Способ получения азоловых соединений или их кислотно аддитивных солей, их простых или сложных эфиров

(57) Изобрет динений (АС), щей формулы Н К К)Ь,где КК - С -С -ал6 К - вод ие касается азоловых части ти соединенийй-сн -с(он)(сйСйе;Ь - и=й =йциклопропил;К,ил или ород 4 ь ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОЛОДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИСОЛЕЙ, ИХ ПРОСТЫХ ИЛИ СЛОЖНЬ 1)4 С 07 6 233/56, 249/08//// А 61 К 31/415, 31/41 К вместе - (СН ) ; К - галоген;Кй - водород нли галоген; У - СН И,или их кислотно-аддитивных солей,их простых или сЛожных эфиров,которые обладают антимикотически-.ми свойствами, Для повышения фунгицидной активности были получЕныновые АС. Их синтез ведут из соответствующего незамещенного азола.изамещенного оксирана в среде органйческого инертного растворителя (диметилформакд) при температур ткомнатной до температуры кипереакционной массы в присутствии В К СО с выделением АС в свободномвиде или в виде простого или Слож-сое- ного эфира. Испытания АС показывают, об" что их активность выше активностИстандарта - 1-циклогексилметил-КН ; (п-метилфенил)-1 Н, 2,4-триазолэтанола против мучнистой росы винограда и хлебных злаков. 3 табл.Изобретение относится к способуполучения новых азоловых соединений,обладающих антимикотическими свойствами.Цель изобретения " способ получения новых соединений, обладающихболее высокой фунгицидной активностьюпо сравнению со структурным аналогом,обладающим тем же видом активности.Все температуры показаны в градусах Цельсия, Значения КГ по силикагелю,П р и м е р 1. 2-(Хлорфенил)-3 циклопропил"1 Н-(1,2,4- триазол- 15ил)-бутан-ол,Стадия 1,7,6 г 1-(4-хлорфенил)"2-циклопропилпропанонарастворяют в 120 млсухого толуола, добавляют нри окружающей температуре до 28,6 г додецилдиметилсульфонметилсульфата исуспензию перемешивают в течение15 мин. К ней добавляют 6,3 г распыленного КОН и реакционную смесь переомешивают в течение 18 ч при 35 С.Реакционную смесь охлаждают, выливают на лед, и после добавлениянекоторого количества диэтилформамида экстрагируют диэтилэфиром. 30Органические экстракты промываюттрижды водой, а затем насыщенным водным раствором ИаС 1, высушивают на МАЗО и испаряют в вакууме. Полученный маслянистый остатоксодержит 2-(4-хлорфенил)-2-.(1-циклопропилэтил)-оксирана (окись этилена)наряду с додецилметилсульфидом и додеценом,40Стадия 2. Сырой оксирановый реакционный продукт из стадии 1 каплями добавляют к смеси из 4,2 г 1,2,4-триазола и 15,4 кг К СО в 80 мл сухого диметилформамида (ДМФ) при 90 С,. иоэту смесь перемешивают при 90 С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют диэтилэфиром, промывают органические экстракты водой и насыщенным водным раствором ЯаС 1, высушивают на МЯО и освобождают в вакууме от растворителя. Хроматография остатка на силикагеле с помощью гексан/этилацетата дает маслянистый бесцветный си-, роп (диастереояерную смесь), которая медленно кристаллизуется, Рекристаллизация кристаллизата из гексан-СН С 1 дает титульное. соедиь че в виде диастериомерной смеси, бесцветными кристаллами с т.пл. 100-101 С.Значения КГ в тонкослойной хроматограмме (на пластине-тиз силикагеля с использованием этилацетата в качестве подвижной фазы) для диастереомера А 0,30; для диастереомера В 0,38. Путем повторной хроматографии на силикагеле с помощью диэтил-эфир/ /ацетата (99:1) и диэтил-эфир/этил-, ацетата 99:1 до 90:10 с последующей кристаллизацией из гексан/СН С 1 диастереомерную смесь разделяют на чистые диастереомеры:а) диастереомер А т.пл. 109-110 С;Ь) диастереомер В т,пл.125-127 С;с) Смесь 2,0 г моногидрата р-толуолсульфокислоты в 50 мл талуола концентрируют до объема 6 мл. К ней добавляют каплями с перемешиванием и при комнатной температуре раствор 2,8 г 2-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-(1 Н,2,4-триазол-ил)-бутан-ол (диастереомерная смесь) в 35 мл толуола при абсолютной температуре. Дают реакционной смеси отстояться до кристаллизации. После добавления 20 мл диэтилэфира к образовавшемуся в толуоле кристаллизату смесь перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают, промывают диэтилэфиром и высушиваютопри 60 С в условиях глубокого вакуума, т.пл. 170-171 С.Аналогично п. с получают следующие соли диастереомерной смеси титульного соединения:8) гидрогеноксалат, т.пл,180-182 С",е) хлоргидрат, т,пл,190-200 С.П р и м е р 2. 2"(4-Хлорфенил)-3- циклопропил-метил- (1 Н4-триу ф азол-ил)-бутан-ол.1-(4-Хлорфенил)-2-циклопропил- метил-пропав-один реагирует аналогично примеру 1 (стадия 1 и 2) Очистку титульного соединения осуществляют путем кристаллизации из гексана с получением бесцветных кристаллов с т.пл. 88-90 С (рацемат титульного соединения).П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 (стадия 2) получают следующие соединения (табл.1 и 2) путем реакции азола с желательным оксираном (окись этилена).П р и м е р 4. 2-(4-Хлорфенил)-2- 1-циклопропил-циклопропил)-1-(1 Н,2,4-триазол-ил)-этанол-ол.Стадия 1.Суспензию 5,1 г 80 Е ИаН в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивают под слоем азота, К ней каплями добавляют при комнатной тем 5 пературе 13,3 г диметилсульфоксида (ДМСО) и после этого в течение 20 мин 13,5 г 4-хлорфенил-(1-циклопропилциклопропил)-кетона в 50 мл абсолютного ТГФ, К полученной свежей суспен зии добавляют порциями 15,0 г иодтриметилсульфония. Суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатнойо температуре и в течение 3 ч при 50 С,оа затем охлаждают до 0-25 С, Каплями 15 добавляют воду, и экстрагируют реакционную смесь диэтилэфиром после за-вершения экзотермической реакции,Органическую фазу трижды промывают водой и один раз водным раствором 20 МаС 1, просушивают на МдБО 4 и испаряоют в вакууме при 60 С. Остаток состоит главным образом из 2-(4-хлорфенил)- 2-(1-циклопропил-циклопропил)-оксирана. 25Стадия 2.Сырой оксиран (из стадии 1) реаги: рует с 1,2,4-триазолом аналогично по примеру 1 (стадия 2) и дает после хроматографии на силикагеле и кристалли- ЗО .зации из гексана/СНС 1 . чистое титульное соединение, тпл. 110-112 С (рацематная форма).П р и м е р 5. 2-(4-Хлорфенил)-3- циклопропил-метокси-метил-(1 Н 35 1,2,4-триазол"1-ил),-бутан.К суспензии 0,8 гИаН 803 в 25 мл ДМФ добавляют каплями при комнатной температуре раствор 7,64 г 2-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-З-метил-(1 Н-.40 1,2,4-триазол-ил)-бутан-ол в 50 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение 30 мин.о Затем добавляют каплями при 50 С 3,76 г СН 1. Смесь перемешивают вотечение 18 ч при 20 С, затем выливают 1 л воды и экстрагируют с помощью СН С 1 . Органические фазы промывают водой, высушивают на МАМБО и концентрируют путем непрерывного мгновенного испарения. Затем получают титульное соединение путем хроматографии осадка на силикагеле (подвижная фаза диэтилэфир: триэтиламин 10:2) во виде белых кристаллов, т,пл,87-89 С,П р и м е р 6. 2-(4-Хлорфенпл)-3 циклопропил-аллилокси-метил(1 Н,2,4-триазол-ил)-бутан. Титульное соединение получают аналогично примеру 5, за тем исключением, что вместо СНэ используюг аллилбромид, и что реакционную смесь1 перемешивают н течение 18 ч при температуре не 20, а 70 С, т,пл, 58 60 С (белые кристаллы).П р и м е р 7. 2-(4-Хлорфенил)-3- циклопропил-бензилокси-метил-(Н,2,4-триазол-ил)-бутан.Титульное соединение получают аналогично примеру 6, за тем исключением, что вместо аллилбромида используют бензилбромид, т.пл, 130 -о132 С (белые кристаллы) .П р и м е р 8. 2-(4-Хлорфенил)-3- циклопропил-ацетокси-метил- (1 Н,2,4-триазол-ил)-бутан,Титульное соединение получают аналогично примеру 5, за тем исключением, что используют ацетилхлорид (вместо СН) и что реакционную смесьо перемешивают в течение 24 ч при 70 С, Оно кристаллизуется из диэтилэфираоУ т.пл. 117-119 С (желтые кристаллы).П р и м е р 9, 1-(4-Хлорфенил)"2- циклопропил-пропйнон.15 г 4-хлорфенилциклопропилметилкетона, растворенного в 80 мл абсолютного ДМФ, добавляют каплями к суспензии 2,6 г 80 Е МаН в 30 мл ДМФ под слоем И и перемешивают смесь в течение 2 ч при 25-35 С. К ней добавляют каплями в течение 15 мин при комнатной температуре и охлаждением 15,3 г СН 1, смесь перемешивают во течение 15 мин при 25-30 С после добавления холодной воды помещают в эфир, Органические экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором ИаС 1, высушивают на М 8 БО 4, и испаряют с целью получения сырого титульного соединения, которое очищают посредством хроматографии на силикагеле гексан/этилацетатом 98: 2,4-Хлорфенил- (циклопропилметил)- кетон получают путем окисления по Джонсу соответствующего спирта посредством СгО в водном растворе Н БО,/ацетон.П р и м е р 10, 1-(4-Хлорфенил)- 2-(циклопропил-метил-пропанон),Поступают аналогично примеру 9, используя 2,4 эквивалента ИаН и 3 эквивалента СН 1 на эквивалент 4-хлорфенилциклопропилметилкетона. Титульное соединение хроматографируют на силикагеле с помощью Фракции1416058 Способ получения аэоловых соедине 30 ний общей формулы гексана/этилацетата (99:1), и"15390,П р и м е р 11. 4-Хлорфенил-(1 циклопропил-циклопропил)-кетон.Суспензию 4 г 807, МаН в 40 млабсолютного ТГФ перемешивают подслоем И . К ней добавляют каплямислабым противотоком в течение 40 мин23,3 г 4-хлорфенил-(циклопропилметил-кетона в 250 мл абсолютногоТГФ. Затем медленно добавляют при20 С 15,8 г фенилвинилсульфоксидас помощью шприца (экзотермическаяреакция), и смесь перемешивают в 15течение 2,5 ч при 20-30 С. Получаемый промежуточный продукт (окисьсернистого алкила) циклизуют до титульного соединения путем перемешивания в течение 18 ч противотоком. 20Реакционную смесь охлаждают до 0 -о(-5) С, затем каплями добавляют200 мл воды и экстрагируют смесьдиэтилэфиром. Органическую фазутрижды промывают водой и один раз 25насыщенным водным раствором ИаС 1,высушивают на МАКО и испаряют при60 С в вакууме.Чистое титульное соединение получают путем хроматографии осадка насиликагеле гексан/этилацетатом (89:1)п = 15605.П р и м е р 12. Титульное соединение по примеру 9 можно также получать взяв за исхоцное 4-хлор-бензилУ 35амид, путем реакции его с циклопропилметилкетоном в присутствии ИаН,восстановления получаемого 1-(4-хлорфенил)-1-циано-циклопропил-пропен 1 с помощью М 8(СН ОН)ИН С 1 в 1-(4 хлорфенил)-1-циано-циклопропилпропан с последующим окислением посред. ством 0 цианового соединения в щелочных условиях в присутствии катализатора фазового переноса. В зависимости от ситуации (цена, окружающаясреда и т.п,) способ этого примераможет оказаться предпочтительным,Использование биологической активности - фунгицидного действия.Результаты испытания в теплице,Приводимые результаты испытаний(согласно известным процедурам) показывают благоприятное фунгицидноедействие предлагаемых соединений,Стандартом является сс -циклогексилметил-Ы;(р-метилфенил)-1 Н,2,4-триазол-этанол. Результаты выраженыв ЕС 90, т,е, концент, сия, обеспечивающая воэможность контроля на 907.грибкового заболевания после применения путем разбрызгивания (табл, 3).Контроль заболевания в полевыхусловиях.Фунгицидное действие соединенияпо примеру 1 оценено в полевых условиях: 62 г/га обеспечивали возможность контроля более чем на 907 порошковой ложной мучнистой росы винограда и контроль на 90% ржавчинногозаражения хлебных злаков, а 2,6 г/гаобеспечивали возможность контроля на99% порошковой ложной мучнистой росына виноградниках,Другие оценки показывают фунгицидную активность соединения по примеру1, а именно равноценное мли лучшеедействие, чем пропиканозола, противпорошковой ложной мучнистой росы нахлебных злаках и огурцах, а такжепротив порошковой ложной мучнистойросы на яблонях и винограде противвентурия на яблонях, соответственнолучше, чем триадимефон, например,против ржавчины на кофе,Формула изобретения где К 1 - С-.су-алкил или циклопропил- водород или С -С -алсК р К вместе - СН СНК - галоген,3 УК, - водород или галогенУ -СН илиМ;или их кислотно-аддитивных солей, ихпростых или сложных эфиров, о т д и "ч а ю щ и й с я тем, что соединениеобщей формулы где У имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с оксираном общей формулы7 1416058 8В в среде инертного органического раст О ворителя, такого, как диметилформаВ мид, при температуре от комнатной до/ 3кипения реакционной массы в присутствии К СО с выделением целевого проЬдукта в свободном виде или перевогде К, и К имеют укаэанные значения, дом в простои или сложи . р.или сложный эАир. Таблица 1 от.пл., С При мер Н СН -СВСН 2 СН -С:-СН Н 4-С 1 3 СН 2-С=СН Пропил 4-С 84-86 СН 4-С Н 71,5-173(30 с 1 с 900 36 32 77 39 вюв еевт ееюЗаказ 3891/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул, Проектная, 4 Эризифе/огурцывЭризифе/пшеница Унцинула/виноградУромицес/бобы Септория/пшеница 1 1