Способ получения пенициллинов или их солей

(45) Дата опубл ИностранцыГанс-Бодо Кениг, Вильфрид Шре 72) Авторы изобретения еорг Метцге Г ная фирмА г" Ино стра Байер(71) Заявитег 54, С 1 1 О ЛУЧ 1 ИПИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ ООЛРИ Изобретенния новых пе Предлагается способлинов обшей формулы 1 относится к способу получеиллинов, имеюших большоецинской практике и обладаюи качествами и широкимия. у .ения пеницилначение в ь А- У.-Й н-Сн- сО-й ших улучшеннь спектром дейс полчче 1 фияазличны 1на, имеющих алифач иие и гетероциклически зве нных ампицилл арапифатическители по амино за гд- группа чески заме О й-У - М73 Предестного аемый способ отличаетс з м, что 6-аминопеницилл вергают взаимодействиюкарбоксильной группе радными карбоновой кисло овую й - чслоту по иными в ; пооизво с изме личныы К, - С -М едлагяемый спососень: оадикало:,: В икап онилыая фс/чой гоуппе мо кот о80 - ,относится к х;етил 1" стиль ной группе лл )и гоепдотэ ди кция ко ксього в ть замешена гоуп пенип заме, калом ацильн К - х - И 1 ой Й 8 саФф Союз Советскии Социалистицеских Республикасударственныи намит Сааета Министраа ССС па делам иэааретенийи открытий23,6 вес,ч. ацетилхлорида в 100 об.ч, тетрагидрофурана. Размешивают в течение 3 часпри комнатной температуре, затем черезраствор в течение некоторого времени продувают сухой воздух, удаляют растворительв вакууме, а остаток перекристаллизовывают из кипящего нитометана. Выход продукта 52%. Т,цл. 188 С.Вычислено, %: С 46,9; Н 6,9; К 21,9.Найдено, %: С 47,0; Н 6,2; Я 22,5 щПолосы И 1-спектра при 3230, 1730 и1640 см . Сигналы ЯМР при Т -6,2 (2 Н)6,5(2 Н), и 7,6 ч, на млн. (ЗН),П р и м е р 7. Натрий 2,1 == ), (3-ацетилимидазолидин-он-ил) -карбониламино 1 -4-хлорбензилпенициллина Этот пенициллин получают описанным в примере 1 Аспособом из 4,0 вес,ч. Д,Ь = - (3-ацетилимидазолидин-он-ил)-карбониламино-хлорфенилуксусной кислоты, 2,2 вес.ч.хлорида тетраметилхлорформамидиния и3,25 вес,ч. 6-аминопенициллановой кислоты.Выход продукта 76%. Содержание ф -лактама 89%.Полосы ИК-спектра при 3 3 1 О, 1 7 60,1730, 1670, 1600, 1518 и (в Йц.)01 )1259 см.Сигналы ЯМР при Г -2,4-2,9(4 Н),44(1 Н), 4,5(2 Н), 5,8(1 Н), 6,2 (4 Н),7,5(ЗН) и 8,3-8,5 ч. на млн,(6 Н).П р и м е р 8. Натрий 1), 1 - . - (З-ацетилимидазолидин-он-ил ) -карбониламино (" .-4-метилбензилпенициллина, Этот пенициллин получают описанным в примере 1 Аспособом из 3,2 вес.ч.Д Ь -- ) (3-ацеЗЬтилимидазолидин-он-ил -карбониламино-метилфенилуксусной кислоты, 1,9 вес,ч.хлорида тетраметилхлорформамидиния и2,6 вес,ч. 6-аминопенициллановой кислоты.Выход продукта 45%, Содержание-лактама 83%. Полосы ИК-спектра при3305, 1760, 1725, 1672, 1600, 1515и 1 255 см(в Й и О) СигналыЯМР при Г -2,6-2,8(4 Н), 4,4-4,8 (ЗН),5,8,1 Н),. 6,2(4 Н), 7,5(ЗН), 7,7(ЗН) и 8,38,6 ч. на млн. (6 Н).П р и м е р 9, Натрий 3, . - А - (3- -ацетилимидазолидин-он-ил)-карбониламино- сС-тиенил-(2)-метилпенициллина, Этот 60 пенициллин получают описанньм в примере 1 А способом из 8 вес,ч. 3 ) - о. -(3- -ацетилимидазолидин-он-ил)-карбониламино.( -тиенил-(2 ).-уксусной кислоты, 4,9 вес.ч, хлорида тетраметилхлорформамидиния и М 6,5 вес.ч. 6-аминопенипиллановой кислоты.Выход продукта 88%. Содержание Я -лактама 87%, Полосы ИК-спектра при 3302, 1760, 1732, 1678, 1605, 1520, и,зЙЩО 1 " ) 1261 см 1. Сигналы ФО ЯМР при Г -2,5-3,2 (ЗН), 4,0-4,5 (ЗН), 5,8(1 Н), 6,2(4 Н), 7,5(ЗН) и 8,2-8,6 ч. на млн,(6 Н).П р и м е р 10. Натрий 3 Ь - а( - (3- -ацетилимидазолидин-он 1-ил)-карбониламино,6-дихлорбензилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 6,5 вес.ч, 33,1 --(3-ацетилимидазолидин-он-ил)-карбониламино 1- -2,6-дихлорфенилуксусной кислоты 3,2 вес:ч, хлорида тетраметилхлорформамидиния и 4,3 вес.ч, 6-аминопенициллановой кислоты. При этом реакцию взаимодействия замешенной фенилуксусной кислоты с хлоридом тетраметилхлорформамидиния проводят при -10 С.о Выход продукта 29%. Содержание Я -лактама 66%. Полосы ИК-спектра при 3310, 1765, 1735, 1685, 1615, 1520, ( вЙц)а ") 1265, 3.100, 1028 и 805 см . Сигналы ЯМР при Г -2,7 (ЗН), 3,8(1 Н), 4,3-4,6(2 Н), 5,8(1 Н), 6,2(4 Н), 7,5(ЗН) и 8,2-8,6 ч, на млн, (6 Н). Согласно спектру ЯМР, сырой продукт содержит еше 27% натрия 3,). -- 1(3-ацетилимидазолидин-он-ил)-карбониламино - -2,6-дихлорфенилуксусной кислоты, которую можно выделить из продукта путем фракционированного подкисления водного раствора,П р и м е р 11. Натрий 3,1 - А -(.(3- -этилсульфонилимидазолидин-он-ил)-карбониламино -бензилпенициллина 2,9 вес.ч, 2,( - А -(3-этилсульфонилимидазолидин-он-ил) - карбониламино 1 -фенилуксусной кислоты (содержит 1 моль изопропанола и 1 моль Н О в кристалле) растворяют в 30 об,ч. тетрагидрофурана. Затем раствороохлаждают до -30 С и соединяют с охлажоденным до -40 С раствором из 1,6 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния в 30 об.ч. дихлорметана. Затем смесь доводятодо -25 С, добавляют 0,9 вес.ч. Й -метилморфолина и через 3 мин еше охлажденнуюодо -5 С смесь из 2,3 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты и 25 об.ч. 90%-ного водного тетрагидрофурана с рН 2,5 обрабатывают приблизительно 10%-ной соляной кисо лотой, Затем температуру повышаютдо 0 С и добавлением Я -метилморфолина или разведенного натрового щелока рЧ поддерживают тот же, Через час для поддержания значения рН 2,5 добавления основания больше не нужно, Затем рН устанавливают 7,0,теч- рагидрофуран большей частью выделяют в вакууме, а остающийся всдный раствор извлекают один раз путем встряхивания эфиром (эфирную фазу удаляют) и после подачи слоя смеси из эфира и уксуса подкисляют . до значения рН 1,5, Органическую фазу отделяют, промывают водой и высушивают во течение часа над Мр 60 при 0 С. За21тл удалякт высуциювюшее вещество и иц Фпомоли сдерк.шго метанол эфирного раствора 2-этилгексановта натрия, осаждают натриевую соль пенццилли. Выход продукта 3,2 вес.ч. Содеркани 3 -лактвмв 81,9"., ЬСигналы ЯМР прц Г -2,4-2,85(5 Н), 4,4-4,8(ЗН), 5,8 (1), 6,15(4 Н), 6,3- 6,7(2 Н) и 8,3-8,8 ч, на млн, (9 Н)3 -,с -(З-этилсульфонилимидазолн. дин-он-ил)-карбониламино -фенилук 1 сусная кислота.К раствору 5,5 вес. ч. Э -бис-триметилсилил- о -амцнофенилуксусной кислоты в 40 об,ч. тетрахлорметана приблизительноопри 0 С прибавляют 4,5 вес,ч. 3-этилсульфонилимидазолндин-он-карбоиилхлорида, затем эту смесь выдерживают в течение 4 час при 20 С, удаляют растворитель, а остаток в ступке тщательно обрабатывают 1 н НС . Получаемый твердый продукт отсасывают, промывают водой, высушивают и перекриствллиэовывают из изопропвнола.о Выход продукта 6,0 вес.ч. Т,пл. 102 С, послеповторногозатвердеваният. пл. 211 даПри рвсчетб результатов анализа учитывается содержание 1 моля изопропанола и 1 моля Н 20, Вычислено, %: С 47, 1; Н 6, 3; Й 9,7; б 7,4. Найдено, %: С 47,1; Н 5,7; Г ) 9,7; б 7,6, Сигналы ЯМР при Т.;2,Я 5 Н): 4,6(1 Н), 6.1 ИН), 6,3-6,7(2 Н), и 8,5- 8,7 ч. на млн, (ЗН). 3-Этилсульфонилимидазолидин-он-карбонилхлорид. Этот продукт получают из 3-этилсулфонилимидазолиден-она-и фосгена в дихлорметане и в присутствии пиридина при 20 С. Т.пл. 174 С. Вычислено, %";С 29,9; Н 3,8; С 1 14,8; К 11,6; Ь 13,3. Найдено, %: С 30,1; Н 3,8; С 1 14,7,: И 11,8; 613,3. Сигналы ЯМР при.Зтилсульфонилимидазолидин 2-он. Это вещество получают нагреванием молярных количеств емидазолидин-она и этнлсульфоонилхлорида при 150-180 С (до окончания выделения НС 1). Чистое вещество получают щ путем извлечения при помощи горячего бензола, ацетона и уксусного эфире из сырого продукта и перекристаллизации из ацетона (с добавкой активного угля)Т.пл. 114 С. .М Вычислено, %: С 33,7 Н 5,7; Ч 15,7;18,0Найдено, %: С 331; Н 5,7; Й 16,3; Ь 17,7. Сигнально ЯМР при Г -5,9-6,7 (6 Н) и 8,5-8,8 ч. на млн.(ЗН),Г 2П ри мер 12. атрий П-этилсульфонилимидазолцдцн-оц- -л)-карбониламнно -.бензилпенцциллцн,ластвор из 8,6 вес.ч, 0 -био-триметилсилил - А -аминофенилуксусной кислотц в лцхлорметане охлаждают до О С, затем прцдальнейшем охлаждении прибавляют цо кап:лям раствор из 7,0 вес.ч. 3-этилсульфо; нилимидаэолидин-он-карбонилхлорил,15 об,ч, дихлорметвна, а после этого вью.,держивают смесь в течение ночи прц О С.Потом добавляют раствор 5,0 вес ч. хлорцда тетраметилхлорформамидиния в 13 об,ч.дихлорметанв и выдерживают эту смесь вотечение часа при 0 С, Затем реакционнуюсмесь каплями подают в охлажденную до0 С и доведенную при помощи рвэведенн й.,соляной кислоты до значения рН 2,5 суспенэию из 8,2 вес.ч. 6-аминопеньшиллвновойислоты в,85 об.ч, 80:"-ного водного тетрвгидрофурана и при этом поддерживаютзначение рН соответствующей добавкой разведенного Ма.ОН при 2,5, Затем в течениеочаса дополнительно размешивают пои О Си при этом дальнейшим добавлениел разве. денного натрового щелока поддерживаютзначецие рН 2,5. Затем значение р устанввливают 7,0, удаляют летучие органическиерастворители в вакууме и выделяют натриевую соль пенициллина описанным в предыдущем примере способом,Выход продукта 8,0 вес.ч, Содержание-лактама 58%.П р и м е р 13, Натрий А" 1(3-этилсульфонилимидазолидин-он-ил ) -карбони-. ламино) - И -хлорбензилпенициллинв.Этот пенициллин получают описанным и примере 11 способом из 4,5 вес,ч, = . (3- -этилсульфонилимид азолидин-он-цл ) - карбониламино(- И -хлорфенилуксуснойкислоты 2,3 вес.ч. хлорида тетралетилхлорфор,:мвмидиния, 1,3 вес.ч, Й -метилморфолина ,и .3,2 вес.ч. 6-аминопенициллвновой кислоты. Соединение с 6-6 минопенициллановой кислотой производят через 7 мин, Вьход продукта 4,4 вес.ч.Полосы ИК-спектрв при 3300, 1765,1725, 1670, 1600, 1520-1500, 1260, 1165, 1130 см 1 (в " ы)0 ").-А - (3-этилсульфон илимидазол идин-он-ил) -карбониламино - й -хлорфенилуксусная кислота.К суспензии из 1 1,0 вес,ч. т -хлор-а( -аминофенилуксусной кислоты в 110 об,ч, 50",-ного водного диоксана прибавляют концентрированный натровый щелок до тех пор,23пока кислота не будет растворена. Затем гни размешивании вводят разведенную соляную кислоту до тех пор, пока не будет достигнуто значение рН 7,5-8,0, Потом добавляют по порциям 13 вес.ч. 3-этилсульфо н или мидазолидин-он-карбонилхлоридаоприблизительно при 0 С и при помощи разведенного натрового щелока поддерживают значение рН смеси 7,5-8,0. Затем размешивают дополнительно, пока для поддержа ния этого значения рН еще необходимо время от времени подавать натровый щелок, При значении рН 6,5 удаляют большое количество диоксана в вакууме, добавляютоколо 200 об.ч, воды, при значении рН 9,0 15 извлекают один раз при помощи эфира (эфирный экстракт удаляют), подают слой свежего эфира, и, размешивая, регулируютдозначения рН 0,5. После этого органическую фазу отделяют, промывают, высушивают и 20 полностью упаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем уксусном эфире, затем добавляют одинаковое количество бензола и петролейного эфира в количестве, как раз достаточном для исчезновения по мутнения, и оставляют стоять для кристаллизации.оВыход продукта 4,9 вес.ч. Т.пл, 168 С.Сигналы ЯМР при Г -2, 6 ( 4 Н ), 4, 6 ( 1 Н ), 6,1(4 Н), 6,3-6,7(2 Н) и 8,4-8,8 ч, на 30 млн. (ЗН). Полосы ИК-спектра при 3300, 1720,1650, 1540, 1350, 1160 см-карбониламино) -4-метилбензилпенициллина,Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 7,0 вес.ч. Ц, (.- ( 3-метилсульфонилимидазолидин-он- 40-ил)-карбониламино -4-метилфенилуксуснойкислоты, 3,8 вес,ч, хлорида тетраметилхлорформамидиния и 5,0 вес.ч, 6-аминопенициллановой кислоты. Выход продукта 577 о.Содержание Д -лактама 83%. Полосы фИК-спектра при 3320, 1765, 1727, 1674,1605, 1515, 1255 (в " Мц.оЬ ") и1170 см, Сигналы ЯМР при Г -2,65 (2 Н)2,83(2 Н), 4,3-4,6(ЗН), 5,8(1 Н), 6,15(4 Н)6,7(ЗН), 7,7(ЗН) и 8,3-8,5 ч. на млн, ао(6 Н),Б. Д, 1. - А.(3-метилсульфонилимидазолидин-он-ил)-карбониламинометилфенилуксусная кислота. Эту карбоновую кис лоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 11,3 вес.ч. 1-хлоркарбонил- -метилсульфонилимидазолидона ( 2) и 9, 1 вес.ч. П,( - , -4-(метилфенил)-глицина, Выход продукта 42 О. Полосы ИК-спектра при 3700242200, 3300, 1740-1660, 1540, 1500,(в " Йыо 1 ") 1255 и 970 см 1. Сигналы ЯМР при Г -1,3(1 Н), 2,7(4 Н),4,7(1 Н), 6,2(4 Н), 6,6(ЗН) и 7,7 ч. намлн. (ЗН).П р и м е р 19, А. Натрий П, Ь- (3-метоксикарбонилимидазолидин-он-ил)-карбониламино -4-хлорбензилпенициллина, Этот пенициллин получают описанным впримере 1 А способом из 9 вес.ч, П,- 3-метоксикарбонилимидазолидин-он-ил)-карбониламино-хлорфенилуксуснойкислоты, 4,85 вес,ч, хлорида тетраметилхлорформамидиния и 6,5 вес,ч. 6-аминопенициллановой кислоты, Выход продукта 80%.Содержание-лактама 85%,Полосы ИК-спектра при 3300/3050.1770, 1742, 1730, 1670, 1605, 1520,1320, и 1260 см (в Мц) о 1 ). Сигналы ЯМР при 7 -2,57(2 Н), 2,65(2 Н),4,35-4,65 (ЗН), 6,14(4 Н), 6,16(ЗН) и8,3-8,6 ч. на млн,(6 Н),Б. П, 1 -- ( 3-метоксикарбонилимидазолидин-он-ил) -карбониламино -4-хлорфенилуксусная кислота.Эту карбоновую кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 10,4 вес.ч,1-хлоркарбонил-метоксикарбонилимидазолидона (2) и 10,2 вес.ч. П, 1 --(4-хлорфенил)-глицина, Выход продукта 617 О,Вычислено, 4: С 47,2; Н 4,0; С 1 10,0;Я 11,8.Найдено, %: С 47,; Н 4,5; С 1 9,2;Ч 112,Полосы ИК-спектра при 3700-2250,3280, 3060 и 1780-1630 см 1 ( вМщ 01 "), Сигналы ЯМР при Г-1,0(1 Н), 2,5(4 Н), 4,5(1 Н) 6,15(4 Н)и 6,20 ч. на млн. (ЗН).В. 1-Хлоркарбонил-метоксикарбонилимидазолидон(2). Этот хлорангидрид карбаминовой кислоты получают описанным в примере 6 Б способом из 8 в,с. ч ( -метоксикарбокилимидазолидона 2, 9, 7 вес, ч, триметилхлорсилана, 9 вес,ч, триэтиламина и6,2 вес.ч, фосгена, Выход продукта 72%.Т,пл, 129 С,Вычислено,о: С 34,6; Н 3,4; С 1 17,2;Й 13,6.Найдено,: С 34,8; Н 3,4; С 1 17,1;Я 13,6.Полосы ИК-спектра при 1820, 1737,1690 и 1260 смСигналы ЯМР при 1" -5,7-6,3(4 Н) и6,1 ч, на млн.(ЗН).Г. Я -метоксикарбонилимидазолидон.14,9 вес.ч, Ц -хлоркарбонилимидазолидонавводят в 70 об.ч. холодного, как лед,/6 6. метанола и размешивают в течение часа поикомнатной температуре, а затем ь гечениеочаса при 40-50 С. 1 осле удаления избыточного метанола пеоекристаллизовываот изацетона. Выход продукта 55;о,5Вычислено, %: С 41,6; Н 5,5; М 19,4,Найдено, %: С 41,8; Н 4,8; Й 19,2,Полосы ИК-спектра при 3320, 1745,и 1670 см.Пример 20,А. Натрий П,- Х - (3-метоксикарбонилимл азо. шдин - 2-он-ил)-карбониламино --тиенил( 2 )-метилпенициллина.Этэт пенициллин получают описанным впри.,1 сре 1 А способом из 8,5 вес,ч. 9,1 - 15-он-ил)-карэонилэмин 01 - . -тнсппл(2 )- уксусной кислоты, 5,1 вес.ч. хл:л 1 да тетраметилхч.жформ; милиция л 6,9 вес ч. 6-аминопепнцнллановой кис,юты. Выход про- фдукта 72: . Сэдержание-лактама 67%.Полосы ИК-спектра пои 3310,1773, 1750,1730,1670, 1610, 1520, (в " МО.)011320 и 1265 см 1, Сигналы ЯМР приГ -2,5-3,2(ЗН), 4,1(1 Н), 4,4-4,6(2 Н),5,8(1 Н), 6,15(7 Н) и 8,3-8,55 ч. намлн. (6 Н). Согласно спектру ЯМР, сыройпродукт содержит еше 23% П,- С - 3-метоксикарбонилимидазолидин-он-ил)- 30-тиенил(2 )-уксусная кислота, Эту карбоновую кислоту получают описанным в примере1 Б 1 способом из 8,8 вес.ч. 1-хлоркарбонил-метоксикарбонилимидазолидона(2 )и 7,3 вес,ч. 2, -- тиенил(2 )-глицина.Выход продукта 73%.Вычислено, %: С 44,0,.: Н 4,0; й 12,8;Ь 9,8.Найдено, %: С 44,1; Н 4,0; Ч 12,0;Ь 9,9, Полосы ИК-спектра при 3700-2200,3280, 1775, 1740-1640, 1515 и 1015 см-0,9(1 Н), 2,5-3,1(ЗН), 4,2(1 Н), 6,15(4 Н)и 6,20 ч. на млн, (ЗН),50П р и м е р 21, атрий 1) -(3-этилсульфонилимилазолидин - 2-он-ил) -карбониламино -бензилпенициллина.2,9 вес.ч, 2 - д- - ( 3-этилсульфонилимидазолидин-он-ил) - карбониламино)-фенилуксусной кислоты оастворяют в 30 об.ч,тетрагидрофурана, полученный раствор охлажодают до -30 С, а затем добавляют сразу весь предварительно охлажденный доо-30 С раствор 1,0 вес.ч. хлорида тетраме тплхлэрфэрмамидиния в 30 эб.ч. дихлэрметана. Прозрачный раствор образуется при темпераотуре, равной от -25 до -20 С. Этот раствор выдерживают в течение 15 мин прио-25 С, Затем весь раствор сразу вливаютов поддерживаемую при 0-5 С суспензию или раствор 2,3 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты в 25 об.ч. 90%-ного водного тетрагидрофурана, рН которого добавлением 10%-ной водной соляной кислоты доводят до 2, 5 и поддерживают его соответствующим добавлением 2 н, водного натрового щелока, Раствор охлаждают смесью из льда и воды, в результате чего температуору доводят до 0 С и поддерживают на этом уровне, Через час смесь разделяют несмотря на то, что для поддержания значения р 1 2,5 необходимо еще добавлять натровый щелок, Разделение происходит по примеру 11, Выход продукта 2, 3 вес.ч.ИК-спектр данного пенициллина идентичен ИК-спектру пенициллина из примера 11. формула изобретения Способ получения пенициллинов обшей формулы 1илиЭ У - группа С) - С - -С ( 6 ил 1 1 ОВ 6где К - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов до 5;Ь водород илипричем стрелка в двухвалентном промежуточном звене С показывает, что вызываемое двумя свободными валентностями этого поомежуточного звена соединение двух атомов должно произойти не любым, а указанным стрелкой образом;Й 1 - алкил с числом углеродных атомов до 10, циклоалкил с числом углеродных атомов до 10, алкенил с числом углеродных атомов дэ 10 и циклэалкенил с числэм углеродных атомов дэ 10, винил, аривинил, моно-, ди- и тригалэген-низший алкил, Кр М-,З-ИЯ-Я 4- арил- -, -арил-низший7 7 Г ралкил-, амино, алкэксил )с числом углеродных атэмэв дэ 8, аралкэксил ) с числом+углеродных атомэв дэ 8, циклэалкэксил+) с числом углеродных атомов дэ 7, арилоксигруппаф (ф Только в том случае, если Х одновременно не означает - Д -), груп 2 с3 Омцю 1 Ь ИН) з-6 С-Й - С1с.) -2 двухвалентный органический ра522802 29 10 15 А- Р - йн-сн-соонЬ указа всдосодержап 1, 1 основания с ем паств поэледу 1 в свэю пий и значеся те нии рН Составитель Е. Зинченко.,гор Н. Ц,жарагетти Техред Н, Андрейчук Корректор Т, Кравченк Подписноекомитета Совета Министров СССбретений и открытийЖ, Раушская наб., д. 4/5 Тираж 575осударственного по делам изо 3035, Москва,ПП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная филиа И Я 6 каждый - водород, нитэо-, нитрил,) Н со я со нК-О- СО-, -СО-О-, %- К-О-, Н,й-ЯО, 5хлор, бром, иод, фтор или трифторметил,причем К имеет указанные значения;и, - целое число эт 0 до 2 включительно;ЯИ 2 каждый - водород, алкил или алкенил, каждый с числом углеродных атомов до 8, винил, аллил, пропенил, циклэалкил и циклоалкенил, каждый с числом углеродных атомов до 6, моно-, ди- и тригалогеннизший алкил или арил,В - группа формулы где 2 ч, 2 и К - водород, галог й, - -, ,-О, - , - ,й, тр//СНСНСООН подвергают взаимодействию с функциэнальным прэизвэдным карбэнэвой кислоты обшей формулы Ш где Д, Я,ные значения,в безводном ипоителе в присутствшим вьдбодном в2. Сп елением целевого поодуктиде или в виде соли,особ по и, 1, о т л и ч а, что реакцию проводят пт 2 до 9.где М - двухвалентный органически0 радикал с 1-3 атомами углерода; М - Ь О - К Й - 50 - арил 1яо- С - -С -где 9 - неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 5 углероднымиатомами;Д- - водород или К, причем стрелка в двухвалентном промежуточном звене показывает, что вызываемое двумя свободными валентностями этого промежуточного звена соединение двух атомов должно произойти не любым, а указанным стрелкой образом;И - алкил с числом углеродных атомов до 10, циклоалкил с числом углеродных атомов до 10, алкенил с числом углеродных атомов до 10 и циклоалкенил с числом углеродных атомов до 10, винил, арилвинил, моно-, ди- и тригалоген- низший алкил, Н 2 М - К-ЯН-Щ й-,арил, - ЯН-, арилХнизшии алкил - амино, алкоксил с числом углеродных атомов до 8, аралкоксигР счислом углеродных атомов до 8, циклоалкоксил с числом углеродных атомов до 7, арилоксигруппа , группаО Ч И ЯЧ ЙСЧ ИОСОЧ 21 Со Ч, Й ЙН-СО-Ч- Я) =ЯСО-У- м2Только в том случае, если Х одновременно не означает -ЯД - .2 Й522802При применении соединений формул Ш и 1 Па в водусодержашем или безводном орга.ническом растворителе, а при применениисоединений формулы Шб или в - в безводном или свободном от гидроксильных групп ин 5 дифферентном органическом растворителе, в присутствии или в отсутствии основания приотемпературе от -70 до +30, предпочтиотельно при -50 - 0 С. При этом и при последующей реакции взаимодействия с соединениемформулы 11 целесообразно проводить реак 36 цию в присутствии приблизительно 1 моль экв. оксисоединений общих или специальных формул 71 П, %Па и б:; цЕ-) где Ц - радикал С:-й и/ или -П)И- низший алкил.С другой стороны, карбоновые кислоты общей формулы 1 П, их соли (Ша) или их сложные силиловые эфиры (1 Пб или в) могут быть превращены в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты тем, что подвергают их взаимодействию приблизительно с 1 мольэкв. соединений обшей формулы ТХ или 1 Ха или с 0,5-1,0 моль-экв, соединений общей формулы Х или Ха:Е+) "аЖ- сн=м1 Х1 Ъ(Ид р И К , имеют указанныезначения,в присутствии 1 мольэкв. (по отношению к карбоновым кислотам обшей формулы Ш) И -оксисоединений У 111, УШа или б, в случае применения соединений Ш илиШав водусодержашем или безводном органическом растворителе, а в случае применения соединений Ц 16 или в - в безводном или свободном от гидроксильных групп индифферентном органическом растворителе в присутствиии или отсутствии основания приотемпературе от -70 до +30 С, предпочтио тельно при температуре от -50 до 0 С,В случае, если у асимметричного атома углерода С имеется оптическая активность,возможную рацемизацию в этом месте можно предотвращать тем, что при превращениикарбоновых кислот или их солей, или ихсложных силиловых эфиров или в в измененные в карбоксильной группе карбоновыекислоты не применяют никаких органическихоснований или используют только сравнительно слабые органические основания (Й -метилморфолин, Й -этилморфолин, Й,Й -диэтиланилин, пиридин), или неорганическиеоснования, или буферные смеси. Кроме того,карбоновые кислоты обшей формулы Ш могут быть превращены в измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты тем,что соединения общей формулы УШ)где Ц имеет указанное значение,превращают в безводном индифферентноморганическом растворителе в присутствиипо меньшей мере 1 моль экв. служащегоуловителем капель кислоты органическогооснования при температуре приблизительнооот -40 до +25 С с 1 мольэкв, тионилхлорида с образованием 1 моль экв. основногогидрохлорида в неизвестные промежуточныесоединения, а последние без изоляции подвергают взаимодействию с 1 моль экв.карбоновых кислот общей формулы Ш или1 мольэкв. соединений общих формул Ша,б,вв присутствии дополнительного моль-эквивалента основания, причем не добавляется никакое основание или вводится основание вколичестве до 1 моль экв, при температуреприблизительно от -40 до +30 С. При этомполучают измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты обшей формулы Х 10А-Е-ЙН-СН -с ЯО-И=СВ ,угде А,Я, С-ЕЕимеютуказанные значения, Кроме того, карбоновыекислоты обшей формулы П можно преврашатьв измененные в карбоксильной группе карбоновые кислоты общей формулы ХТ тем, чтов присутствии приблизительно 1 моль экв,со9 52единений общей формулы УШ подвергают ихвзаимодействию приблизительно с Т мольэкв,карбодиимида в растворителе, При взаимодействии 6-аминопенициллановоф кислоты с измененными в карбоксильной группе карбоновыми кислотами формулы Ш 6-аминопеницилИановую кислоту применяют предпочтительнов виде раствора ее соли в кислоте или основании. Пригодными растворителями для этого являются, например, вода или смеси изводы и смешивающихся с водой органических растворителей, например тетрагидрофурана, диметилсульфоксида или триамида гексаметилфосфорной кислоты. Пригодными кислотами являются, например, соляная, серная ифосфорная кислоты. Для превращения 6-аминопенициллановой кислоты в растворенную водном иэ названных растворителей соль основания в качестве пригодных для этой цели оснований можно применять, например,такие неорганические основания, как карбонат, гидроокись, бикарбонат натрия, соответствующие соединения калия или кальция,окись кальция, окись магния, карбонат магния или буферные смеси, а также такие органические основания, как К -метилморфолин, Ц -этилпиперидин, Я -диметиланилин,пиридин, триэтиламин. Для получения раствора 6-аминопенициллановой кислоты в без-.водной среде в качестве растворителя особенно пригоден хлороформ или дихлорметан,а для солеобразования в качестве основания.пригодны, например, триэтиламин, диэтиламин, Я - этилпиперидин, Й -этилморфолини пиридин. При взаимодействии с измененными в карбоксильной группе карбоновымикислотами соли 6-аминопенициллановой кислоты не должны быть полностью растворены.Они частично могут находиться в качествесуспензии,При реакции взаимодействия измененныхв карбоксильной группе карбоновых кислотформулы Е с 6-аминопенициллановой кислотой компоненты реакции применяются обычно в эквимолекулярных количествах, Можетбыть целесообразно использование одногокомпонента реакции в избытке для облегчения очистки или получения в чистом видежелаемого пенициллина и повышения выхода.Количество оснований, добавляемых привзаимодействии измененных в карбоксильнойгруппе карбоновых кислот обшей формулыШс 6-аминопенициллановой кислотой, определяется, например, необходимым регулированием определенного значения рН. Если измерение и регулирований значения рН непроизводятся, или невозможны, или бессмыс.ленны из-за отсутствия достаточного количества воды в раэбавителе в случае применения 6-аминопенициллановой кислоты и безводной реакционной среды, используют при геог 1 О 5 Ю 5 Э) 2 ЭО близительно 1,5-2,5 моль экв, основания,Количество добавляемой при реакции кислоты определяется, например, поддержаниемопределенного значения рН или определенной области рН. Обычно выгодно реакциювзаимодействия измененных в карбоксильнойгруппе карбоновых кислот Ш с 6-аминопенициллановой кислотой вести при максимальнопониженных температурах. Это позволяет получить более чистые продукты, улучшить выход и предохранить имеющуюся у асимметричного атома углерода С оптическую акФтивность от рацемизации. Если при этой реакции исходят из силиловых соединений, топрименяют предпочтительно только такиеорганические растворители, которые не содержат никаких групп М "Н и О в Ннапример, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, ацетонитрил,бензол, ацетон или диметилформамид, Еслипри реакции взаимодействия карбоновых кислот, их солей или их силиловых соединений ссоединениями общих формул И, Ч Я,или УП добавляют основания, то для этогопригодны практически все основания, которые достаточно индифферентны по отношениюк ацилируюшим средствам и, в случае применения силиловых соединений, не содержатникаких групп О- Нпредпочтительно никаких групп О" Н-й Й-Н,При получении производных карбоновых кислот общей формулы Х 1 исходят из соединений общей формулы УШ, которые в таких растворителях, как ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, хлороформ, бензол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диэтиловый эфир или диметилформамид, в присутствииодного моль-эквивалента основания, например триэтиламина, пиридина, хинолина Ц -метилфорфолина, Й, М -диметиланилина при температуре от -40 до +25 С превращаются с 1 мольэкв, тионилхлорида в неизвестное промежуточное соединение и без выделения в присутствии дополнительного моль-эквивалента того же основания и в тех же растворителях подвергаются взаимодействию с 1 моль экв. карбоновых кислот, или без дополнительного добавления оснований, или с основаниями в количестве до 1 моль экв. при температуре от -40 до+30 Со с1 моль экв. солей или силиловых соединений. Соединения общей формулы Х 1 можно при необходимости и после удаления образовавшегося в течение реакции и выделившегбся основного гидрохлорида отделять упариванием растворителя и очищать кристаллизацией иэ индифферентных растворителей или, если получаемое вещество не кристаллическое, кратковременной промывкой, например, эфирного или бензольного раствора водным(в Каа" ).Сигналы ЯМР при Г -1,1 (1 Н),2,55 (4 Н), 4,5 (1 Н), 6,1 (4 Н) и 6,65 ч.на млн, (ЗН).3)Д ) = А -3-метилсульфонилимидаэолидин-он-ил) -карбониламино 1 - . -тиенил-(2)-уксусная кислота,Эту карбоновую кислоту получают описанбным в примере 1 Б 1) способом из 5,5 вес.ч.(сырой продукт).Вычислено, %; С 38,0; Н 3,8; Й 12,1;Ь 18,4.Найдено, %: С 38,2; Н 4,8; К 10,8;5 17,0,Полосы ИК-спектра при 3600-2200,3315, 1740, 1725, 1664, 1525 (вКщ 91 )и 1170 смСигналы ЯМР при Т -1.,2 (1 Н), 2,43,1 (ЗН), 4,2 (1 Н), 6,07 (4 Н) и 6,67 ч.на млн, (ЗН).4) .=А= 3-метилсульфонилимидазо- фолидин-он-ил)-карбониламино) -фенилуксусная кислота.Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 5, 3 вес.ч. ( (.)-С-фенилглицина и 6,8 вес.ч. 1-хлоркарбоЭб.нил-метилс чльфснилимидазолидона-( 2) .ЬТ. пл, 245 С.Вычислено, %: С 45,7; Н 4,4; Й 12,3;9,4.Найдено, %: С 44,9; Н 4,5; М 11,9; б 9,4,ИК-спектры и спектры ЯМР идентичнысо спектрами продукта по примеру 1 Б 1.5) 3,) =А= )(3-метилсульфонилимидазолидин-он-ил)-карбониламино 1 -2,6-ди 45.хлорфенилуксусная кислота, Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 7,7 вес.ч, 2,6-дихлор-С-фенилглицина и 6,8 вес,ч, 1-хлоркарбонил-метилсульфонилимидазолидона (2). Т.пл, 260 оС,о 66Выход продукта 69.Полосы ИК-опектра при 3400-2200,3290, 1742, 1714, 1646, 1580 (В.ЩО 1)1522, 1260, 1170, 1130, 783 и 763 см 1Сигналы ЯМР при . -0,9 (1 Н), 2,4 -2,65 (ЗН), 3,4 (1 Н), 5,8-6,2 (4 Н) и6,65 ч. на млн. (ЗН),6 ) , =( 3-ацетилимидазолидин-он-ил)-карбониламино 1 -фенилуксусная кислота. 14Эту кислоту получают описанным в присмере 1 Б 1 способом иэ 5,0 вес.ч. ( , )-С-фенилглицина и 5,7 вес.ч. 1-хлоркарбоТпл 2 4 оСнил-ацетилимидазолидона (2) Т.пл. 214 С,Выход продукта 69%.Вычислено, %: С 55,0; Н 4,9; Й 13,8.Найдено, %: С 535; Н 5,2; Й 137.Полосы ИК-спектра) при 365-2250,3300, 1735, 1665 и 1252 см (в,Яц,о )Сигналы ЯМР при Г -1,0 (1 Н) 2,32,8 (5 Н), 4,5 (1 Н), 6,2 (4 Н) и 7,6 ч. намлн. (ЗН):7) Я= = (3-ацетилимидазолидин-он-ил) -карбониламино -4-хлорфенилуксусная кислота,Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 ) способом из 6, 2 вес,ч, 9,.-4-хлор-С-фенилглицина и 5,7 вес,ч. 1-хлоркарбонил-ацетилимидазолидона (2). Т,пл. 194 С. Выход продукта 53%.Вычислено, %: С 49, 5; Н 4, 1; С 1 10,4;1) 12,4.Найдено, %; С 49,6; Н 4,6; С 1 9,4;Й 12,2.Полосы ИК-спектра при 3700-2300,3290, 1725, 1685, 1848 и (В Йщ 01 )1252 см Сигналы ЯМР при Г:0,9 (1 Н),2,55 (4 Н), 4,45(1 Н), 6,2(4 Н) и 7,55 ч.на млн. (ЗН).8) 2 Ь =А(.(3-ацетилимидазолидин-он-ил)-карбониламино -4-метилфенилуксусная кислота,Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 5,4 вес.ч. 4-метил-С-фенилглицина и 5,7 вес.ч. 1-хлоркарбонил-ацетилимидазолидона (2). Выходпродукта 42%,Полосы ИК-спектра при 3600-2200,3310, 1738 1712, 1678, 1666 ( вЙи)о 1" ) и 1256 смСигналы ЯМР при Т -1,0 (1 Н) 2,6 (2 Н),2,8 (2 Н), 4,5(1 Н), (в ацетоне) 6,2 (4 Н),7,6 (ЗН) и 7,7 ч. на млн, (ЗН).9) Я.= (3-ацетилимидазолидин-он-ил) -карбониламино -,( -тиенил- (2)-уксусная кислота. Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 8,6 вес.ч. тиенил-(2)-уксусной кислоты и 9,5 вес,ч. 1-хлоркарбонил-ацетилимидаэолидона (2). Т.пл. 197 С. Выход продукта 62%,Вычислено, %: С 46,3; Н 4,2; Й 13,5;810,3.Найдено, %: С 47,1; Н 4,4; И 13,8;Ь 9,7,Полосы ИК-спектра при 3280, 3080,3450-2300, 1728, 1680, 1652, ( вЙи)01" ) 1522, 1260 и 705 см522802 15Сигналы ЯМР при Г -1,1(1 Н), 2,53,2(ЗН), 4,2(1 Н), 6,2(4 Н) и 7,6 ч. намлн. (ЗН),10) 2, Ь == (3-ацетилимидазолидин-он-ил ) -карбониламино) -2, 6-дихлор -фенилуксусная кислота.Эту кислоту получают описанным в примере 1 Б 1 способом из 6,7 вес.ч. 2,6-дихлор-С-фенилглицина и 5,3 вес,ч. 1-хлоркарбонил-ацетилимидазолидона (2), Т.опл. 250 С. Выход продукта 74%,Вычислено, %: С 44,9; Н 3,5; С 1 19,0;Я 11,2.Найдено, %: С 45,2; Н 3,7; С 1 18,5;Й 11,4.Полосы ИК-спектра при 3600-2200, 3302, ф1735, 1682, 1625, 1520 (в Йц.)а" )и 1255 смСигналы ЯМР при Т -0,7(1 Н), 2,3 -2,7(ЗН), 3,4(1 Н), 6,2(4 Н) и 7,6 ч, намлн, (ЗН), 20Б. 1-хлоркарбонил-метилсульфонилимидазолидсн (2), 16,4 вес.ч. 1-метилсульфонилимидазолидона (2) кипятят в течениетрех суток вместе с 27 вес,ч. триметилхлорсилана и 20 вес.ч. триэтиламина в ди- фбоксане. Отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида, смешивают с 1 1 вес,ч.фосгена и выдерживают в течение ночи прикомнатной температуре, Затем упаривают досуха и перекристаллизовывают из кипящего Эацетона. Выход продукта 70%. Т,пл. 178 С,Вычислено, %: С 26,5; Н 3,1; С 1 15,7;й 12,4; 514,1.Найдено, %: С 27,2; Н 3,4; С 1 15,3;М 12,0; 5 14,1. ЗбСигналы ЯМР при Г -5,6-6,2(4 Н) и6,6 ч, на млн. (ЗН).Полосы ИК-спектра при 3010, 1807,1721, 1360, 1165, 984 и 742 смТот же продукт можно также хорошо по- флучить из 1-метил-сульфонилимидазолидона (2 )и фосгена в избытке в хлористом метиленев присутствии пиридина.Г. М -метилсульфонилимидазолидон,Метод 1. К суспензии из 43 вес.ч. ими- фдазолидонав 400 об.ч. сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре прикапывают 63 вес,ч. метансульфохлорида, размешивают в течение часа при 30-40 С иопосле этого нагревают в,течение часа с об- фратным холодильником. Затем отгоняют растворитель в вакууме и выдерживают в течеоние часа при 60 С у масляного насоса. Остаток перекристаллизовывают из теплогооацетона, Т,пл. 193 С. Выход продукта 25%. фВычислено, %: С 29,3; Н 4,9; К 17,1;Я 19,5.Найдено, %: С 29,0; Н 5,0; И 17,2;519,6. 16Полосы ИК-спектра при 3250, 3115,1715, 1350 и 1160 смСигналы ЯМР при Т -2,4(1 Н)-6,2(2 Н),6,6(2 Н) и 6,8 ч. на млн.(ЗН),Метод 2, К суспензии из 43 вес.ч, имидазолидонав 300 об.ч. сухого тетрагидрофурана в течение 30 мин при размешивании прикапывают 80 вес,ч, метансульфохлорида и 56 вес.ч. триэтиламина, послечего внутренняя температура составляет 35 о40 С. Перемешивают дополнительно в течеоние 2 час при 45 С, затем выделяют растворитель в вакууме, получаемый при этомостаток дважды извлекают хлороформом, каждый раз в количестве 150 об.ч., а остающиеся кристаллы перекристаллизовывают из метанола. Выход продукта 49%,Данный продукт соответствует Я -метилсульфонилимидазолидонупо темпеоатуреплавления и ИК-спектру.П р и м е р 2. Натрий ц,Ь=" 3-метилсульфонилимидазолидин-он-ил ) -карбон иламино -4-хлорбензилпенициллина, Этот пенициллин получают описанным в примеое 1 Аспособом из 7,5 вес,ч. Р, Ь =с=(3-метилсульфонилимидазолидин-он-ил)-карбониламино -4-хлорфенилуксусной кислоты3,75 вес,ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния и 4,7 вес.ч, 6-аминопенициллановойкислоты, Вместо Й -метилморфолина применяют 2,02 вес,ч. триэтиламина. Выходпродукта 65%. Содержание ) -лактама 62%.Согласно спектру ЯМР, получаемый продукт содержит еше 24% метилсульфонилими- дазолидонил-карбониламинохлорфенилуксусной кислоты, которую можно, однако, удалить фракционированным подкислением водного раствора натриевой соли пенициллина. Полосы ИК-спектра при 3310, 1760, 1722, 1670, 1605, и 1170 см 1 (в МО) О 1 ) Сигналы ЯМР при Г -2,53 (2 Н), 2,67 (2 Н), 4,4(1 Н)-4,5(2 Н), (в метаноле) 5,8 (1 Н) 6,1(4 Н), 6,65(ЗН), 8,3-8,5 ч. намлн (6 Н). П р и м е р 3, Натрий 3ю" (3-метнлсульфонилимидазолидин-он-ил)-карбониламино - С -тиенил-(2)-метилпенициллина. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А способом из 7,0 вес,ч. Р (. (3-метилсульфонилимцддзолидин-он-ил) -- карбониламино - -тиенил-(2)-уксусной кислоты, 3,75 вес.ч. хлоыса тетоаметилхлорформамидиния и 4.8 вес.ч. 6-аминопенициллановой кислоты.Выход продукта 3/,.Содержание-лактама 68%.Полосы ИК-спектра при 33 1 О, .1 7 58, 1722, 1650, 1605 и 11 0 смСигналы ЯМР при Г -2, 5-3, 1 (ЗН),4,1 - 4,6(ЗН), 5,8(1 Н), 6,1(4 Н), 6,7(ЗН)и 8,25-8,5 ч. на млн(6 Н),Получ а емый с ырой продукт содержит около 30%2,) == 3-метилсульфонилимидазолидин-он-ил)- карбониламино) - оС -тиенил-(2 Н)-ацетата натрия, который можно,однако, удалить фракционированным подкислением водного раствора,П р и м е р 4, Натрий . == (3-метилсульфонилимидазолидин-он - 1-ил)-карбониламино) -бензилпенициллина.Этот пенициллин получают описанным впримере 1 А способом из 6,8 вес.ч, ) =о 3-метилсульфоничимидазолидин-он-ил) -карбониламино -фенилуксусной кислоты,3,7 5 вес,ч. хлорида тетраметилхлорформамидипия и 4,7 вес.ч, 6-аминопенициллановойкислоты,Выход продукта 72%.Содержание - лактама 66%,Вычислено, %: С 44,1; Н 4,7; Й 11,5;510,6Найдено, %: С 43,5; Н 5,5; Й 11,5;310,1При расчете результатов анализа учиты -вают содержание воды 3% и содержание 2-этилгексаноата натрия 2%.Полосы ИК-спектра при 3310, 1760, 1722,1665, 1602 и 1168 см 1,Сигналы ЯМР при Г -2,6(5 Н), 4,354,8 (ЗН), 5,8 (1 Н), 6,2 (4 Н), 6,7 (ЗН),и 8,4 ч. на млн. (6 Н).П р и м е р 5. Натрий П,. =. = (3-метилсульфонилимидазолидин-он-ил ) -.ицпллин получают описанным ви ре 1 Л с,пособо, . из 7,0 вес.ч. Д1-3-метилс . ы- .".,лимид,солидин-оп-и. - - арбони-., -2,6-дихлорфенилуксусной кислоть; 3,2 в:, . хлорпда отраметилхлорформамидин,:4,3 се-аминопенициллановой кислоты."акцик модействия замешенной фенилук уснс кис., ыс хлоридом тетраметилформамидики, однако, в отличие от примера 1 А, проводя.при -20 С. Выход продукта 77%, Содержание-лактама 61,5%.Вычислено, %: С 38,5; Н 4,0; С 1 12,2;Й 10,0; Ь 8,7.Найдено, %: С 36,0; Н 4,0; С 1 12,6;М 10,5; 5 9,3.Полосы ИК-спектра при 3310, 1764,1720, 1678, 1607, 1512, 1255 и (вМа 1 ) 1167 см,Сигналы ЯМР при Г -2,5-2,9(ЗН),3,8(1 Н), 4,45(2 Н), 5,8(1 Н), 6,15(4 Н),6,7(ЗН) и 8,3-8,6 ч. на млн,(6 Н),Содержание пенициллина 62%, натриевой соли - (3-метилсульфонилимидазолидин) --2-он-ил ) -карбониламино) -2, 6-дихлорфенилуксусной кислоты 30%, 2-этилгексаноата натрия 4,0% и воды 3,6%. Эти содержания получают спектром ЯМР сырого продукта. Фракционированным подкислением водного раствора сырого продукта пенициллинаможно получить в чистом виде.Пример 6,А. Натрий (. - А( 3-ацетилимидазолидин-он-ил)-карбониламино 1 -бензилпенициллина, Этот пенициллин получают описаннымв примере 1 А способом из 5,0 вес.ч. 1- (3-ацетилимидазолидин-он-пл) -- карбониламино -фенилуксусной кислоты,3,1 вес.ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния и 4,3 вес.ч. 6-аминопенициллановойкислоты. Выход 74%. Содержание р лактама 75%. Полосы ИК-спектра при 3305,(в , Йи)а" ) см . СигналыЯМР при Г -2,4-2,8(5 Н), 4,5-4,8(ЗН),5,8(1 Н), 6,22(4 Н) 7,5(ЗН) и 8,4 ч. намлн,(6 Н) .Б. 3-Ацетилимидазолидин-он-карбонилхлорид, Приготовляют смесь из 20 вес,ч,Й -ацетилимидазолидонас 25 вес.ч.триэтиламина и 150 об.ч. сухого бензола и втечение 30 мин при комнатной температуре, размешивая, прибавляют по каплям27 вес,ч. триметилхлорсилана в 40 об.ч.бензола, Затем в течение 18 час кипятятбез доступа влаги с обратным холодильником, после охлаждения отфильтровывают отвыпавшего триэтиламингидрохлорида(22 вес.ч. - 100%), который тшательно промььвают сухим бензолом, Получаемый бензольныйраствор смешивают при 5 оС с раствором из17 вес.ч. фосгена в 50 об.ч. бензола и вьюдерживают в течение ночи при 5 С. Затемвыделяют растворитель в вакууме, а остаток высушивают у масляного насоса, Пеоекристаллизовывают из смеси ацетон/пентаноВыход продукта 81%. Т.пл, 104 С,Вычислено, %: С 37,7; Н 3,7; С 1 18,6;й 14,7,Найдено, %: С 39,3; Н 4,3; С 1 17,7;" 14,7.олосы ГК-спектра при 1798, 1740,690 и 166 С:м . Сигналы ЯМР приГ -5,65-6,3 Ч) и 7,.45 ч. на млн. (ЗН).Согласно спек." ЯМР, продух- содержитеше 5-10% ацетил,и"азолона, что, однако,не мешает при взаи, д . ии с С-фе .илглицином и другими аминокисло а и (к.примере 1 Б 6),В. Й -ацетилимидазолидон,К суспензии из 25,8 вес,ч, имидазолонав 350 об.ч. сухого тетрагидрофурана вотечение 60 мин при 0 С прикапывают