Способ получения эстратриола

33583 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 27.11.1970 ( 1407597/23-4) М. Кл. С 07 с 16700 С 07 с 169/08Приоритет 27,11.1969,2963/69, Швейцария 13.1.1970,425/70, Швейцария Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССРОпубликовано 11.7.1972, Бюллетень13Дата опубликования описания 16,И.1972 УДК 547,689.6(088.8) Авторыизобретения Иностранцы Георг Аниер и Ярослав Калвода. -.Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСТРАТРИОЛА ОН 0 Н НО 11 Н 2 0 Изобретение относится к получению нового эстратриола, который может быть использован в качестве лечебного препарата.По предлагаемому способу используют общеизвестные методы восстановления различных функциональных групп и получают не описанное ранее соединение.Способ получения эстратриола формулы заключается в том, что соединение общей формулы где КО - свободная или этерифицированная оксигруппа, Кт - кетогруппа,К - атом водорода и сложноэфирнаягруппа, находящиеся в а-положении,или К 1 - атом водорода и свободная или эте 5 рифицированная в сложный эфироксигруппа, находящиеся в р-положении,Ко - кетогруппа,или К 1 - сложноэфирная группа, находящаяся В 3 чположении, и К с Кх (х сэпоксигруппа,восстанавливают, например, литийалюминийгидридом, полученное диоксисоедпнениеомыляют, если КО - этерифицировапная окси 15 группа, и целевой продукт выделяют известными приемами.Восстановление осуществляют общеизвестным способом. Так 16 а-ацилокси-оксосоединение или 16 сс, 17 а-эпоксир-ацилокспсоедп 20 нение можно восстановить гидридами металлов, преимущественно литийалюминийгидрпдом или натрийборгидридом. Это восстановление можно проводить и каталитически, например водородом, в присутствии платинового ка 25 тализатора. 16-Оксор-оксисоединение, гдегидроксильная группа может также быть этерифицирована в сложный эфир, восстанавливают, преимущественно водородом в моментего выделения при реакции натрия со спиртом30 или жс каталитически в присутствии, напри10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 мер, платинового катализатора. Этерифицированные в сложный или простой эфир гидроксильные группы омыляют обычным способом в свободную гидроксильную группу.Этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа в исходных веществах представляет собой преимущественно гидроксильную группу, этерифицированную в сложный эфир низшей алифатической карбоновой кислотой, например уксусной.Целевой продукт из содержащей изомерные соединения реакционной смеси выделяют общеизвестным способом, например фракционированной кристаллизацией или хроматографией.Исходные вещества известны или легко получаются из известных соединений общеизвестным путем. Так 16,17-эпокси-ацилоксисоединение можно получить путем перевода известного 7 а-метилэстрона в его 17-энолацилат и введением в реакцию с перкислотой. Из этого можно получить путем введения в реакцию с, например, перхлорной кислотой 16 аацилокси-оксосоединение, а из него путем перегруппировки основанием, например карбонатом калия, 16-оксоР-оксисоединение. Для приготовления лечебных препаратов можно использовать такие вещества, которые не реагируют с новым соединением, например, воду, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, бензиловые спирты, камедь, полиалкиленгликоли, холестерин или другие известные наполнители. Фармацевтические препараты могут быть, например, в виде таблеток, драже, капсул, или же в жидком виде, как растворы, взвеси или эмульсии. В соответствующем случае они стерилизованы и/или содержат вспомогательные средства, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие, соли для изменения осмотического давления или буферы. Они могут содержать также и другие терапевтически ценные вещества,П р и м ер 1. 3,0 г 3,16 а-диацетоксиа-метил-оксо-Лзц 0-эстратриена в 100 лл абсолютного тетрагидрофурана при 5 - 10 С добавляют по каплям в взвесь 1 г литийалюминийгидрида в 50 лл абсолютного тетрагидрофурана, затем вымывают 100 лл абсолютного тетрагидрофурана и 14 час кипятят реакционную смесь с обратным холодильником. При 5 С сначала добавляют 5 мл этилацетата в 10 лл тетрагидрофурана и затем 5 лл воды по каплям, быстро разогревают до 40 С, отфильтровывают на нутч-фильтре и тщательно промывают затем хлороформом, Отфильтрованный остаток 1 час перемешивают при комнатной температуре с 300 лл 2 н. соляной кислоты, фильтруют и тщательно промывают хлороформом. Остаток взмучивают в воде и четыре раза экстрагируют смесью хлороформа с метанолом (4: 1) по 300 лл. Объединенные органические фазы высушивают сульфатом натрля и упаривают под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Так получают 3,16 а,17 Р - триоксиа - метил-Лдщ-эстратриен(7 я-метилэстриол) с т. пл. при повторном растворении из хлористого метилена в метанола - простого эфира 235 - 236 С; сс 1 ро -- 55 +.-1-1 (с=0,912, этанол). Используемый в этом примере исходный материал можно получить, например, так: из раствора 30 г 7 а-метилэстрона, 300 лл изопропенилацетата и 19,2 лл раствора 40 лл изопропенилацетата и 1,3 лл концентрированной серной кислоты отгоняют при нормальном давлении - 100 лл. При дальнейшем добавлении 300 лл изопропенилацетата и 19,2 лл раствора 40 лл изопропенилацетата и 1,3 лл концентрированной серной кислоты в течение еще 3 час при нормальном давлении отгоняют 400 лл, потом после охлаждения до 5 С добавляют раствор 42 лл пиридина в 300 лл простого эфира, После разбавления льдом и водой темную смесь экстрагируют два раза смесью простого эфира - хлористого метилена (4: 1), вымывают органические составные части водой, ледяной разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции. Затем высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, досуха. Образующуюся коричневую пену хроматографируют на 50-кратном количестве силикагеля. Путем элюирования смесью толуол - этилацетат (95: 5) получают сырой 3,17 - диацетокси - 7 а-метил-Лз 0 д-эстратетраен, т. пл.,при однократном повторном растворении из простого эфира - петролейного эфира 110 - 111 С, сс =+77.+2 (с= =0,639). В раствор 3,38 г полученного соединения в 70 лл хлористого метилена добавляют при18 С 2,3 г 88 -ной л-хлорпербензойной кислоты и 30 лин перемешивают при комнатной температуре, Реакционный раствор разбавляют простым эфиром, промывают раствором йодида калия, раствором тиосульфата натрия водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтральной реакции, Промывные воды экстрагируют,простым эфиром и высушивают органические объединенные фазы над сульфатом натрия. После упаривания и повторного растворения остатка в смеси хлористого мети- лена - простого эфира - петролейного эфира получают 3,17 р-диацетоксиа-метил 16 сс,17 а-оксидо - Лцоьэстратриен с т, пл.156 - 167 С. ар -- 51.+2 (с =0,635),3,22 г этого соединения растворяют в растворе из уксусной кислоты - перхлорной кислоты, полученной из 49 лл 960/,-ной уксусной кислоты и 1 лл 70%-,ной,перхлорной кислоты, и 10 лин перемешивают при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляют лед и воду, дважды экстрагируют лростым эфиром - хлористым метиленом, промывают органические экстракты два раза водой, суОН ОН ил шат над сульфатом натрия н упаривают досуха под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Остаток ацилируют в течение ночи 15 мл пиридина и 15 мл уксусного ангидрида. Затем выливают на лед/воду, оставляют стоять при комнатной температуре, дважды экстрагируют простым эфиром и вымывают органическую фазу разбавленной серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбонага натрия и снова водой, Экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают его под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом. Получают 3,16 а-диацетоксиа-метил-оксо-Л д")-эстратриен, т. пл.,при повторном растворении из простого эфира - петролейного эфира 138 - 139 С; а о = =+135-+-2 (с=0,550). П р и м е р 2. Во взвесь 2,85 г литийалюминийгидрида в 285 мл тетрагидрофурана прои 10 - 15 С добавляют раствор 7,14 г 3,17 р-диацетоксиа - метила,17 а-оксидо-Л з Жф)-эстратриена в 285 мл тетрагидрофурана. При повторной промывке 140 мл тетрагидрофурана 2 час кипятят с обратным холодильником, добавляют в реакционную смесь при 10 С сначала 30 мл этилацетата, а затем 550 мл 2 н, соляной кислоты. Затем добавляют еще 1 л хлороформа, 10 мин перемешивают при комнатной температуре, отделяют органические составные части, промывают их водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток адсорбируют на 50-кратном количестве силика геля, кислоту элюируют смесью толуола и этилацетата (7: 3) и потом этилацетатом. Упаривание полученного при помощи этилацетата элюата дает 3,16 а 17 р-триоксиа - метил - Л аппо - эстратриен, т. пл. при повторном растворении из хлори стого метилена - метанола - простого эфира 235 - 236 С; а =+55+1 (с=0,912, этанол).П р и м е р 3. 600 мг 3,17 а-диоксиа-метнл-оксо-Лдп"ьэстратриена кипятят с оорат ным холодильником в 50 мл изопропанола. В течение 20 мин по порциям добавляют 2,0 г натрия, После того как весь натрий растворится, охлажденный раствор выливают на лед/воду и подкисляют разбавленной соляной кисло той. Осевшее вещество отфильтровывают и после растворения в хлористом метилене/метаноле, высушивания над сульфатом натрия и упаривания под вакуумом, создаваемым водо- струйным насосом, хроматографируют на 30- кратном количестве силикагеля. Путем элюирования смесью толуол-этилацетат (30: 70) получают 365 мг сырого 7 а-метилэстриола с т. пл., после повторного растворения из хлористого метилена - метанола в ,простого эфира 60 235 в 2 С,6Используемый в этом примере исходный материал можно получить следующим образом, Во вскипяченную взвесь 5,0 г карбоната калия в 100 мл метилового спирта добавляют 4,0 г 3,16 а - диацетоксиа-метил-оксо-Л здщ)-эстратриена в твердом виде. Реакционную смесь затем 45 мин кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота, выливают на лед/воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и фильтруют. Отфильтрованный осадок высушивают, растворяют в хлористом метилене в целях отделения полярного загрязнения л фильтруют через 50 г окиси алюминия (активная ступень П, нейтральная)и получают 2,50 г чистого, не кристаллизующегося 3,17 Д- диоксиа-метил-оксо-Л з (" - эстратриена. Предмет изобретения Способ получения эстратриола формулытличающийся тем, что соединение формулы где КО "- свободная или этерифицированная оксигруппа,К, - кетогруппа,К. - атом водорода и сложноэфирнаягруппа, находяц 1 иеся в а-положении,плн К - атом водорода и свободная илиэтери фицированная в сложныйэфир оксигруппа, находящиеся вР-положении,К, - кетогруппа,и К - сложноэфирная группа, находящаяся в р-положении, и К, с К -а,а-эпоксигруппа, восстанавливают, например, литийалюминийгидридом, с последующим омылением полученного диоксисоединения, если КО - этерифицированная оксигруппа, и выделением целевого продукта известными приемами.