Способ получения дихлорида ацетилдикарнитина

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 46664 1 К 31 19 7 С 101/30 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ П(НТ СССР 8 ГИИя)7Я ИЕ ИЗ ПИС ПАТЕНТУ(54) (5АЦЕТИЛДИ СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИТИНА формул ОРИДА СН - СООН2-СН-СН0-С-СН3О 0-С 11- СН, 2 С ю и иетил с я тем, что карнитина и свеористого тионила в1:1,5 перемешивают атной температуре избытка хлористого й ацилхлорид раствометилене, смешивают с эквивалентным количеством хлоридакарнитина и полученную реакционнуюсмесь выдерживают 18-36 ч при 38 -42 С, после чего продукт реакциирастворяют в горячем изопропиловомспирте и выделяют целевой продукткристаллизацией. шениномнния стом буориИзобретение относится к сплучения нового соединения д 2- СООН СН -М-СН-С2СН, 0 ензИ - СН1СН 2 С 1 ( С-СН0 Указанное соединение обладает т рапевтической активностью и может б ыть использовано для лечения забо леван памят сосу пр отличасмесь хлори жеперегнанн молярном от 052 чпри и после удал тионила полу ряют в хлорацетилкарнитина фо ов и случаев изменения тарелых людей.Цель изобретения - синтез новыхсоединений в ряду производных карни-.тина, обладающих более высокой фармакологической активностью.5П р и м е р 1. Получение хлоридаЬ-ацетилкарнитина.50 мл уксусной кислоты и 8 г ацетилхлорида перемешивают 3 г при80 С. После добавления 9,9 г карнитина реакционную смесь перемешивают1 ч при 80 С. К полученной после перегонки в вакууме очень густой жидкости добавляют 40 мл кипящего изопропанола. 15Реакционную смесь фильтруют дляудаления непрореагировавшего карнити 1на, после чего медленно осаживаютсоединение добавлением 50 мл ацето.на. С выходом 983 получено более 2 Окристаллическое вещество, т.пл. 180182 С,Дихлорид ацетилдикарнитина0,15 моль свежеперегнанного хлористого тионила добавляют к 0,1 моль 25хлорида Ь-карнитина.Полученную смесь перемешивают 1 чпри комнатной температуре.После удаления избытка хлористого тионила отгонкой при пониженном ЗОдавлении соответствующий ацилхлоридполучен в виде белого рыхлого вещества, легко гидролизующегося на воздухеПолученный ацилхлорид растворяютв 30 мл безводного хлористого метилена, после чего добавляют 0,105 мольхлоридакарнитина. Полученную смесь пе-ремешивают 24 ч при 4 ООС. Реакциюконтролируют тонкослойной хроматогра Офией до полного исчезновения хлорида Ь-карнитинаПосле удаления растворителя испарением при пониженном давлении сыройпродукт многократно промывают небольшим количеством хлористого метилена.Полученное белое рыхлое оченьгигроскопичное вещество растворяютв минимальном количестве горячегоизопропанола (примерно 150 мл), после чего фильтруют для удаления непрореагировавших карнитина и ацетилкарнитинаДобавлением ацетона (300 мл) изфильтрата осаждают продукт в видебелого очень гигроскопичного твердого вещества, которое промываютмногократно небольшими количествами(примерно 20 мл) ацетонитрила дляудаления всяких следов сложного эфира. Вещество получено с выходом 907,ИК (ДМСО)сР, см : 1740,1715,ИК (КВг) д" , , см : 3550, 2995,2950, 2900, 1730.МС (после десорбции), ш/е: 347,305, 287, 204, 162.Н- ЯМР (200 МГп, ДМСО-с 1, 22 С):2,02 (синглет, ЗН, СОСН,З); 2,7-2,8(ОСОСН )-СН -СООСНСНМ), 5,43 (мультиплет, 2 Н, СН ООССНСНСООСНСНСООН).На основе фармакологических испытаний, проведенных с целью выявленияфармокинетических характеристикпредлагаемого соединения и его ме-таболизма, было найдено, что в организме дихлорид ацетилдикарнитинарасщепляется в .-ацетилкарнитин и1,-карнитинПредлагаемое соединение помимофармакологических свойств ,-карнитина, который, как известно, активирует белковый метаболизм и стимулирует пищеварительную секрецию с анаболическим и повышающим аппетитдействием, проявляет некоторые неожиданные свойства.Предлагаемое соединение особенноактивно при лечениистарческих ипредстарческих мозговых инволюционных синдромов первичной и вторичнойэтиологии (заболевании сосудов)ислучаев изменения памяти и вниманияу престарелых людей.Кроме того, предлагаемое соединение активно при терапии заболеваний сердца, таких как, например,острая и хроническая ишемия миокарда, скрытая и открытая сердечнаянедостаточность, стенокардия и аритмияе Острая токсичность. Дихлорид ацетилдикарнитина является практически токсичным соединением.Было найдено, что ЛД, при пероральном ввеДении была вьппе 20 г/кг в опытах на мьппах и выше 15 г/кг (веса тела) в опытах на крысах. При внутривенном введении ЛД была вы 5 оше 0,75 г/кг для мьппей, вьппе 1 г/кг для крыс и вьппе 2,5 г/кг для собак,фармакодинамика.. Заказ, 959/58 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно"издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 При пероральном введении дихлорида ацетилдикарнитина в дозировке 100 мг/кг (веса тела) мьппам и старым крысам (возраста примерно 20 мес) отмечено повьппение любопытства и реактивности, а также улучшение двигательной координации,Были проведены сравнительные опыты, в которых ацетилкарнитин (АДИС) 10 сравнивался с карнитином (С). Как указывалось вьппе, ацетилкарнитин расщепляется в организме на карнитин (С) и ацетилкарнитин (АС), 15Опыты проводили на крысах, которым вьппеуказанные соединения вводили в количестве 500 мг/кг.Ниже приведены значения АИС в мкмоль/л/мйн , т.е. область значе ний ниже кровяного уровня, которые определяли на пробах крови, отбирав- шихся через различные интервалы вре" мени: Ь-каринтииС 2376,86АцетилдикарнитинС 5218,69АС 1331,80И з вьппеприведенных результатов следует, что значения С и АС, полученные при введении АДИС, более, чем в два раза превьппают значения, полученные при введении Ь-карнитина,Эти результаты свидетельствуют о биологической активности предлагаемого продукта, которая намного превышает активность известного сое" динения.Вышеуказанная высокая биологическая активность связана с более высокой адсорбируемостью кишечным трактом предлагаемого соединения по сравнению с карнитином.