Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 478 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ЗОБРЕТЕН(71) Циба Гейги АН (СН)(72) Роберт Мэфьюс Баумэн (ЛВ),Ронэлд Эдуард Стил (1 Л) и ЛеслиДжонстэн Браун (08)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛОЗАМЕЩЕННЫХ ТОЛУНИТРИЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ е Изобретение относится к способу получения новых гетероциклозамещенных толунитрилов или к их Фармацевт чески приемлемым солям, являющихся ингибиторами ароматозной активности и ингибиторами биосинтеза эстрогено у млекопитающих,Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, превосходящими по своей биологической акиную0 м ог тог да то урныи а вности с денс твия. Прим фенил ) -1-имФа-(4-циано 1-бензонит 4 аз олилм ети нмеАналогично альфа-(2-ц метил 1-бенз Пр име рполучают(4-хл г 4-1 альФа илметил -р ев ают рфенил ОПИСАНИЕК ПАТЕНТУ(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения толунитрилов общей ф-лы 11-СНВ, -СН-С=И, где 11 - 1-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил); В - цианофенил, или их Фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибиторами как ароматозной активности,так и биосинтеза эстрогенов у млекопитающих, Цель - создание новых более активных веществ указанного класса.Синтез ведут цианированием соответствующего галоидфенила с помощью цианида металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Новые соединения могут аФ быть использованы для лечения гинемастии, эстрогензависимого рака грудной железы у животных, 1 табл,онитрипа и 1,0 г цианида,содерго одновалентную медь, в 10 мл диметилформамида в атмосфере азори 120 С в течение 11 ч, Реакцисмесь охлаждают, разбавляютл воды и экстрагируют этилацета-.том, Органические экстракты сушатнад сульфатом натрия и выпаривают,Полученное масло хроматографируют насиликагеле этилацетатом с получениемцелевого продукта, Его подвергаютльнейшей обработке янтарной кислой с получением гемисукцинатной солт,пл, 149-150 С,1549478 Соединение Минимальная пероральная доза, индуцирующая значительное подавление гипертрофии матки, мкг/кг(сравнительное) 30,3100 10 Формула изобретения НОлСН Составитель Г,ЖуковаРедактор И.Дербак Техред А.Кравчук Корректор Н,Король Заказ 14 б Тираж 331 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 ИК-спектр (СИ): 2240 см , М/е:384. Гидрохлоридная соль (гигроскопическая), т,пл. 90 С (разл,),П р и м е р 3, 4- альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил -бензонитрил.Раствор 0,88 г 1-хлоральфа-(4 хлорфенил)-1-имидазолилметил-бензола и 1,0 г цианида,содержащего одновалентную медь, в 1 О мл. Ю,И-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение 14 ч, Реакционную смесь охлаждают, разбавляют10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушатнад сульфатом натрия и выпаривают,Полученное масло хроматографируютна силикагеле этилацетатом с получением целевого продукта, Его подвергают дальнейшей обработке янтарной,кислотой с получением гемисукцинатной соли, т,пл. 149-150 С.П р и м е р 4. 4- альфа-(4- иано;,фенил)-1-(1, 2,4-триазолил)метил -бензонитрил,Раствор 0,88 г 1-хлор-1 альфа(4-хлорфенил)-1-(1,2,4-триазолил)метил-бензола и 1, О г цианида,содержащего одновалентную медь, в 1 0 млИ,И-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение15 ч, Реакционную смесь охлаждают,разбавляют 1 О мл воды и экстрагируютэтилацетатом, Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и вы,паривают. Полученное масло хроматографируют на силикагеле этилацетатомс получением целевого продукта,т,пл, 181-183 С,Данные по биологической активности соединений сведены в таблицу (ин-.гибирование хп что ароматазной активности). Испытание: подавлениегипертрофии матки, вызываемое андростендионом, который указывает на ингибирование ароматазы, в незрелыхкрысах-самках,%Испытание по Дуннетту (2 Р 0,01)Согласно предлагаемому способу20 получены малотоксичные соединенияс ценными фармакологическими свойствами, позволяющими их использовать для лечения таких заболеваний,как гинекомастия, эстрогензависимо 25 го рака грудной железы у самок идругих,30 Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулыгде У - 1-имидазолил;Н- цианофенил,или их Фармацевтически приемлемых40 солей о т л и ч а ю щ и Й с я темчто соединение формулы где Ю и Н имеют указанные значенияобрабатывают цианидом металла с вьщелением целевого продукта в свободномвиде или в виде соли,