Способ получения аминов клавулановой кислоты или их солей или сложных эфиров

тттт 639454 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик5) Дата опубликования описания 23.01.79 2) Авторыотзобрететния ИностранцПоисфорд, Тои Айрин Сти(Великобрит ымас Трефлингния) оджер Джон Заявите ирмамитедния) Изоб тение отноводных клбиологичевой кислотение в меден способимодействинепредел сится к си авулановой ски ат(тттвн ы, которые ицине.получения ем соотве ьными угл тезу кисл тх ам тогут температур в,аимодеис вых произ конкретно лавулано ти применИз вест о а оты, инов и 5 алкиламитствуютцих еводородаив вз аминов с ми 11,Целью вых биол клавулано Это д бом полу лоты форизобретенияогически актвой кислоты.остигается пртения аминовмулы является синтез нотвных производных длагаемым спосоклавулановой кисснг - тжтттго Д Т каждый, ал алкенил С и пх солей, аключается где Кт и Я 2 -алкил Ст - Снорборнил, иров. Способформулы литтл С С 6, оксиизил или жных эфичто амин ли сло в том,где Кт и Й ния, в сред(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,имеют вышеуказанные значеапротонного растворителя, при ЗО ИНОВ КЛАВУЛАНОВОЙ И СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ от - 15 до 50 С подвергаюпо с соединением формулын Снт где А - алкил С - С алкенил Сэ - С 4, необязательно замещенная бензильная группа или замешенная фенацильная группа, с последующим выделением целевого продукта в виде сложного эфира, кислоты,или соли,Целевые продукты формулы 1 вьтделяют известнымп методами в виде сложных эфиров или в виде кислот или солей путем последующей деэтерификации соответствующего эфира соединения формулы 1 и, если требуется, в одновременном или последующем образовании соли по карбоксильной группе.Деэтерификация может быть осутцествлена отзвестньтми способами, такими какгидрогенизация или мягкий осттовио.т гттлролиз,Подходящие, способные и гидрогенолизу эфиры соединения формулы 11 включают бензиловые и т. п. эфиры. Такие эфиры могут быть расщеплены гпдрогеиизацией с применением тгизкого или среднего давления водорода, например, около 1 атмосферы, при температуре, приблизительно ок639454 или 10 где А - такое же как в формуле 111,Я Я (Р Я - третичный амин; Я 4 - органическая группа. 20 Предпочтительно когда один или болееиз Я Я и Я - алкил С - С 6, например 25 метил или этил.Предпочтительно когда Я 4 - алкил С, -Сг, бензил, дихлорметил.Целесообразнее использовать предваЗ 0 рительно полученный диеновый эфир формулы Н 1, чем получать его 1 п з 11 ц.П р и м е р 1. Бензиловый эфир 3-(2-дибензиламиноэтилиден) -7-оксо-азабицикло 13,2,01 гептан- карбоновой кислоты 35 (Ч 11) .500 мг триметиламмониевой соли бензилклавуланилсульфата Ч 1 в 5 лл свежеперегнанного диметилформамида обрабатывают раствором 450 мг дибензиламинв 2 лл диметилформамиде по каплям в те чение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 час и разбавляют смесью 50 лл этилацетат/петролейный эфир (1: 1), т. кип. 60 - 80 С. Раствор хроматографируют на силикагеле 45 и получают в качестве первого элюированного продукта бензиловый эфир дибензиламинодеоксиклавулановой кислоты (Ч 11) в виде светложелтого масла, выход 84 яг, Повторной хроматографией получают чис тый продукт формулы Ч 11 в виде бесцветного масла, выход 38 яг.ЯМР (СОСз): 3,00 (1 Н, д, 1=17 га, бр - СН);.3,20 (2 Н, д, 1=8 га, СНХ); 3,52 (1 Н, дд, 3=17 га, 6 с, - СН); 3,57 14 Н, 5, бб ружающей среды, например, около 12 -- 20 С в подходящем инертном растворителе,. например, этаноле.Если присутствует основание, возможно образование основной соли, обычно основание не присутствует и получается амфотерная соль.Пригодные, способные к основному гидролизу эфиры включают ацетоксиметиловые, фталидиловые и подобные эфиры, которые претерпевают гидролиз в водной среде при рН от 7 до 8,5. Такие реакции могут происходить быстро, например, в течение 10 - 60 мин, Более подходяще, когда такие реакции происходят в растворителе, который представляет собой воду или воду вместе с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран. Реакция обычно идет достаточно быстро при 5 - 20 С. Величина рН может поддерживаться на требуемом- уровне осторожным добавлением основания,Исходные соединения формулы 111 могут быть получены до реакции с амином формулы 11 или 1 п з 11 и. Способы получения диенов 1 п зйц включают замещение сульфата или карбоксилата в соединениях формул Взаимодействие амина формулы 11 соединением формулы 1 Ч или Ч проводят в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил диметилформамид или другом подобном растворителе, при температурах например, от - 10 до 50 С, предпочтительно, от - 5 до 25 С и предпочтительно в пределах от 0 до 20 С,Я(СНРЬ)Д; 4,84 (1 Н, бг, 11=8 га, олефиновая СН); 5,13 (1 Н, Ьг, 5, 3 - СН); 5,25 (2 Н, Я, СО,СН,РЬ); 5,69 (1 Н, д, 1=2,5 га, 5 - СН); 7,41 (15 Н, 5, ароматические протоны). П р и м ер 2. Метиловый эфир 3-(2-дпбензиламиноэтилиден) -7-оксо-1-азабицикло 13,2,01 гептан-карбоновой кислоты,100 лл соединения формулы Ч 11 в 5 лл тетрагидрофурана гидрируют при температуре и давлении окружающей среды над 50 лгОф,-ного палладия на угле в течение 1 часа. Раствор фильтруют через кизельгур, растворитель выпаривают, остаток растворяют в 10 ял этилацетата и экстрагируют водой (4 Х 10 мл), Воду выпаривают и получают смолу, которую растворяют в 5 лл метанола и обрабатывают избытком диазометана при 0 С. Растворитель639454 упаривают и получают бесцветную смолу.ИК-спектр: (СНС 1,): 1800, 1755, 1700 слЯМР (СЭСз): 2,94 (1 Н, д, 3=17 гц, бр - СН); 3,17 (2 Н, д, 3=7 гц, =СН - СНг);3,41 (1 Н, И,1=17 гц, У=2,5 гц, ба - СН);3,53 1 4 Н, 5, Х(СНгС 6 Нз)г; 3,74 (ЗН, Б, СО,СН,); 4,78 (1 Н, Ьг 111 =7 гц, =СН - СНг); 5,01 (1 Н, Ьг., Ь, 3 - СН); 5,60 (1 Н, д, 1=2,5 гц, 5 - СН); 7,30 б 10 Н, 5, К(СНгСзНз)г; 1 а= 0,4 (С= 0,81, МеОН).П р и м е р 3. Бензиловый эфир Хензил-М- оксиэтиламинодеоксиклавулановой кислоты.0,5 г Клавудиенбензилового эфира (Ч 1 П) в 10 мл ацетонитрила охлаждают до 0 С, добавляют 0,36 г 1 Ч-бензил-оксиэтиламина и реакционную смесь перемешивают 2,5 ч. Добавляют 100 мл этилацетата и смесь упаривают до малого объема, Остаток подвергают хроматографии на колонке, применяя в качестве элюента этилацетат. Выделенный продукт имеет следующий ИК-спектр: 3400( - ОН); 1800 (р-лакта 5 0,8 г Бензилового эфира дихлорацетилклавулановой кислоты (1 Х) растворяют сухом диметилформамиде и охлаждают до 0 С, обрабатывают 768 .г (0,004 мо гя) дибензиламина в сухом диметилформамиде (4 лл) в течение 15 лин, причем поддеркивают температуру 0 С, Образующийся желтый раствор перемешивают при 0 С в течение 2,5 ч и при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют 100 лл этилацетата, раствор промывают водой (ЗХ 25 мл), высушивают и выпаривают. Продукт очищают быстрым градиентным элюированием на силикагеле, применяя в качестве элюирующих растворителей этилацетат/циклогексан, Выход 0,33 г. ИК- спектр (пленка): 1810, 1755, 1700 см ЯМР (СЭС 1 з): 2,92 (д, 1 Н, Л=1 гц, бр - Н);3,12 (2 Н, д, 3=8 гц, =СН - СНгМ); 3,38 (1 Н, И, 1=17 гц, У=2,5 гц, ба - Н); 3,46 (4 Н, 8, И (СНгРЬг; 4,72 (1 Н, д 1, 3=8 гц, =СН - СН,); 5,01 (1 Н, Ьз, СН - СОгВг);5,12 (2 Н, 8, СОгСНгРЬ); 5,53 (1 Н, с 1, .1=2,5 гц, 5 - СН); 7,22 (15 Н, 5, ароматический Н).П р и м е р 6, Бензиловый эфир дибен-. зила минодеоксиклавулановой кислоты.271 мг Диена формулы И 11 в сухом ацетонитриле (4 мл) при 0 С обрабатываС=О); 1740 (эфир С=О); 1700 (С=С);695 сл -(ароматические протоны). Спектр ЯМР соответствует указанному в названии соединению.5 П р н м е р 4. Бензиловый эфир М-бе- зл-Х-зотропила минодеокснклавулановой кислоты.0,5 г эфира формулы И 11 в 10 мл ацетонптрила охлаждают в ледяной воде, до- О бавляют прп перемешивании 0,39 г (1,3 моля) Х-зопропилбензиламина. Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры н перемешивают 3 ч. Добавляют 100 мл этилацетата, раствор упари вают до малого объема в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силнкагелем, применяя в качестве элюентов цнклогексан и этилацетат. Продукт элюируют после непрореагировавшего дие на. ИК-спектр (жидкая пленка): 1803 (рл а ктам, С=О); 1845 (эфир С = 0); 1700 (С==С); 695 см -(ароматические протоны), ЯМР-спектр соответствует указанному в названии соединению.25 П р и м е р 5. Бензпловый эфир дибен 311 лам 1 нодеокс 1 клавулановой кислоты О Мг н 1 Щ Ебн 51О н ео, Сн, с,н 5 ют 197 мг днбензпламина в сухом ацетонитриле (2 мя) в течение 5 1 шн, Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч Зо и прн комнатной температуре в течение 2 ч.Растворитель удаляют выпариванием и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, выпаривают досуха и фракционируют на снлнкагеле, получают тре 5 уемый 35 продукт, который очищают хроматографически. П р и м е р 7. Бензиловый эфир Х-бензил- (д 1-2-оксипропиламино- деоксикла вулановой кислоты).0,8 г соединения формулы 1 Х в сухомдиметилформамиде (20 лл) охлаждают.до 0 С и медленно добавляют раствор 0,65 г д 1-1-бензиламнно-пропанола в сухом ди метилформамиде. Перемешивание продолжают 4 ч при 0 С.Получают более полярный компонент)2 О СН 2 КСнгБН 512Я н(ФО,нЯ КСН 2 РЬ); 4,75 (1 Н, Ы 1=7 гц, =СН - СН 2);5,1 (1 Н, 3, 3 - СН); 5,18 (2 Н, Ь, СО 2, СНР 1);5,63 (1 Н, д, 1=2,5 ги, 5 - Н); 7,21, 7,3 (1 ОН,Я, ароматические Н). П р и м е р 8. Бензиловый эфир диаллиламинодеоксиклавулановой кислоты.0,4 г продукта формулы 1 Х растворяют в сухом диметилформамиде (7 мл) и охлаждают до 0 С. Добавляют раствор 246 мл (0,002 моля) диаллиламина в сухом диметилформамиде (2 мл), температуру поддерживают 0 С. Раствор перемешивают 2 ч при 0 С и при 15 в течение 15 мин. Добавляют (75 мл) этилацетата и раствор промывают водой (2 х 35 мл), высушивают и выпаривают, Более полярный продукт отделяют хроматографией 0,46 г сульфата формулы Х растворяют- в сухом диметилформампде (7 мл) и охлаждают до 0 С, медленно, по каплям до. бавляют 0,175 г диаллиламина в сухом диметилформамиде (2 л 1 л). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч Раствор 330 мг соединения формулы Ъ 11 в 20 мл этанола гидрируют при тем. пературе и давлении окружающей среды в присутствии 110 мг 10/О-ного палладия на угле. Реакция завершается через 15 мин. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, сырой продукт растворяют в 20 мл этилацетата и экстрагируют водой (5 Х 5 мл). Воду удаляют в вакууме и получают продукт формулы Х 11 в виде бледножелтой смолы, выход 41%.ИК-спектр: 3400, 1800, 1700, 1620 см-.П р и м е р 11. Бензиловый эфир 11-бензил-Х-норборнпламинодеоксиклавулановой кислоты,0,5 г продукта формулы И 11 в 110 лл ацетонитрила обрабатывают при - 15 С 0,48 г 2- (Ы-бензил) -норборниламина (1,3 моля). Оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч, отстаивают 1 ч, добавляют 100 мл этилацетата, выпаривают до небольшого объема. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, применяя градиентное элюирование с ццклогексаном и этплацетатом. на колонке с силикагелем и получают 0,18 г желтого масла; ИК-спектр 1804, 1755, 1695, 1640 см - . ЯМР (СРС 1 з): 2,96 (1 Н, д, 3=17 гц,6 Д - Н); 2,97 (4 Н, д, 3=6 ги, 11 СНСН=- =СН), 3,13 (2 Н, д, 5=7 гц, =СН -- СНзХ ; 3,41 (1 Н, дд, У=2,5 ги, 6 а - Н);4,68 (1 Н, Й, 5=7 ги, =СН - СН 2); 4,97 - 0 5,13 (5 Н, гп, 3 - СН и ИСНзСН=СН).5,13 (2 Н, 5 налагаемый на широкийСОзСН 2 РЬ), 5,62 (1 Н, д, 5, 2,5 Н 5 - Н);5,75 (2 Н, гп, ЩСН - СН - СН 2), 7,3 (5 Н, 5, СН,Р).П р и м е р 9. а-Метоксибензиловыйэфир диаллиламинодеоксиклавулановой кислоты. по методике примера 5. Хроматографией на колонке получают продукт формулы Х 1 в виде желтого масла. П р и м е р 10, 9-(М,11-дпбензиламино) -9-деоксиклавулановая кислота. Растворители удаляют при уменьшенномдавлении и получают требуемый продукгв виде бледножелтого масла.ИК-спектр: 1802 см -(р-лактам С=О);ЯМР: 0,9 - 3,7 (неопределенные мультиплетные пики), 4,65 (1 Н, 1, СН=); 4,97З 0 (2 Н, СзНзСН) 51 (1 Н) 5 3 - СН).П р и м е р 12. 9-(Х,11-дипропиламино)- 9-деоксиклавулановая кислота.Бензиловый эфир 9-(К,11-диаллиламино)-9-деоксиклавулановой кислоты растворяют в 1 О мл этанола и гидрируют прикомнатной температуре и давлении в присутствии 70 мг 100/О-ного Рд на угле, После фильтрования через кизельгур растворитель выпаривают, остаток растворяют в40 25 мл этилацетата и продукт экстрагируютводой (Зх 10 лл). Выпаривают в вакууме,получают внутримолекулярную соль в виде келтой смолы, выод 85/,.ИК-спектр; 3400, 2500, 1790, 1695,45 1625 см - ,ЯМР (Р 20): О 83 (6 Н, 1, 3=7 ги,Ы С НрС Н 2 С Нз 2); 1,6 (4 Н, гп, Щ С НС Нз 2);2,9 (5 Н, сп, бр - Н, ЩСНзСН,СНзз); 3,259д, Л=8 гц, =СН - СН 2); 4,66 (1 Н, 1, за. темненный пиком НОР, = СНСН 2); 4,95 (1 Н, 5 - Н) 5,72 (1 Н, д, Л=З гц, 5 - Н).П р и м е р 13, 9-1 Р 1-И-бензил-Х-(2-оксипропил) -амино 1 - 9 - деоксиклавулановая кислота,Внутримолекулярную соль получают гид.рогенолизом 90 мг бензилового эфира 9-1 Р 1.-М-бензил-М- (2-оксипропил) - амина- деоксиклавулановой кислоты (Х 111), в присутствии 33 мг 10%-ного Рд на угле, в 10 мл этанола при температуре и давлении окружающей среды. Реакция завершается через 30 лсин, Катализатор удаляют фильтрованием через кизельгур и фильтрат упаривают. Оставшуюся смолу растворяют в 20 мл этилацетата и экстрагируют водой (4 Х 10 мл). Водные экстракты объединяют и упаривают в вакууме, получают продукт в виде бледножелтой смолы, выход 52%,ИК-спектр: 3400, 1790, 1695, 1620 слс - .Область десорбции масспектра показывает ппк при гп/е 347, соответствующий (М+1) и пик при гп/е 165,(Р 1 СН,1 НСН,СНОНСН-,),П р и м е р 14. Аллиловый эфир 9-(И,Х- диаллилампно)-деоксиклавулановой кислоты.А) Аллпловы эфир трихлорацетилклавулановой кисло и ть СН 7 ОССй.С 070 Н 7 СН=.СНШ 1,2 г Аллилового эфира клавулановой кислоты (5 ммоля) в 20 мл дихлорметана при 0 С обрабатывают 0,41 лсл пиридина (5 ммоля), а затем трихлоруксусной кислотой (5 лслсолей), прибавляемой по каплям. К этому раствору прибавляют 5 лслсогесс дициклогексилкарбодиимида в 20 лсл дихлорметана, смесь перемешивают при 0 С в течение часа, а затем 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (ЗХ 75 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают соединение формулы Х 1 Ч в форме желтого масла, выход 1,73 г (90%); величина Кс (силикагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) = = 0,57.ИК-спектр: 1810, 1765, 1720, 1700, 840, 790, 765, 685 см с.ЯМР (СРС 1,): 3,04 (1 Н, дуплет, Л 16 гц, ОСНСН=СН); 3,50 (Н, сдвоенный дуплет, Л 16 ги, и 3 гц 6 а - СН); 4,58 (2 Н, дуплет, Л 6 гц, ОСН,СН=СН,), 5,15 - 5,35 (2 Н, мультиплет, ОСН 2 СН=СН 2), 5,70 (1 Н дуплет, Л 3 гц, 5 - а - СН); 5,60 - 6,04 (1 Н, мультиплет, - СН 2 СН = СН 2) .10Б) Аллиловый эфир 9-(М,Х-диаллиламино)-деоксиклавулановой кислоты. Щ ыСнгСн =0 нг 17СОг СнгЩ=СНгК 5,4 ммоля соединения формулы Х 1 Ъ в 20 мл безводного диметилформамида при температуре 0 С добавляют по каплям 1,6 эквивалентов диаллиламина в 10 мл диметилформамида, Реакционную смесь пе ремешивают 30 мин при 0 С, выливают в холодный (О С) этилацетат и органичес кий слой промывают водой (ЗХ 75 лсл). После осушки, раствор в этплацетате вносят в колонку с силикагелем, элюируют 20 этилацетатом (75 лсл) до тех пор, пока злю ат не перестанет быть окрашенным. Раствор в этилацетате экстрагируют разбавленной уксусной кислотой (ЗХ 50 мл), водные экстракты объединяют и обрабаты вают бикарбонатом натрия в присутствии свежего этилацетата (75 лсг) при энергичном перемешивании, до рН 8. Этилацетатный раствор сушат и выпаривают в вакууме, получают соединение формулы ХЧ в З 0 виде желтого масла с выходом 50%. Ве личина Я, (силикагель, этплацетат: циклогексан 1: 1) =0,30.ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): 1804, 1746, 1715, 1640 см -. З 5 ЯМР (СРСз): 2,97 (1 Н, дуплет, Л 16 гц, 6 Д - СН); 3,21 (4 Н, дуплет, Л 6 гц и ХСН,СНСНД 7); 3,35 (2 Н, дуплет, Л 7 гц, 9 - СН); 3,46 (1 Н, сдвоенный дуплет, Л 16 гц и 3 гц, 6 а - СН); 4,61 (2 Н, дуплет, 40 Л 7 гц, ОСНгСНСН 7); 4,77 (1 Н, триплет, Л 7 гц, 8 - СН); 5,0 - 5,4 (7 Н, мультиплег,- СН, ХСН 2 СНСН 2 ОСН 2 СНСН 2); 5,64 (1 Н, дуплет, Л 3 гц, 5 а - СН); 5,60 - 6,08 (ЗН, мультиплет, ЗхСН,СНСН 2),П р и м е р 15, Метиловый эфир 9-(Х,Х- диаллиламино)-деоксиклавулановой кисА) Метиловый эфир трихлорацетилклавулановой кислоты. 50 5 г Метилового эфира клавулановой кислоты (23,5 ммоля) в 50 м г дихлорметана при температуре 0 С обрабатывают 9 лсл пиридина (23,5 ммоля), с последующим прибавлением по каплям трихлоруксусной 55 кислоты (23,5 ммоля) в дпхлорметане (30 м,г). К этому раствору прибавляют 23,5 ммоля дициклогексилкарбодиимида в 30 мл дихлорметана и смесь перемешивают в течение часа при 0 С, затем 16 ч при 60 комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (ЗХ 75), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в виде окрашенного масла. Пробд дукт хром атографируют на силн кагеле,639454 12 51015 20 55 60 65 элюируют этилацетатом. Выход 900/О в виде бесцветного масла, величина К, (силикагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) = 0,60.ИК-спектр: 1808, 1760, 1695, 1320, 1236, 1010, 965, 888, 830, 685 сл-.ЯМР (СРС 1 з); 3,07 (1 Н, дуплет, 3 17 га, бр - СН); 3,50 (1 Н, сдвоенный дуплет, 3 17 гии 3 г 4, ба - СН); 3,75 (ЗН, синглет, ОСН,); 4,90 (ЗН, синглет, 8 СН и 9 СН 2);5,07 (1 Н, синглет, 3 - СН); 5,72 (СН, дуп лет, 3 3 ги 5 а - СН).Б) Метиловый эфир 9-(М,М-диаллиламино) -деоксиклавулановой кислоты.5 г Метилового эфира трихлорацетилклавулановой кислоты (14 млолей) в 50 мл безводного диметилформа мида обрабатывают, при 0 С 1,9 эквивалентов диаллиамина в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 40 мин при 0 С выливают в холодный (ОС) этилацетат и органический слой промывают водой (Зх 75 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в форме окрашенного масла. Продукт хроматографируют на силикагеле, элюируют этилацетатом, величина К (силикагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) =0,30; вы. ход бесцветного масла 5/,.ИК-спектр: 1805, 1750, 1695, 1308, 1200, 1010, 920 сл -.ЯМР (СРС 1,): 2,98 (1 Н, дуплет, 3 18 гц, бр - СН); 3 07 (4 Н, дуплет, 3 7 га, ХСН,СН = СН; 3,11 (2 Н, дуплет, 3 7,5 гц, 9 - СН 2); 3,52 (1 Н, сдвоенный дуплет, 3 18 га, и 3 гп, ба - СН); 3,78 (ЗН, синглет, ОСН,); 4,78 (1 Н, дуплет-триплет, 3 7,5 гц, и 1 гч 8 СН); 5,0 - 5,30 (5 Н, мультиплет, ЗСН и ЬЦСН - СН=СН); 5,69 (1 Н, дуплет, 3 3 гц, 5 - СН); 5,60 - 6,24 (2 Н, мультиплет, М 1 СНСН=СНД),П р и м е р 16. 4-Бромфенациловый эфир 9-трихлорацетилклавулановой кислоты.А) 4-Бромфенацилклавуланат% нг оЪГОо н " СогСнгСВг 3 г Натриевой соли клавулановой кислоты (13,5 ммоля) в безводном диметилформамиде (70 лл) при комнатной температуре обрабатывают бромидом бромфенацила (10 ммолей) и перемешивают в течение 30 мин, Реакционную смесь выливают в 150 мл этилацетата и промывают водой (Зх 50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме для получения бесцветной пены, Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируют этилацетатом, получают 3,08 г бесцветной пены (81%), величина Я (си 25 30 35 40 45 50 ликагель, этилацетат; циклогексан 1; 1) = =0,25.ИК-спектр: 3450, 1795, 1755, 1700, 1580, 1310, 1230, 1180, 1080, 1015, 975, 760 см -",ЯМР (СРС 1 з): 2,05 (1 Н, широкий синглет, СНОН); 3,07 (1 Н, дуплет 3 17 гц, 9 СН); 3,51 (1 Н, дуплет, 3 17 га, и 3 гц ба - СН); 4,27 (2 Н, дуплет, 3 7 га, 9 СН 2);5,07 (1 Н, дуплет-триплет, 3 7 гц,(1 гц, 8 СН); 5,22 (1 Н, синглет, ЗСН); 5,38 (2 Н, синглет, СН,СО); 5,73 (1 Н, дуплет, 3 3 га, 5 а - СН); 7,70 (4 Н, АВ (квадруплет), 3 9 гц, ароматические протоны).Б) 4-Бромфенациловый эфир 9-трихлорацетилклавулановой кислоты.О1СпгоСОС 1 г оО НСогСНг сВг 1,5 г 4-Бромфенацилклавуланата (3,8 ммоля) в 50 лл дихлорметана при температуре 0 С обрабатывают пиридином (1 эквивалент), с последующим прибавлением по каплям 3,8 лмоля трихлоруксусной кислоты в дихлорметане (20 мл). К этому раствору прибавляют 3,8 ммоля дициклогексилкарбодиимида в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивают при 0 С в течение часа, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (три порции по 75 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в виде масла, выход 90%. Величина К (силикагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) =0,50.ИК-спектр; 1805, 1760, 1705, 1590, 1230, 1075, 1050, 1015, 975, 835, 765 см - .ЯМР (СРСз): 3,06 (1 Н, дуплет, 17 гц, бр - СН); 3,50 (1 Н, сдвоенный дуплет, 17 г 4 и 3 гц, 6 СН); 4,95 (ЗН, синглет, 8 СН и 9 СН); 5,26 (1 Н, синглет, 3 - СН); 5,32 (2 Н, синглет); 5,71 (1 Н, дуплет, 3 гц, 5 а - СН);7,60 (4 Н, мультиплет, ароматические протоны).В) 4-Бромфенациловый эфир-(диаллиламино) -деоксиклавулановой кислоты. нгн 10 нг н = Снг 1 г 0 о н АК 3,6 ммолям 4-Бромфенацилового эфира 9-трихлорацетилклавулановой кислоты в безводном диметилформамиде (25 мм) при температуре - 10 С прибавляют по каплям 1,9 эквивалента диаллиламина в диметилформамиде. Реакционную смесь перемешиО нсКбогаз. вают в течение часа при - 10 - 0 С, выливают в холодный (ОС) этилацетат и органический слой промывают водой (Зх 75). Органический слой сушат и выпаривают в вакууме для получения продукта в форме окрашенного масла. Масло растворяют в 50 мл этилацетата и пропускают через колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом до получения неокрашенного элюата, Раствор в этилацетате экстрагируют разбавленной уксусной кислотой (Зх 50 лсл), водные экстракты объединяют и обрабатывают бикарбонатом натрия в 2,9 г Тетрагидрата натриевой соли клавулановой кислоты в 25 мл диметилформамида обрабатывают 25 мл иодметана при комнатной температуре в течение часа. Добавляют 10 мл ацетонитрила и упаривают при пониженном давлении (для удаления избытка метилиодида), Оставшийся раствор в диметилформамиде охлаждают на льду, добавляют 1,5 г фталевого ангидрида и 5 мл триэтиламина. Через час при температуре ниже 5 С добавляют ацетонитрил (порциями 2 х 25 мл), и каждый раз выпаривают под уменьшенным давлением, Добавляют 4 г 2-Ы-бензилнорборниламина и реакционную смесь перемешивают прп 5 С в течение ночи. Большую часть диметилформамида выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси этилацетат/циклогексан (1: 1), обрабатывают 15 г силикагеля, отфильтровывают, упаривают до малого объема, и остаток подвергают градиентной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюентов этилацетат и циклогексан. Наименее полярное р-лактамсодержащее вещество выделяют путем испарения раство. рителей из фракций, содержащих его, получают метиловый эфир 2-(Х-бензил) -норборниламинодеоксиклавулановой кислоты в виде желтого масла, выход 50 мг.ИК-спектр: 1800 (р-лактам), 1750 (эфирная С=О) 1695 см- (С=С).П р и м е р 18, Бензиловый эфир Х-бензил-К-этиламинодеоксиклавулановой кислоты.0,44 г соединения формулы И 11 в ацетонитриле (8 мл) охлаждают до - 10 С и обрабатывают 0,27 г Ы-бензилэтиламина. Реакционную смесь выдерживают при - 5 - 0 С в течение 1,5 ч. Добавляют 70 мл этилацетата и смесь упаривают до небольшого объема, Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, применяя градиентное элюирование, причем 15 20 25 30 35 40 45 50 55 присутствии свежего этилацетата (75 мл) при энергичном перемешивании до рН 8. Фазу этилацетатный раствор сушат и упаривают в вакууме, получают продукт в виде пены (30%). Величина К, (силикагель, этилацетат; циклогексан 1: 1) =0,13.ИК-спектр: 1805, 1760, 1705, 1635, 1590 см- . Спектр ядерного магнитного резонанса соответствует полученному целевому продукту.П р и м е р 17. Метиловый эфир 2-(Х. бензил) - норборниламинодеоксиклавулановой кислоты. снг-- сн 26 н 5 ,0 М0,и,исходное соотношение циклогексан/этилацетат 7: 1 быстро возрастает до 2: 1.Фракции конечного соединения собирают прямо после фракций исходного вещества.Растворитель упаривают, получают 45 мг продукта в виде бледножелтого масла,ИК-спектр: 1803 (-лактам) 1750 (эфир) 1700 (С = С) см- ,П р и м е р 19, Общая методика получения эфира сульфокислоты,57,8 мг бензилового эфира клавулановой кислоты в сухом диметилформампде (0,8 мг) обрабатывают комплексом триметиламинтрехокись серы (55,6 мг) и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом.Раствор в хлороформе выпаривают и остаток экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром для удаления бензилового эфира клавулановой кислоты. Показано, что нерастворимое в эфире масло представляет собой соль триметпламина бензилового эфира клавулановой О-сульфокислоты, выход 60. В ЯМР - СНОЯО, - протон появляется в дублете при 4,71 6 по сравнению с 4,24 у для исходного вещества.П р и м е р 20. Общая методика получения диеновых эфиров.0,2 г Бензилового эфира клавулановой кислоты добавляют к сухому диметилсульфоксиду (6 мл) и сухому бензолу (3 мл) содержащему 0,43 г дициклогексилкарбодиимида. Добавляют безводную ортофосфорную кислоту (0,069 г) в диметилсуль фоксиде (2 мл) и смесь перемешивают пр комнатной температуре в течение 4 ч. Тонкослойная хроматография показывает быстро движущееся пятно, которое дает голубую флуоресценцию при 366 нм, Дициклогексилмочевину отфильтровывают, к фильт639454 15 16 н сирш 10 фор мула изобретения НМК 132) Составитель В. Назина Техред С, Антипенко Корректор И. Симкииа Редактор Р. Антонова,Заказ 1090/1516 Изд. Ы 341 Тираж 517 Подписное НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж.35, Раушскаи наб., д. 4/5Тип, Харьк. фнл. пред, Патент рату добавляют бензол, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают, фракционирование на силикагеле дает продукт реакции в виде бесцветного масла, выход 71/,. Диен хранят в виде 5 раствора в ацетоне с добавлением гидрохинона (0,02% ) в качестве ста билизатора.ИК-спектр; 1810, 1700, 1628, 1665 см-. 1, Способ получения аминов клавулановой кислоты общей формулы15 20 где К, и Кг - каждый, алкил С, - Соксиалкил С, - С алкенил С - С 4, бензил или норборнил, или их солей, или сложных эфиров, отличающийся тем, что амин формулы25 где К, и К, имеют вышеуказанные значения, в среде апротонного растворителя, при температуре от - 15 до 50 С подвергают взаимодействию с соединением фор- мулы где А - алкил С 1 - Св, алкенил Сз - С 4 необязательно замещенная бензильная группа или замьщенная фенацильная группа, с последующим выделением целевого продукта в виде сложного эфира, кислоты или соли. Источник информации, принятый вовнимание при экспертизе: 1. Вайгаид-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химияя, 1968 г., с. 372.