Способ получения сульфонов 2 -хлорметил-2 -метилпенам-3 -карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей (его варианты)

ОП ИСАЙИ Е ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскмкСоцнвянстическнкРеспублик и 1993820 К ЙАТВНТУ 01) Донолннтельный к натен.01.83. Бюллетень л якова еткрытнй01. 83 Дата оп овання оннаан ИностранецВильям Дж. Готтсте (СВА)(72) Автор изобретения Инв стра(СШ я фирмарз Компани" Заявител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНОВ 21 а-ХЛОРИЕТИЛаЬ-ИЕТИЛПЕНАИЫ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫ ЗФИРОВ, ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ)2 ибакте- способиков ового Изобретение относится к способу получения новых пенициллиновых соединений, а именно, сульфонов 2- -хлорметил"2 сь-метилпенамЫ-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей (его варианты). Зти соединения могут найти применение в медицине.Известен способ получения пени" циллановой кислоты или ее сложных эфиров, или ее солей, заключающийся в том, что 6-бром-пенициллановую кисло" ту или ее соль подвергают восстановлению каталитическим гидрогенолизом, предпочтительно в инертном растворителе под давлением водорода от 1 до 5 кг/см 2.или водородом в момент выделения и выделяет целевой продукт. в виде свободной кислоты или ее соли или свободную кислоту или ее соль переводят в сложный эФир 1 .Известен способ получения сульфона пенициллановой кислоты или ее ,сложных эфиров или ее солей окислением сульфоксида пенициллановой кислоты или ее соли путем обработкитаким окислителем, как перманганатметалла, взятым в количестве от 0,5до 5 мольных эквивалентов, предпочтительно 1 мольный эквивалент, в среде растворителя при температуре от-20 до 50 оС, предпочтительно при ОС,либо окислением путем обработки ор"ганической надкислотой, взятой в количестве от 1 до 4 мольных эквивалентов, предпочтительно 1,2 мольныхэквивалентов в среде органическогорастворителя при температуре от -20до 50 чС; предпочтительно при 25 оС,Целевой продукт выделяют в видесвободной кислоты, ее соли или сложного эфира. Зти соединения обладают ан риальной активностью, а также ностью защищать от разрушения действием ф-лактамазы антибио цефалоспоринового и пеницилли993820 5 10 5 20 25 30 35 46 45 50 55 19вальный материал, и этот материалпромывают 4 х 400 мл этилацетата. Объединенные фильтраты концентрируют припониженном давлении при ггфС до масла, Затем это масло концентрируютдалее при температуре около 22 Си давлении менее. 1 мм рт.ст, до удаления большей части оставшегося хлорметилпивалата. Оставшееся масло затем тщательно дважды-растирают с50 мл порциями п-гептана, и затемоставляют на уикэнд при температуреоколо 10 С под и -пентаном, Полученную твердую кристаллическую массурастирают затем в порошок под 40 млсмеси диэтиловый эфир"в-пентан 4:1.Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают смесью диэтиловый,эфир -п-пентан (1:1), а затем и-пентаном и сушат воздухом. После сушки при высоком вакууме в течение4 ч над Р 20 получают 13,37 г пйвалоилоксиметил 2-хяорметил-метил-пенам-карбоксилат-сульфона (В 1.Р 2024), около 753 с Тпр.93"95 С,Очистка В 1.-Р 2024,Приблизительно 3 г неочищенного81.-Р 2024 (полученного описанным выше способам) растворяют в 5 мл этилацетата, помещают в колонку с силикагелем размером 4,5 х 40 см ( Иаллинкродт СС 7 и элюируют смесью СН С 12 этипацетат 4:У , объемное отношение ), Фракции, содержавшие отдельноепятно при В 0,84 (тонкослойнаяжидкостная хроматография на пластинах силикагеля смесью 4:СН 2 С 12 этилацетат, 12 детектирование) объединяют и концентрируют при пониженном давлении до 1,38 г кристаллического твердого прадута. Часть этого материала ( 900 мг) растворяют в5 мл этилацетата. Полученный раствор фильтруютр разбавляют почти доточки помутнения петролейным эфиром ( "Скеллисольв В" ), а затем хранятпри комнатной температуре в течение3 дней. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают петролейным эфиром и сушат, в результатечего получают 560 мг очищенного В).Р 2024 с Тп, 100-101 С.Вычислено, Ж: С 44,03; Н 5,27;й 3,67С.НрР 1 ИОРНаидено, 4: С 44,1 р Н 5,081М 3,85П р и м е р 17. Получение аммониевой соли В 1.-Р 2013. 201. В 1.-Р 2013 в форме свободной кислоты (250 мг), растворенную в 20 мл смеси ацетон-метанол (1:1 по объему), фильтруют до получения прозрачного раствора.2. Получают безводный аммониевый раствор, добавив 1 мл гидроокиси аммония (303, реагентной степени чистоты) к 1 О мл растворителя-смеси ацетон - метанол (1:по объему), а затем 1 г безводного сульфата маг" ния добавляют к этому раствору при слабом перемешивании, и полученную смесь. Фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный фильтрат обозначают как безводный аммониевый раствор.3. К Фильтрату, полученному по методу 1, постепенно добавляют приблизительно 2 мл "безводного аммониевого раствора" и хорошо перемешивают.Смесь, полученную по методу 3 смешивают с порцией в 100 мл диэтилового эфира для осаждения аммониевой соли В-Р 2013.5,ф Белую аммониевую соль выделяют из растворителя и промывают. 2 порциями по 50 емп каждая диэтилового эфира.6. Выделенный порошок сушат при 35 С в вакуумном шкафу в течение ночи.7. Результаты анализов:Вычислено., Ф: С 33,7, Н 4,6, й 9,8Найдено, 4: С 33,66; Н 4,63, Ц 10,12.Сушили КГ.Микроскопическое исследование: кристаллическое вещество. П р и м е. р 14Получение негигроскопичной натриевой соли В-Р 2013,1. Растворяют 50 мг свободной кислоты В 1.-Р 2013 в 4 мл смеси ацетон- метанол (1:1 по объему), Фильтруют до получения прозрачного раствора,2. Готовят натрий-этилгексаноатный раствор, растворив 40 мг натрий- -2-этилгексаноата в 10 мл смеси ацеТЬн - метанол (1:1 по объему)3. К фильтрату (метод 1) добавляют 1 О мл раствора (метод 2) ихорошо перемешивают.4, Порцию 10 мл диэтийового эфира смешивают со смесью, полученной методом 3, для осаждения натриевой соли В.-Р 2013.25ЭЭ 38Соединение 3 растворяют.в 1 л ле-дяной уксусной кислоты и при переме"шивании при 22 С, по каплям добавля-,ют насыщенный водный раствор КИпО,до появления розового цвета (т.е. зкапля, помещенная на кусочек фильтро"ваяьной бумаги дает розовую окрас- .ку). Затем при охлаждении добавляют ЗОВ НО по каплям до тех пор,пока не получают прозрачный раствор 1 в(йри,этом образуется некоторое ко"личество белого осадка). ПолученньФраствор выливают в 2,5 л воды и гци".дукт 4 экстрагируют 3 ХЯР мл этилаце"тата. Зтилацетат промьеают Я вод" - Зным раствором бикарбонаттв натрияао нейтрального (т,е. более не происходит выделения пузырьков при до"бавлении), сушат над сульфатом нат-рия и выпаривают, в результате че-. 26го получают в остатке соединение 4.Его оставляют при 10 оС в течениеодного дня, а затем тщательно расти".рают со "Скеллисольвом Вф до полу-чения 9,1 г соединения 4. Выход сос-,23тавляет 28 от теоретического.Стадия Х.4 Ф Хп 5 укщсноц+ (рКЖ фислотеЖ -РГ 013 463,75 г цинкового. порошка смеши= вают до получения взвеси с 5 мл ледяной уксусной кислоты и охлаждают до 5 С. К этой. смеси добавляют 3 г раствор 4 (О; 0057 моля) в 15 мл 4 диметилформамида и полученную взвесь .перемешивают при 5 С в течение 2,5 ч.Затем цинк отфильтровывают и свет-. ложелтый раствор выливают в 80 мл 53 водной солянойкислоты, Получен-.- . ную смесь экстрагируют 3 х 25 мл этил-эв ацетата, Объединенные экстракты этил" ацетата экстрагируют 3 Х 20 мл 5 Ф водным раствором бикарбоната натрия,. сохранив после разделения этилацетатную фазу.Бикарбонатные экстракты объединяют, помещают под слой этипацетата, устанавливают рН 1,5 ", добавив 2 н. 20 . 26НС 1 и насытив сульфатом натрия. Этилацетатный слой выделяют, и водную - фазу экстрагируют 2 х 30 мл этипацета" та.Всю этилацетатную фазу объединяют, сушат над сульфатом натрия -и выпаривают до масла (которое было свобод" ной кислотой В 1.-Р 2013)., а затем,раст" воряют в около 20 мл ацетоне,к которому добавляет 20 мл диэтилового эфи-, ра, Потом добавляют 56 квйй";2-этилгексаноат (КЭГ)., в сухОм М-бутанойе до нейтральности кристаллизуется продукт 5 (В-Р 2013). После первешиваф йия 0,5 ч при 22 С его собирают.фийь- трованием, в,результате чего.даФучают 650 мг соединения 5 (выход .37 Ц,Стадия 3, 50 мг соединвййя 5. растворяют в 0,5 мл воды и добавляют 20 мг К,М -дибенэилэтилендиамин:(ДБЭД) диацетата. ДБЗД соль 5 кристаллизуется, и ее собирают фйльтрованйвм, промывают водой и сушат над Р 20 в вакууме, в результате чего получают И И -дибензилэтилендиамин-хлорметило-метилпенамо-карбоксилат". сульфон (ДБЗД соль свободной кисло"., ты 5).Другую часть соединения 5 (150 мг) растворяют в 3 мл воды, к"которой добавляют раствор 270 мг ДБЭД диаце" тата в 2 мл Н 20, При поскребывании ДБЭД соль 5. кристаллизуется (130 мг). После перекристаллизации йз около 5, мл кипящего ацетона получают 270 мг.Результаты биологических испытаний.Продукт прицкера .1, соединение 5, имеющее строениебн,й именуется 61.-Р 2013. Хотя В-Р 2013 сам по себе в лучшем случае явля" ется очень слабым антибактериальным агентом, он ингибирует р-лак" тамаэы и защищает .цефоранид и амоксициллин от разрушения бактериями, проауцирующими р-лактамазы .и чго и 1 п ч 1 чо, когда его используют в сочетании с этими двумя. агентами.Предлагаемые соединения. являют" ся полезными при оральном или парэнтеральном введении, для повышения эффективности "лактамовых антибио" тиков против бактерий, продуцируещих р-лактамазы, В расчете на вес, их до27 9938 зировка должна составлять от одной пятой до пяти частей, и предпочти" тельно должна быть равной весу В-лактамового антибиотика. Например, эти соединения при использовании. в отно шении 1;1 демонстрируют заметное повышение активности цефорадина и амоксициллина против штаммов анаэроб" ных Вассего 1 дез, продуцирующих /3-лактамазы, например, В. Уга 9111 з, В. 0 Юейа 1 ойаов 1 сгоп и других штаммов этого рода, а также против устойчивых БйарЬу 1 ососоз ацгець.Соединения вводят либо в смеси или одновременно с р-лактамовыми 15 антибиотиками в дозах внутри указанного интервала соотношений, причем антибиотик при этом вводят в обычных дозах.Способность соединений повышает 20 эффективность "лактамовых антибиотиков против продуцирующих 3 -лакт;амазы бактерий, делает их ценными для совместного введения с некоторыми р-лактамовыми антибиотиками при ле" 25 чении бактериальных заболеваний у млекопитающихся, в частности, челове:ка. При лечении бактериальных заболеваний соединения можно совместно измельчать с 5-лактамовыми антибиотиками, и таким образом вводить два агента одновременно. Кроме того, сое. динения можно вводить как самостоятельные агенты на протяжении курса лечения р-лактамовыми антибиотиками.35При использовании соединения или его соли для повышения антибактериальной активности р-лактамового антибиотика, его можно вводить отдельно, или предпочтительно в составе со стандартными фармацевтическими носителями и разбавителями. Соединение, йаходящееся в форме свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, можно вводить орально или парэнтерально. Соединение в форме сложного эфира, .который легко гидролизуется 1 п ч 1 чо, лучше вводить орально, Парэнтеральное введение включает внутримышечные, подкожные, внутрибрюшинные и внутривенные инъекции. Если соединение используют в сочетании с носителем или разбавителем, указанный носитель или разбавитель выбирают на основании предполагаемого способа введения. Например, для орального введения. соединение можно использовать в форме таблеток,20 28капсул, блоков, лепешек, порошков, сиропов, элексиров, водных растворов и суспензий, и тому подобное, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Пропорции активных ингредиентов и носителя будут, естественно, зависеть от химической природы, растворимости, стабильности и потенции активных ингредиентов, также как и от необходимой дозировки. Однако эти фармацевтические композиции могут содержать от около 5 до около 803 носителя . В случае таблеток для ораль- ного прием а носители обычно включают лактозу, цитр натрия, и соли фосфорной кислоты . Для таблеток обычно используют различные дезинтегранты, напримеР крахмал, и такие смазочйые агенты, как стеарат магния, натрийлаурилсульфат и тальк, Для оральчого приема в виде капсул пригодны такие разбавители как лактоза и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для орального приема необходимы суспензии, то активные ингредиенты сочетают с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно добавить подслащивающие и/или одорирующие вещества. Дпя парэнтерального введения, которое включает внутримышечные, внутрибрюшинные, подкожные и внутривенные инъекции, обычно приготавливают стерильные растворы активных ингредиентов, и РН растворов соответствующим образом устанавливают и буферируют. Длявнутривенного применения полную концентрацию растворов следует контроли. ровать для создания изотонических растворов. Хотя именно врач должен определять дозировку, необходимую пациенту, отношение дневной дозы соединения или его соли и р-лактамового антибиотика должно быть в интервале от около 1:5 до 5:1, и предпочтительно, 1:1, Далее, дневная доза орального приема каждого компонента будет в интервале от около 10 до около 200 мг на кг живого веса, а дневная парэнтеральная доза каждого компонента будет от около 10 до около 100 мг на кг живого веса, Эти цифры,. однако, являются лишь иллюстративными, и в некоторых случаях могут понадобиться дозы, выходящие за эти пределы.9938предпочтительно, от 6 до 8 Обычноиспользуют боратный или фосфатныйбуфер, Реакция протекает около одно"го часа,Предлагаемйй способ иллюстриру- юется приведенными ниже примерами."Скеллисольв В" является фрак-цией.петролейного эфира с т,кип. 6068 ОС, состоящей главным образом,из и -гексана ("Скеллисольв" является 10торговой маркой Скелли Ойл Ко). П р й м е р 1. Получение калиевой соли 2/З-хлорметилс(-,метилпенамс-карбоновой кислоты-сульфона 1 (В-Р 201.3).а ) Получение Ь-сульфоксид Ы-бромпенициплановой кислоты 1 )Растворяют 30 г (37,5 моля) М,К - -дибензилэтилендиаминовой соли 6 о - го -бромпенициллановой кислоты в 330 мл метиленхлорида. Перемешивают и охлаж" дают до 0 С.Затем медленно добавляют 13 мл (156 ммоля)концентрированной соляной 2 з кислоты в растворе метиленхлорида. Осаждение НС 1 соли дибензилэтилендиамина (ДБЭД НС 1) праисходит в тече" ние минуты, взвесь перемешивают при 0-5 оС в течение 10 мин.заДля выделения осадка ДБЭД НС 1 отФильтровывают через фильтр с диатомитовой землей ("Дикалит"); промывают фильтровальную. лепешку 150 мл метиленхлорида (фильтрование следует проводить как можно быстрее ) избегают хранения кислого метиленхлоридного раствора в течение длительного времени, так как могут возникнуть некоторые трудности при фильтровании, связанные с природой осадка, поэтому полезйо ускорить фильтрование взвесиПромывают объединенные метиленхлоридные фильтраты 60 мл холодной во" ды, перемешивают 5 мин и сливают водную фазу, рН промывки равен 2,0-2,3. Иетиленхлоридный раствор, содержащий 6 Ы-бромпенициллановую кислоту, концентрируют при пониженном давле" нии до объема 65-80 мл, охлаждают и перемешивают раствор при 5 оС.При интенсивном перемешивании ос" торожно добавляют 13 мл (86,9 ммоля )40 перуксусной кислоты в течение 30 мин, реакция экзотермична подо держивают температуру между 15-18 С с помощью ледяной бани. Сульфоксид начинает кристаллизоваться после добавления 10 мл перуксусной кислоты,20 6 его охлаждают и перемешивают взвесь при 0-5 ОС, в течение 2 ч.Белоснежную фильтровальную лепешку отфильтровывают и промывают в следующей последовательности: 10 мл 5 ОС воды, затем 10 мп 0-5 С метиленхлорида, и наконец, 15 мл геп; тана. Сушат фильтровальную лепешку при 45 ОС в темростате до постоянного веса около 6-10 ч. Более.длительное нагревание может привести к появлению розоватого цвета. Вес соединения 1 составляет около 16,26 г выход - 73,2 й.Реакционную смесь и целевой продукт исследуют с помощью тонкослойной жидкостной хроматографии; используя в качестве системы растворителя смеси 15 толуол (4 ацетон) 1 уксусная кислота (НАС ) или 8 ацетон (8 метанол) 3 толуол (1 НАС ). Конечный продукт анализируют с помощью ЯИР и ИК.б ) Получение паранитробензил 6-о- -бромпеницилланат-Ь -сульфоксида (2).К раствору 12 г (0,04 моля) 3-сульфоксида Ы-бромпенициллановой кислоты в 100 мл ацетона добавляют 7,5 г (0,041 моля) калий-этилгексаноата. Полученную соль собирают фильтрованием, промывают холодным ацетоном и сушат на воздухе, в результате чего получают. 10 г вещества. Кристаллическую соль калия растворяют в 75 мл диметилацетамида.и 7,8 г (0,04 моля ) паранитробензилбромида добавляют к раствору, Этот раствор перемешивают при 23 С в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляют 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом, Этипацетатный слой промывают четыре раза водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитепь выпаривают при 35 оС (15 мм ) до получения масла, которое кристаллизуется. Свет". локоричные кристаллы соединения 2 размешивают до получения взвеси в эфире и отфильтровывают, в результате чего получают 9 г (70 выход) соединения с Т п 124-125 (с разложением).Вычислено, Ф: С 41,98; Н 3,05; й 6,52С 1 ЬУгй 2065Найдено, Ж: С 42,00; Н 3,48; й 6,98ЙК (КВг) 1800 (с), 1740 (с), 1610 (сл), 1520 (с), 1450 (ср), .1350 (с), 1060 (ср), 740 (ср) см ".-карбоксилат (3 )Раствор 5 г (0,012 моля) паранит- .робензил Ы-бромпеницилланатсуль- Вфоксида (2 1 в 120 мл безводного ди"оксана нагревают при температурекипения с обратным холодильником ватмосфере азота в течение 4 ч с 1,5 г(0,012 моля)бензоилхлорида. Растворразбавляют 600,мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают 54 раствором бикарбонат натрия, 54 раствором Фосфорной 20кислоты и наконец водой, Органичен;кий слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения,масла при 35 С (15 мм). Масло кристаллизуется, его промывают эфироми наконец холодным толуолом, в резуль;тате чего получают соединение (3 ),3,5 г (653 выход), Тпд 130-135 Сс разложением.Вычислено, 4: С 40,06 р Н 3,14 , 30й 6,23СРС 1 В ЕОРНайдено, 4: С 40,19; Н 3,12;й 6,75йК (КВг),1792 (с), 1740 (с),1610 (сл), 1520 (с), 1353 (с), 1280,перемешивают с 473 мг (0,0022 моля)метахлорпербензойной кислоты. Растворперемешивают. при 23 С в течение 3 ч.Иетиленхлорид выпаривают до 20 млпри 15 мм и ЗЗОС,полученный концентрированный раствор разбавляют 50 млгептана ("Скеллисольв"В"), Растворитель декантируют, а остаток тщательно перемешивают до получения взвесис эфиром и соединение (4 ) вскоре крис 20 8таллизуется, в результате чего получают 250 мг (243 выход) Тд 136-137"Сс разложением.Вычислено, 4: С 38,68; Н 3,02;й 6,02СНВгС 1 МО 65Найдено, ь: С 39,14 Н 3133й 5,96 .ИК (КВг): 1800 (с), 1760. (с),1520 (с), 1350 (с), 1200 (с), 1050(ср)830 (сл), 740 (сл) см-(Н-ЯМР (60 мГц,ДИСО): дЧ,32 (с, ЗН),3,8-4,5 (м, 2 Н), 4,97 (с, 1 Н) 5 25(м, 4 Н).д ) Получение 2-хлорметилсф-метилпенам-Зс-карбоксилат-сульфон калиевой соли (5), (В 1.-Р 2013),1К.раствору 7 г (0,015 моля) пара.нитробензил 2-хлорметилсбметил-бй-бромпенам-ЗоЬкарбоксилат-Оуль-.Фоксида (4 ) в 150 мл этилацетатадобавляют суспензию 4 г 304 палладия на диатомитовой земле (нЦелит")и 2,8 г бикарбоната натрия в 150 млводы. Полученную смесь гидрируюттетечение 3 у при 50 пси (3,5 кг/см ).Катализатор удаляют фильтрованием,а водный слой выделят и обрабатывают1,5 г перманганата калия в 50 млводы. Полученную смесь перемешиваютв течение 1 ч, после чего добавляют250 мг бисульфита натрия. Полученную,смесь отфильтровывают, и рН получен"ного Фильтрата устанавливают концентрированной соляной кислотой до 2,Раствор лиофилизируют до получениябелого аморфного порошка. Твердуюцасть экстрагируют этилацетатом, выпаривают до объема 20 мл и разбавля"ют 100 мл гептана ("Скеллисольв Вф),Собирают твердый, гигроскопичный2 -хлорметилЫ метилпенам-ЗсЬ-кар-боновая кислота"сульфон. Кислотурастворяют в ацетоне, обрабатываюттвердым калий"2-этилгексаноатом.После Фильтрования получают белыйкристаллический осадок соли. 170 мгсоединения (,5 ).с Тпд 1406 с разложением.Выцислено, Ф: С 28,27 Н 3,24,И 4;12СН 1 С 1 КИО Н 20Найдено, Ф:. С 28,27, Н 3,69;й 3,84ИК (КВг); 1790 (с), 1770 (ср),1620 (с), 1460 (ср), 1370 (с),О О 12 О- Р 203 б ф де 11 9938метил 2 р-хлорметилй-метилпенамЫ-карбоксилат-сульфона ( около 754выход) с Тпл 93-95 ОС,Вычислено, Ъ; С 44,03; Н 5 27й 3,67С 1 НОБНайдено, : С 44,11; Н 5,08,й 3,85. П р и м е р 4. Перекисталлиза ция сульфона калийр хлорметило(," -метилфенамсй-карбоксилата (В-Р 2013)К смеси 20 мл Н -бутанола и одно" го грамма В 1.-Р 2013 (5 ) добавляют воду 1 мл, при встряхивании в делитель ной воронке до получения бледно-желтого раствора Прозрачный раствор отфильтровывают через рифленую фильтровальную бумагу, и колбу и фильтровальную бумагу промывают смесью 9:1 20 й-бутанол - Н О (9 мл) и объединен 2ные Фильтраты разбавляют еще 20 мл П-бутанола. Полученный раствор помещают в круглодонную колбу на роторК перемешиваемой смеси частично45 раствора, частично суспензии соединения 5 (В-Р 2013) 2,3 г,(0,0075 моля) в 20 мл диметилформамида (ДМФ, высушенный, по крайней мере, в течение 3 недель над 33 молекулярными ситами). добавляют 1,7 г (0,008 моля) 3-бромфталидэ 1,12 ) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при 22 оС, Смесь выливают в смесь 200 мл ледяной воды и 200 мл охлажденного льдом этилацетата (промыв колбу небольшим количеством этилацетата) и полученную смесь встряхивают, затем органическую фазу выделяют и промывают се 20 12ный испаритель и выпаривают при пониженном давлении до приблизительно половины начального объема. Белоснежный кристаллический продукт собирают фильтрованием, промывают 6 А 0 мл ацетона и сушат воздухом. Выход 810 мг. После вакуумной сушки в течение 6 ч над Р 05 при давлении менее 1 мм рт.ст. получают 800 мг продукта с Тпл 215 ОС (с разложением), выход 80 О.Вычислено, 4: С 29,67 Н 3,39;4 63 С 1094СВН 9 С 1805 К 1 НОНайдено, Ж: С 29,23 Н 3,38;14 4 49 СО 74 К РНО 5 74Эта процедура перекрйсталлизации позволяет получить кристаллический моногидрат, отличающийся от исходного материала, который является практически безводным.П.р и м е р 5. Получение 3-фталид 2 р-хлорметилсЬметилпенамЫг -кэрбоксилата сульфона. О Лмью порциями ледяной воды (100 мл).Этилацетатную фазу промывают один раз насыщенным раствором водного Ма 2504, сушат на холоде над йа 250,1, отфильтровывают и выпаривают досуха в вакууме до тех пор, пока в остат - ке не получают масло, которое дважды тщательно растирают с метилциклогексаном (25 мл), дважды со "Скеллисольвом В" (Тким 60-68 С, в основном, п -гексан, 25 мл ) и четыре раза с 25 мл п-гексана, до получения 2,5 г соединения 3 в виде почти твердого вещества после сушки на воздухе .Затем этот продукт сушат13 993820 14 над Р 20 при давлении менее 1 мм рт.ст, гируют этилацетатом. Этилацетат продо получения 2;5 г соединения 13 с мывают 9 раз водой и сушат над без- Т.п 104 С (с разложением) . Его чис- водным сульфатом магния. Растворитота 85-954, . тель удаляют при 30 С (15 мм), поВычислено, 4: С 51,61, Н 3,79,сле чего остается масло, которое й 3,77; С 1 9,53 хроматографируют на силикагеле, ис"СН С 1 М 5 пользуя силикар СС"7 (метиленхлоридНайдено, Ж: С 52,59, Н 4,67; 8, этилацетат 2); и получают 1 пятй 3,21; С 1 7,73," КГ НО 0,27 но с ВГ 5. Остаток, полученный крисП р и м.е р 6. Получение пивало" 1 о таллизацией из гептана "Скелли:.-, илоксиметил 2 р-хлорметилЫ-, метил- сорьв В" , составляет 100 мг (Тп 94- пенама(;карбоксилат-сульфона. 950 С) пивалоилоксиметил 2/3-хлоометилСмесь сульфонгидрата 23 хлорме- -20-метилпенам -карбоксилат-сультилс(.-метилпенамс 6-карбоксилата, фона.калиевой .соли 1 г (0,0031 моля) и .Фз Вычислено, Ж: С 44,03, Н 5,27, 1 г ЗА молекулярных сит перемешива- М 3,67ют в 15 мл диметилформамида в тече- .Найдено, Ф: С 44,20; Н 5,24, ние 2 ч при 23 С. К этой смеси до- й 3,63бавляют 470 мг (0,0031 моля) пиваСпектры ЯИР и ИК соответствуют . лоилоксиметилхлорида и перемешива- щ предложенной структуре. ние продолжают в течение 18 ч. Ио- П р и и е р 7. Получение 23-хлорлекулярные сита собирают, фильтрат метилс(;метилпенамь-карбоксилат" разбавляют 100 мл воды и экстра- -сульфон-натриевой соли.К перемешиваемому раствору 500 мгВ-Р 2013 (калиевая соль) в 15 мл35 НО и 1 О мл этилацетата добавляют 2 н НС 1 до получения рН 1 (осуществляют это в ледяной бане при интенсивном перемешивании). Затем полученную смесь насыщают йа 50 , водный слой выделяют, а органическую Фазу быстро сушат на льду над йа 250,фильтруют и добавляют по каплям 50МаОН (натрий-этилгексаноат) в без"водном й-бутаноле до нейтральнойреакции по влажной индикаторной бумаге. Продукт не кристаллизуется при поскребывании, и поэтому его концентрируют в вакууме до масла, которое растворяют в ацетоне (5 мл), опять скребят - нет кристаллов, добавляюто эфир до точки помутнения - нет кристаллов, Концентрируют в вакууме на ро" торном испарителе до масла, которое растворяют. в этилацетате, добавили одну каплю Н 20 - поскребли - нет кристаллов, Сконцентрировали в вакууме, а затем остаток тщательно растерли с 5 мл и-бутанола - получили 1,нйио,ма(О 9. 67) 200 мг аморфного белого порошка, промыли эфиром, высушипи на воздухе вы" сушили в вакууме над РО в течение 24 ч, в результате получили 180 мг 2 Р-хлорметилЫ-метилпенамеЬкарбоксилат-сульфон-натриевой соли, температура разложения более 100 оС (неопределенная).Вычислено, Ж: С 33,10; Н 3,13; М 4,89С Н С 1 й 05 МаНайдено, Ж: С 33,20; Н 3,69; М 4,44; К ГН 20 4,04П р и м е р 8 Получение 2 ф-хлор" метилс-метияпенамсЬкарбоксилат-сульфон, калиевой соли (В-Р 2013)К 1 О л, воды, 130 г (1,25 моля) кислого карбоната натрия и 200 г10 Рд на Ва 50 добавляют 271 г (0,565 моля) пара-нитробензил-Ы- -бром-хлорметил-метилпенам- -карбоксилат-сульфона, растворенного в 5 л этипацетата. Полученную смесь гидрируют при 40 оС и давлении 1 кг. Спустя 5 ч потребление водорода становится очень медленным,