5-п-хлорфенацилиден-1, 3-имидазол-2, 4-дион, проявляющий противосудорожную активность

ОП ИКАНИЕ Сокзз СоветскихСоцкалксткческкхреспублик(1 и 675804 ИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(23) Приоритет(53) УДК 547 781 ,785.07 ( 088. 8) но делам изобретений и открытийОпубликовано 2 5 .05.80, Бюллетень19 Дата опубликования описания 1 8,05. 80 В.Залесов, Ю, С. Андрейчиков, Ю, А, Налимова,С, П, Тендрякова, С, М, Старкова и Н. А, Подушкина(72) Авторы изобретения Пермский государственный фармацевтический институт1Изобретение относится к новому сое-динению, а именно к 5-И-хлорфенацилиден, З-ими дазол,4-д иону формулы 1: проявляющему противосудорожную активность.Известен 5-фенацил, 3-имидазолО -2,4-дион 1,Физиологическая активность его не ,известна.Цель изобретения . - расширение арсенала средств воздействия на живой орга 5 низм.Посставленная цель достигается получением соединения формулы 1 сплавлеиием 5-тт-хлорфенилфуран,3-диона с мочевиной при 120-125 С в течениео8-20 мин.В ИК-спектре 5-И- хлорфенацилиден- -1, З-имидазол.,4-диона присутствуют линии; 1789-1785 см" (карбонил в по 2ложении 4), 1760-1745 см (карбонил вположении 2), 1613 см (кетонный кар 1бонил), 3310 см(валентные колебания аминогруппьт), что соответствует литературным данным.Данные Уф спектроскопии: 5-Ь-хлорфенацилиден, З-имидазол,4-дион имеет два максимума поглощения около326 нм (Чз 6 4,16) и 229 нм(0 р =4,09),Пример получения 5-тт-хлорфенацилиден,3-имидазол,4-диона. Смесь зквивалентнык количеств 5-т 1-хлорфенилфуран,3-диона и мочевины. сплавляютопри 120-125 С в течение 20 мин, Перекристаллизовывают из этилового спиртаи получают 1,2 г (97,5%) с т, пл,263-264 С.Вычислено, %:С 52,69; Н 2,79;М 11,17; С 14,17.Найдено,%: С 52,45; Н 2,60;Й 11,00; С 6 14,34. Противосудорожнуюактивность заявляемого соединения определяют по тестам:,максимальному элек804 4является известным прот иосуаорожнымпрепаратом, при его применении наблюдаются следующие явления: головокружение,возбуждение, повышение температуры, затруднение дыхания, тошнота, рвота, тремор,атаксия, кожные сыпи, зуд, гиперплазиядесен, лимфаценопатия. Дифенин противопоказан при заболеваниях печени, почек,декомпенсации сердечной деятельности,кахексии,Однако важнейшим ограничением егоприменения является тот факт, что самаифенил с повышением аоз вызывает судороги: например, судорожная доза егоаля кроликов равна 45 мг/кг веса.В результате испытаний заявляемогосоединения установлено, что 5-И-хлорфенацилицен,3 имидазол,4-дион обладает выраженным противосуаорожнымдействием, мало токсичен, действуетпреимущественно на кору головного мозга, так как не обладает антикорозоловымдействием.Существенным преимуществом 5-и-хлорфенацилицен-имица зол,4-дионаа гереа дифенином является то, что онне обладает"судорожным действием, невызывает возбуждения, тремора и атаксии в цозах, вплоть до смертельных, атакже проявляет потенцирующее действиебарбитуратов (уцлинение мединаловогосна), что позволит применять его в смеси с основными противосудорожными препаратами, т. е, производными барбитуровой кислоты - фенобарбиталом, бензона-.лом, рутоналом, проминалом и цр, Такимобразом, заявляемое соединение являетсябиологически активным и. может найтиприменение в практической медицине вкачестве протйвосудорожного средства. 455-И-Хлорфена цил иден, 3-имидазол- -2,4-дион формулы О ИН л йб,НСОСН 3:О Нфилиал ППП" Патейтф, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 3 -"675трошоку (ТМЭ) в модификации К,С. Раевского. Результаты опытов по опреаелению противосуцорожного действия обрабатывают статистически и сравниваютпо методу Литчфильдаи Уилкоксона. Вы 5числяют величину ЭДр, т. е. дозу, защищающую половину животных от экстензорной фазы судорожного припадка поТМЗ. Бремя йосле введения препарата,на которое приходится наименьшее зна Очение величины ЭД, принимают за макосимальное развитие его действия или",пик" действия, а по нему суцят о скорости развития противосудорожного эффекта. Острую токсичность определяют 15по Г, Н, Першину, статистически вычисляя ДЛри ТД, при Р,05 тем же методом, Для выяснения механизма действия изучают в эквитоксических аозах(1/5 ДЛо) влйяние соеаинений на цлительность гексеналового наркоза, мединалового сна и на судорожное действиебемегрица. Гексейал 70 мг/кг, мецинал200 мг/кг и бемегриц 20 мг/кг ввоцятвнутрибрюшинно через 30 мин после введения 5-п-хлорфенацилицен,3-кмидазол,4-диона и через 1 ч послевведения5-фенацилиден,3-имкдазм,4-диона,которые соответственно вызывают в контроле наркоз в течение 28,0 + 11,4 мин, 30сон 137,0 + 33,4 мин и судороги у половины животных, взятых в опыт. Результаты обрабатывают статистически по методу И. П. Ашмарина, Н, Н. Васильева иВ. А. Абрасова. Для определения тепапевтической ценности 5-д-хлорфенацклиден,3-имидазол,4 циона вычисляют условную фармакологическую широту: отношение ДЛ к ЭД по ТМЭ, которая характеризует качество препаратов по силе 40лечебного эффекта и безвредности, а также защитный индекс": отношение ТДрЯ)по тесту вращающегося стержня" кЭД по ТМЭ - показатель побочныхвлияний препаратов.5-О-Хлорфенацилицен, 3-имидазол,4-дион из. за нерастворимости в воцевводят внутрибрюшинно и внутрь в видевзвеси в 2% крахмальной слизи,Исследование выполнено на 900 белых Юбеспородных мышах обоего пола, которыесодержались настандартной диете, а перец введением препаратов в желуаок мышк лийалйсь" пйщи, но не воцы в течение18 ч. Эталоном цля сравнения служил Ы5,5-цифенил-гидантоин (дифенин); которыйЦНИИПИ Заказ 2137/62 Формула изобретения проявляющий противосуцорожную активность,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Авторское свидетельствоЙ 534451, кл, С 072 233/96, 1975,Тираж 495 Подписное