Способ получения 1-арабинофуранозилцитозина

сц 456808 ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУСоюз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл. С 07 д 51 сс 5 Государственный комнт вета Министров ССо делам нзобретени 53) УДК 547.963,32.0(088.8) публиковано 15.01,75. Бюллетень2 ата опубликования описания 13,03.75 и открьстни Авторы зобретения цыанек(71) Заявител Иностранное предприятие Ческословенска Академие Ве(54) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ 1Р-АРАБИ НОФУРАНОЗИЛ ЦИТОЗИ НА2 мл ийИзобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-ср-Р-арабинофуранозилцитозина, который находит применение вмедицине,Известен способ получения 1+Р-арабинофуранозилцитозина, который заключается втом, что рибофуранозилцитозин обрабатываютазотной кислотой в присутствии дегидратирующего агента. Полученное соединение подвергают действию щелочного агента и далее 10проводят восстановление оставшихся ХО,групп с получением 1+Р-арабинофуранозилцитозина.С целью повышения выхода и создания простого, экономически выгодного процесса описывается способ получения 1+Р-арабинофуранозилцитозина, заключающийся в том, чтоцитидин приводится во взаимодействие с органическим реагентом, способным к выделению 2,3-циклического карбоната или тиокарбоната, предпочтительно дифенилкарбоната,в присутствии соли щелочного металла или воды при 50 в 1 С, в среде органического растворителя или в водной среде. В качестве органического растворителя можно использовать 25диметилформамид. Реакция цитидина с активным карбонатом, таким как дифенилкарбонат, может проводиться с любым другим средством, способным образовывать 2,3-циклические карбонаты или тиокарбонаты, такие как тиокарбонилдииндазол, или карбонат, фенильный остаток которого заменен замешенным фенилом. При проведении реакции в присутствии соли щелочного металла предпочтительно выбирают карбонат натрия или другую соль с сильно щелочной реакцией, например бикарбонат калия, бикарбонат лития. 1+РАрабинофуранозилцитозин выделяется в чистом виде кристаллизацией или хроматографическим путем или в виде соли, предпочтительно хлористоводородной кислоты, которая аналогично очищается.П р и м е р 1. К цитидину в количестве 1,1 г добавляют 1,2 г дифенилкарбоната и 1,0 г карбоната натрия, после чего к образующейся смеси добавляют 10 мл диметилформамида, Реакционную смесь в течение 2 час нагревают в ванне при 150 С. К реакционной смеси добавляют затем 250 мл дифенилкарбоната, после чего нагрев продолжают еще 1 час.После последующего охлаждения в 100 эфира вливают супернатант и образовавш456808 Составитель Е. Соколова Техред Е. Борисова Корректоры: В, Петрова и Е. Давыдкина Редактор Т. Девятко Заказ 391/6 Изд. М 1022 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 ся осадок растворяют в 100 мл метанола, фильтруют через активированный уголь, после чего растворитель упаривают в вакууме, Остаток затем хроматографируют на колонке с силикагелем, и фракцию, содержащую арабинофуранозилцитозин, собирают и упаривают в вакууме. Получают 650 мг (59/о) вещества, хром атографи чески и электрофорети чески идентичного образцу. Часть этого вещества обрабатывают хлористым водородом (конвертирование). К раствору 159 мг (0,66 ммоль) 1-Р-Р-арабинофуранозилцитозина в 1,6 мл воды добавляют 0,35 мл 2 н, НС 1.Мутный раствор разбавляют 3 мл воды, фильтруют и упаривают в вакууме, Остаток затем повторно перегоняют с этанолом, а затем выкристаллизовывают из 2 мл метанола. Посредством кристаллизации получают 81 мг хлористоводородного 1-р-Р-арабинофуранозилцитозина, т, пл. которого составляет 196 - 198 С и который хроматографически и электрофоретически был идентичен образцу. Упариванием маточных щелоков и последующим выкристаллизовыванием получают 40 мг вещества с одинаковыми свойствами. Оптические свойства (способность вращения) 1 а +135,6 С (с 0,337, вода). Ультрафиолетовый спектр: Л максимум 213 и 281 нм (1 од е 4,19 и 4,33), Л минимум 242 нм (1 од е 3,31) (0,01 н. НС 1), Л максимум 214 и 272 нм (1 од в 4,03 и 3,99), Л минимум 250 нм (1 одв 3,77) (0,01 н.КаОН). Вычислено, : С 38,68; Н 5,05; Х 15,05;С 1 12,68. С 9 Н 1 зНзОзНС 1. Найдено, %: С 38,41; Н 4,83; К 14,89; С 112,92, Мол. вес 297,7, П р и м е р 2. К диметилформамиду в количестве 10 мл добавляют 1,01 г цитидина, 1,52 гдифенилкарбоната и 0,18 мл воды. Реакционную смесь нагревают затем в течение 1 час вванне, нагретой до 140 С. По охлаждении реакционную смесь вливают в 100 мл эфира,после чего образовавшийся осадок отделяют от эфирного раствора, а затем растворяют в 100 мл метанола. После отфильтровывания над активированным углем раствор помещают 5 в холодильный шкаф на 10 - 12 час при +3 С,после чего супернатант (плавающий сверху слой) отделяют фильтрованием небольшого количества выделившегося вещества. Филь- трат упаривают в вакууме, а остаток хромато графируют на силикагеле (кремнегеле). Фракцию, содержащую арабинофуранозилцитозин, упаривают в вакууме, а осадок растворяют в 60 мл метанола. К раствору добавляют 1,5 мл 2 н. НС 1, а полученный продукт упари вают затем в вакууме. Остаток повторной перегонкой с этанолом в вакууме подсушивают, а после этого выкристаллизовывают из 6 мл метанола. Получают 390 мг хлористоводородного 1-р-Р-арабинофуранозилцитозина, т, пл.20 которого составляет 196 в 1 С и который какхроматографически, так и электрофоретически был идентичен образцу. Упариванием маточных растворов и последующим выкристаллизовыванием получают 260 мг того же вещест ва. Общий выход составляет 650 мг (64).Описанные выше процессы изготовленияпригодны в равной степени как для ряда Е, так и для обсуждавшегося ряда нуклеозидов. 30 Предмет изобретения 1. Способ получения 1-Р-Р-арабинофуранозилцитозина, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта и упроще ния процесса, цитидин подвергают взаимодействию с органическим реагентом, способным к выделению 2,3-циклического карбоната или тиокарбоната, например с активным карбонатом, таким как дифенилкарбонат, при 50 - 40 170 С в среде органического растворителя илив водной среде, с последующим выделением целевого продукта в чистом виде или в виде соли.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, 45 что реакцию с цитидином проводят в присутствии щелочной соли или воды.