вместо соответствующего сульфинилхлорида используют 0,20 г метил-метил-(2-сульфино-4-оксо-Фталимидо-аэетидинил) -3-бутеноат. Спектр ЯМР показывает, чтопродукт содержит требуемое вещество.П р и м е р 9. 4-Нитробензил-метил-(2-хлорсульфинил-оксо-Эв (й-феноксиацетил-й-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино-азетидинил)-3-бутеноат.Готовят смесь, содержащую 4,855 г(10 ммоль) 4-нитробензил-б-Феноксиацетамидо,2-диметилпенам-Э-карбоксилата, 16,94 г (80 ммоль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформата, 18 мл й,0-(Ь 1 ь-триметилсилил)-трифторметилацетамида и 20 мл метиленхлбрида. Смесьвыдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесьнагревают с обратным холодильником втечение 7 ч, после чего ее снова выдерживают в течение ночи при комнат"ной температуре. После этого продолжают нагрев еще в течение б ч и испаряют смесь до получения осадка,осадок растворяют в бензоле, после чего в полученный раствор добавляют большое количество гептана. Полученное нерастворимое вещество отфильтровывают, растворяют в бензолеи хроматографируют на силикагеле сиспользованием градиента эльюирования бензол-этилацетата. В качествепродукта получают 4-нитробензил-б-й-феноксиацетил-й-(2,2)2-трихлорэтоксикарбонил)-амино,2-диметилренам-карбоксилат (4,76 г, 72);ЯМР (СОС 1) О 1,41 (53 ), 1,62 (53),4, 61 (5 1), 4, 84 (д.11, 1 12 Гц),4,99 (а,11)1 .: 12 Гц), 5,20 (512),5) 30 (51 2) ) 5) 56 (51 2), 6, 8-7,4(012, 1 = 9 Гц).В. Получение сульфоокиси.К 75 мл ацетона добавляют 2,54 г (3,84 ммоль) вышеуказанного продукта. Смесь охлаждают до -70 фС и в течение 9 мин пропускают в смесь избыток озона со скоростью приблизительно 1,17 моль в мин, причем за это время реакционная смесь делается синей. Смесь выдерживают при -70 С примерно в течение 35 мин, после чего нагревают ее до комнатной температуры. После отгонки растворителя в вакууме получают 2,76 г 4-нитробензил-б- й-феноксиацетил-й-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино,2-диметилпенам-карбоксилат-оксида: ЯМР (С ОС 11, ) д 1) 22 (51 3), 1) 62 (5 3) ) 4)60 (51 1 478 (д 1)5 Гц 4,93 (5) 2), 5,26 (5 е 2) ) 5,30 (5 2), 5,93 (д 1, 1 = 5 Гц), 6,9-7,4 (т 15) 7,51 (42, Т= 9 Гц) и 8,20 (с 112, 1 = 9 гц).С, Получение сульфинилхлорида.К 40 мл сухого бензола добавляют 792 мг (около 1 моль) вышеуказанного продукта и 155 мг (около 1,2 ммоль) й-хлорсукцинимида. Полученную смесь нагревают с обратным холодильникомв течение 1 ч. Спектр ЯМР реакционной смеси показывает наличие указанного в заголовке соединения; ЯМР (СОС 1 1 д 1,92 (51 3), 4,89 (5 1), 496 (512)ф 505 (512)ф 523 (512)ф 5,26 (5 л 1), 5,34 (512), 5,64 (д 11, 1 = 5 Гц), 5,95 (дл 1, Е = 5 Гц), 6, 10 (д 1 1, 1 = 5 Гц), 6, 8-7,5 (в 5), 7,56 (д 12, Т = 9 Гц) и 8,23 (д 12, 1 = 9 Гц)О, Преобразование в 4-нитробензнл-)1-феноксиацетил-(2 2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино 1-3-метиленцефам-карбоксилат-оксид.В реакционную смесь, получение которой описано в пункте С, охлажденную до комнатной температуры, добавляют 390 мг (1,5 ммоль) хлорида олова. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 75 мин, после чего добавляют 5 мл метанола. Дополнительно к этому добавляют бенэол и полученную смесь промывают три раза смесью НС 1 и водного раствора хлористого натрия. Отделяют слой бензола, высушивают его над сульфатом натрия и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок хроматографируют над силикагелем (15 воды) с использованием градиента бензол этилацетата и получают 246 мг сульфоокиси экзометиленцефама:ЯМР (СОС 1)д Д 3,42 (д 1, Т = 13 Гц), 3,98 (д 1,1 = 13 Гц), 4,64 (д 11, 1 = 5 Гц), 4,94 (51 2)ф 525 (512)ф 530 (5 2)ф 534 (51 1)5,47 (511), 6,04 (дл 1, Е = - 5 Гц) ю бю 8-7 ю 4 (пл 5) к 7 ю 55 (дл 2 ю1 = 9 Гц) и 8,23 (дл 2 1= 9 Гц)П р и м е р 10. 4-Бромфенацил- -феноксиацетамино-метиленцефам- -карбокснлат-оксид. К 200 мл высушенного толуола добавляют 5,6 г (10 ммоль 1 4-бромфенацил-б-феноксиацетамидо,2-диметилпенам-карбоксилат-оксида и 5,2 г . (50 ммоль) бисульфита натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 1,5 г (11 ммолей) 1-хлорсукцинимида. Полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане, после чего добавляют 1,3 г (11 ммоль) хлорида олова. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч и затем выливают в смесь этилаце. тата и воды. Отделяют органический слой и промывают последовательно 5- ной соляной кислотой, 5-ным раствором бикарбоната натрия и рассолом, После этого сушат смесь над сульфатом магния, После испарения в вакуугле до получения почти сухого вещества кристаллизуют 1,75 г (31) продукта н собирают его. Спектры ЯМР полуейного продукта соответствуют структуре укдздннОгО В заголовке СОедине -Найдено,%: С 51,03; Н 3,91;Н 5,10; Вг 14,462411 2 7Вычислено, С 51 у 35 у Н Зу 77Н 4,99; Вг 14,235 П р и м е р 11. 1-Оксид-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксиловой кислоты.К 200 мл высушенного толуола добавляют 4.,95 г (10 ммоль 1 4 -метlоксибензил-б-феноксиацетамидо,2-диметилпенам-карбоксилат-оксида и5,2 г (50 ммоль) бисульфита натрия.Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 1,5 г(11 ммоль)Й-сукцинимида. Затем смесь перемеши вают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане и добавляют 1,3 г(11 ммоль) хлорида олова. После этогЬсмесь перемешивают при комнатной тем пературе примерно в течение 2 ч ивыливают ее в смесь этилацетата и воды. Органический слойотделяют ипромывают последовательно 5-нойсоляной кислотойи рассолом. Затемэкстрагируют органический слой 5-нымраствором бикарбоната натрия. Экстракт суспензируют этилацетатом иподкисляют до получения рН, равного2,5. Слой этилацетата отделяют, промывают водой, сушат ндд сульфатом З 0 магния и концентрируют в вакууме домалого объема, из которого получаютв виде кристаллов 1,3 г (35) вещества, Анализ спектров ЯМР показал, чтоони соответствуют структуре указанного в заголовке соединения,Найдено,Ъ: С 52,99; Н 4,64;й 7,69Л 6816 М 06.5Вычислено,Ъ: С 52,74; Н 4,43;40 К 7,69П р и м е р 12. Бензгидрил-метил-(2-хлорсульфинил-оксо-феноксиацетамидо-азетидинил-бутеноат.45 А. К 800 мл высушенного толуоладобавляют 20 г бензгидрил-б-Феноксиацетамидо,2-диметилпенам-З-карбоксилат-оксида. Смесь нагре вают с обратным холодильником в системе, имеющей водяную ловушку ДинСтарка, предназначенную для того,чтобы удалять азеотропно любую жидкость. Затем к смеси добавляют 12,2 гН-сукцинимида. Нагрев с обратным холодильником ведут в течение 1,5 ч.Снимают спектр ЯМР полученного продукта, которые соответствуют структуре укаэанного в заголовке соединения: ЯМР (СОС 1) 8 1,88 (5 3), 60 4,53 (512), 4,90 (5 1), 5,14 (5 л 2),5,54 (д 11, 1= 4 Гц), 6,24 (цГ 1, Е=4 и 8 Гц), 6,95 Г 51 1), 7,15-7,4Аэетидинонсульфинилхлорид циклизуют хлоридом олова до 1-оксид-фенокси-ацетамидо-метиленцефам-карбоновой кислоты,П р и м е р 13. 2 ,2 ,2 -Трихлорхлорэтил-метил-(2-хлорсульфинил-оксо-(4-нитробензилоксикарб 5амидо) -1-азетидинил)-З-бутеноат.А. Готовят смесь, содержащую300 мл 1,1,2-трихлорэтана и 10,26 г2 ,2,2 -диметилпенама-карбоксилат-оксида, Смесь нагревают с обратным холодильником с удалениемпримерно 75 мл растворителя, обеспечивая высушивание реакционной среды. Затем смесь охлаждают и добавляют окись пропилена, после чего добавляют 4 г й-хлорсукцинимида. Темопературу смеси повышают до 102 С инагревают смесь с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Берут пробуреакционной смеси; растворитель отго Оняют. Спектр ЯМР осадка соответствует структуре соединения, указанногов заголовке: ЯМР (СОС 1) д 194 (Ь 63),4 83 (52), 5 25 (5 2), 5 0 5 4 (в(3),6,2 (д.11, 1 = 4 Гц), 755 (д 1 2, 1=8 Гц)и 8,24 (ду 2, 1= 8 Гц).В, Преобразование в 2 ,2 ,2 -трихлорэтил-(4-нитробенэил-оксикарбамидо) -3-метиленцефам-карбоксилат 1-оксидИспаряют порцию, представляющую при- Омерно одну треть реакционной смеси,полученной в пункте А, и осадок растворяют в 100 мл высушенного метиленхлорида, К полученной смеси добавляют5 мл хлорида олова. Смесь обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в примере 12,и получают 700 мг.сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР-3-метил- (2-хлорсульфинил-оксо-ацетамидо-аэетидинил)-3-бутеноат.А. Толуол (500 мл) нагревают в установке, имеющей водяную ловушку дин рСтарка, предназначенную для азеотропного удаления любой влаги. К полученному высушенному толуолу добавляют1,0 г (2,4 моль) 4-нитробензил-ацетамидо,2-диметилпенам-З-карбоксилат-оксида. Полученную смесьвновь нагревают с обратным холодильником, используя водяную ловушкуДин-Старка для того, чтобы удалитьоставшееся количество воды. После этого смесь охлаждают и добавляют 400 мг 60(2,9 моль) М -хлорсукцинимида. Затемсмесь нагрев ют с обратным холодильником в течение 1 ч. Берут пробу реакционной смеси и отгоняют растворитель, Полученный продукт по спектрам 65 ЯМР соответствует структуре укаэанного в заголовке соединения: ЯМР (СОС 131,86 (шир. 5 3), 2,04, 2,09 (25 3),4, 80 (е,1 1), 5, 2 (а,12), 5, 28 (5 12),5 63 (щ 1), 6 05 (д 1, 1 = 4 Гц) и7,4-8,4 (ц 4, РгН),В. Преобразование в 4-нитробенэил-ацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксид.Реакционную смесь, полученную приисследованиях, описанных в пункте А,охлаждают в ледяной бане и добавляют к ней 1 мл хлорида олова. Смесьвыдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ее испаряют в вакууме до получения сухоговещества. Полученный осадок растворяют в этилацетате, а смесь с этилацетатом промывают один раз смесьюНС 1 и водного раствора хлористого натрия и дважды - водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакуумедо получения сухого вещества. Осадокрастворяют в минимальном количествеэтилацетата и после выдержки в течение ночи собирают образовавшиесякристаллы сульфоокиси 3-метиленцефама; ЯМР (СОС 1), д 1,92 (51 3), 3,80(д 1 2, 1= 8 Гц), 7 87 (с 11, Т= 9 Гц)и 820 (д 12,= 8 Гц) .П р и м е р 15. 4 -Нитробензил-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилат-оксид (изолированиекомплекса).Толуол (750 мл 7 перегоняют с обратным холодильником, используя ловушку Дин-Старка. К высушенному толуолу добавляют 35 мл окиси пропилена, 25 г 4-нитробенэил-б-феноксиацетамидопеницилланата-оксидаи 7,37 г Л 1-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 100 С в течение 2 ч,после чего отгоняют от смеси 120 млтолуола. После охлаждения добавляют7,3 мл хлорида олова. Фильтрованиесмеси обеспечивает получение 17,1 гкомплекса оранжевого цвета, которыйрастворяют в зтилацетате и промывают водным раствором НС 1 и рассолом. Высушивают раствор этилацетатаи испаряют в вакууме до получениясухого вещества, в результате чегополучают 6,9 г указанного в заголовке соединения,П р и м е р 16. Метил-метилв (2-бромсульфйнил-оксо-фталимидо-азетидинил 1 -З-бутеноат,А. Смесь, содержащую 1,88 г метил-Фталимидопеницилланат-оксида и 890 мг Ч -бромсукцинимида в150 мл четыреххлористого углерода,нагревают с обратным холодильникомв течение 80 мин, Реакционную смесьохла.ила,:т, пронзают водой и рассолом, высуив;,лт над безводным Мд 504