Способ получения хинолизиноновых соединений или их солей

(72) Есихико Китаура, Теруо Оку,Хидео Хираи, Тосиюки Ямамотои Масаси Хасимото (1 Р)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИЗИНОНО-,ВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(57) Изобретение относится к гегероциклическим соединениям, в частностик получению хинолизиноновых соединений формулы 1: галопиридазинилкарбамоил; К, - Н,оксигруппа, низший алкил, арил, возможно замещенный одним заместителем,выбранным из группы, содержащей галоген, низший алкил и алкокси; ариламино, арилоксигруппа, арилтио, низший алкенилокси, арил низший алкил,аренсульфонил, ароип, защищеннаякарбокси-, карбокси-или низший алкокси; К, - Н, арил; К, - низший алкил,низший алкокси, Н, оксигруппа; К иК 4 могут быть расположены в любомместе хинолизинонового кольца и могуобразовать группу - СН = СН - СН == СН; -СН 2 СН 2 СН 2-, -СН = СН-, илиих солей, которые обладают ингиющим действием. Цель изобретенвыявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Целевыепродукты получают, подвергая соединение формулы 1, где К", - только СООН; КК , К 4 указаны вьппе, или его соль амидированию соединением формулы Н 2 М-К,где К - Н, пиридил, пиримидинил,низший алкилпиримидинил, пиразинил,гидроксифенил, тиазолил, триазинил,триазолил, аминотриазолил, тетразолил, галопиридазинил, с выделениемцелевого продукта в свободном видеили в виде соли. 2 табл. т т биру(0)-с(В )=снср=сн=СН-СН-М где К, - карбамоил, тетразолил моил, триазолилкарбамоил, тиаз карбамоил, оксифенилкарбамоил, динилкарбамоил, триазинилкарбам пиразинилкарбамоил, пиримидинил бамоил, низший алкилпиримидинил моил, аминотриазолилкарбамоил арба лилпириоил, кар- каба- или Изобретение лучения новь Целью изчение новых относится кхинолизино солей, кот им действие язвенной б по вых со 1 е облавых соединеностью, нений данного единени отноше ают ингибирую ии аллергии и лезн ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ретения является полу полезных хинолизинон ий, обладающих активрактерной рля соедине яда.20 1496635 статочном для достижения желаемого Соединения изобретения не обладают терапевтического действия в процессе токсичностью, Было проведено испытаили в условиях заболеваний ние соединения формулыПри лечении человека такой компо 5зицией ее предпочтительнее вводить .в организм внутривенно, внутримышечно или перорально. Хотя дозировкаили терапевтически эффективное количество целевого соединения согласноизобретению изменяется и зависит отвозраста и состояния пациента, ежедневная дозировка, составляющая при- на самцах мышей Р 01 1 вес 25 г, одна близительно 0,05-5 мг активнодейству- группа - 10 животных), которым внутющего компонента на 1 кг веса челове рибрюшинно вводилась суспензия 0,57 ка или животного, обычно обеспечива- метилцеллюлозы, содержащей соединеет лечение заболеваний. В среднем ние (2), в дозах 1000 мг/кг. Иышей обычно вводят единичную дозировку, исследовали через 1 нед, Были получеравную приблизительно 2,5, 25 и 250 мг. ны следующие результаты:Доза Выживание/подопытные (Эзоживотные 10/10 1000 мг/кг ОООО мг/кг ормула изобретения К - водород, арил;К 4 ниэ 1 пий алкил р низшни элкокси, водород, оксигрупйа; Способ получения хинолизиноновыхсоединений общей формулы йИ К 4 могут быть расположены в Любом месте хинолизиноновогокольца и могут образоватьгруппу -СН=СН-СН=СН;-СНг СНг СНг -СН - СН-, или их солей, о т л и ч а ю щ .и йс я тем, что соединение формулы 30 4Вг а О 35карбамоил, тетразолилкарбамоил, триазолилкарбамоил,тиазолилкарбамоил, оксифенилкарбамоил, пиридинилкарбамонл, триазинилкарбамоил, 40пиразинилкарбамоил, пиримидинилкарбамоил, низший алкилпирнмидинилкарбамоил,аминотриазолилкарбамоилили галопиридаэинилкарбамоил;водород, оксигруппа,низшийалкил, арил, возможно замещенный одним заместителем,выбранным из грУппы, сойеРжащей галоген, низший алкипи алкокси; ариламино, арилоксигруппа, арилтио, низшийалкенилокси, арил низшийалкил, аренсульфонил, ароил, 55защищенная карбокск-, кар.бокси- или низший алкокси; где К О где К, К, К 4 имеют указанные значения,или его соль подвергают амидированию соединением формулы Нг 11 ККл э где Кл - водород, пиридил, пиримидинил низший алкил пиримиди нил, пиразинил, гидроксифенил тиазолил, триазинил,.триаэолил, аминотриазолил,тетразолил, галопиридазинил, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Степень изъявления г в среднем + Я.Е. Контрольнаягруппа 19 26 12 14 25 19,2 + 2,8 Соединение А32 мг/кг 67,7 6,2 + 3,0 Контроль 48,4 + 8,3 Соединение В32 мг/кг 10 11 3 5 11 8,4 Ф 1,9 83,7 Таблица 2 Степень ингибирования, Х, приконцентрации антисыворотки Дозировка мг/кг1/32 1/16 97,2 100 Соединение А 94,5 10 100 Редактор В. Петрашт Заказ 4291/59 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 1 2 3 4 5 1 3 4 5 18 5 3 4 1 50 52 58 17 65 Составитель Г, 1"уковаТехред. Л, Олийнык Корректор О. Ципле40 Вычислено, %з С 56,47 р Н 355 р М 27,44. И-(1 Н-Тетразолил)-9-метилНхинолизин-он-карбоксамид с т.пл. свьппе 270"С.,ИК-спектрограмма (вазелиновоемасло), см": 3200; 3100; 3080 у1660; 1620; 1590; 790.ЯМР-спектрограмма (СГ СООН) 8:2,80 (с., ЗЕЕ)7,50-7,87 (м., 2 Е 0 й 55 з 1496635П р и м е р 1 (2), В суспензию1,69 г 4 Н-хинолиэин-он-карбоновой кислоты в 16,9 мл И,М-днметилФормамида при комнатной температуре добавляют 2,17 г 1,1 -карбонилдиимидаэола. Приготовленную суспензию выдерживают при 100 С в течение 30 мин,после чего при 100 С в нее добавляют 1,06 г 5-аминоН-тетразола. После перемешивания в течение 20 минпри 100 С реакционную смесь охлаждаоют до 0 С. Осадок отФильтровываюти промывают предварительно охлажденным И,И-диметилФормамидом, а затемдиэтиловым эФиром, в результате чегов виде желтого твердого продукта получают 2,0 г 5-(1 Н-тетразолилНхинолизин-он-карбоксамида с т.пл.выше 260 С,20ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), см : 3200 1660; 1620; 1500 р1310,ЯМР-спектрограмма (СГ СООН) 87,42 (д 1 Н, Л = 8 Гц); 7,68. 7,88 25(196,7 мг) 4 Н-хинолизин-он-карбоновой кислоты в 9,9 мл 0,1 н. водного раствора гидрата окиси натрияперемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшуюсяреакционную смесь фильтруют, а затем фильтрат диофилизируют, в результате чего получают 201 мг натрийНхинолизин-он-З-карбоксилатаИК-спектрограмма (вазелиновоемасло): 1660 см,ЯМР-спектрограмма (ТТ 0) 8 ): 6,80+П р и м е р 8 (15), В соответствии с методикой, изложенной в примере 3, получают следующие соединения.1-Бензоил- -бутокси-И-(1 Н-тетразол-йл)-4 Н-хинолизин-он-карбоксамидная натриевая соль с т.пл.200-203 С.ЯМР-снектрограмма РМСО-Й) 1 ): 0,98 (ЗН, т., Л = 6 Гц) р 1,20-2,0 (4 Н, м.)р 4,25 (2 Н, т., Л = 6 Гц)ф 7,32-8, 17 (6 Г, м,)р 8,57, (1 Н, с.)й 8.75 (1 Н. д 1 = 10 Гц)р 9,02 (9,02 (1 Н, д., 3 = 2 Гц)у 11,87 (1 Н, широкий с.) .7- Н -Бутокси-фенил-М-(1 Н-тетразол-ил)-4 Н-хинолизин-он-карбоксамидная натриевая соль. ИК-спектрограмма (вазелиновоемасло), см ; 1680; 1640; 1620 1585.ЯМР-спектрограмма (ПМСО-Й 6)о ):080-1,20 (ЗН, м,); 1,30-2,10 (4 Н,м.);4,00-4,48 (2 Н, м.): 7,43-7,68 (5 Н,м.)р 7,70-7,90 (2 Н, м.)8,40 (1 Н,м.); 9,00 (1 Н, д., Л = 2 Гц).П р и м е р 9 (18) . В раствор500 мг 1-этоксикарбонил-И-(1 Н-тетра 10зол-.ил)-4 Н-хинолизин-он-З-карбоксамида в 5 мл И,И-диметилформамидапри комнатной температуре добавляют6 мл 1 н, водного раствора гидратаокиси натрия и смесь выдерживаютв течение 1 ч при 100 С. После охлаждения до 0 С смесь подкисляютдо рН 2 добавлением бн, соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровы"вают и промывают водой, в результате чего получают 280 мг 1-карбоксиН-(1 Н-тетразол-ил)-4 Н-хинолизин 4-он-карбоксамида с т,пл. свьппе250 С.25 ИК-спектрограмма (вазелиновоемасло), см : 1670; 1640; 1615;1590.ЯМР-спектрограмма (РО-МаОР) У )7,24-7,60 (1 Н, м,); 7,60-8,07 (1 Н,м.) у 8,68-9,05 (1 Н, и.); 8,84 (1 Н,с,) у 9,30 (1 Н, д., Л = 8 Гц).Масс-спектрограмма: т/е 272 (М+) .Найдено, 7: С 45,29; Н 3,62;Ю 26.56.35С 4 НЬ НФО НаоВычислено, Х: С 45,29; Н 3,16;Я 26,41.Предлагаемые соединения указаннойобщей формулы обладают сильной потенциальной ингибиторной активностьюпротив аллергии и стрессовой язвы.С целью подтверждения фармацевти-,ческой полезности хинолизиноновогосоединения приведены данные его фар 45 мацевтических испытаний.1. Испытуемые соединения.,Я-(1 Н-тетразолил)1-4 Н-хинолизин-он-карбоксамид (в соединение А).Я-(1 Н-тетразолил) -1-фенилН 50хинолизин-он-карбоксиамид (в дальнейшем соединение В).11 Испытание.Ингибирование стрессовой язвы.Методика испытания.Бьщи использованы крысы расыСпрегью-Доули весом приблизительнопо 200 г. Каждое животное обездвижилив небольшой клетке и поместили в во8 1496635 обработанная лекарством (диаметр мм) Степень ингибирования 7. = (1ф Обработанная Физиологическим раствором (диаметр, мм) дяную баню, давая возможность дышать. Температуру воды в водяной бане поддерживали на уровне 22 С.Испытуемые соединения А и В вводи 5 ли в организм животных через рот до их обездвиживания, Спустя 7 ч животных убивали и удаляли их желудки, Далее эти желудки фиксировали 27.-ным формалином. У каждого животного изме ряли площадь язвенных участков. Среднюю площадь (в квадратных миллиметрах) подопытных животных сопоставляли со средней площадью животных контрольной группы, 15 Результаты испытаний приведены в табл. 1.Действие на пассивную кожную анафилаксию (ПКА),20Методика испытания.В качестве реципиентных животных для изучения реакций ПКА использовали самок крыс расы Спрегью-Доули в возрасте 7 нед и весом 180-200 г (ИЖоп Кигеа), КаждЫй эксперимент включал 5 наблюдений.В качестве антигена использовали пятикратно кристаллизованный яичный альбумин (ЯА) (88 тпа ЬоС, 31 Р).(физиологический раствор, а затемвнутривенно вводили совместно с антигеном.40Результаты испытаний приведеныв табл. 2.Фармацевтическую композицию соглас.но изобретению можно использоватьв форме фармацевтического препарата(например, в твердой, полутвердой илижидкой форме), который включает ак,тивнодействующее вещество по изобретению в смеси с органическим или неорганическим носителем или основойдля приготовления лекарств для наружного применения, перорального илипарентерального введения в организм.Активнодействующий компонент можносовмещать, например, с обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми55носителями (наполнителями) для изготовления таблеток, пилюль, капсул,суппозиторий, растворов, эмульсий,Самкам мышей В 1 Г 1 в возрасте 7 нед подкожно в подушечку левой лапы сделали первичную инъекцию с введением 100 мкг ЯА в 0,05 мл физиологического раствора, а спустя 20 дней - усилительную инъекцию тем же путем. По истечении 28 нед после первичной инъекции у животных собрали кровь и сыворотку поместили для хранения при температуре -80 С.С помощью электрической машинки у животных удалили шерсть, а затем их подготовили для пассивной кожной анафилаксии (ПКА) путем введения им с каждой стороны в область спинной кожи по 0,05 мл мышиной антисыворотки в разбавлениях 1/16 и 1/32.Спустя 48 ч внутривенной инъекцией им ввели по 1 мл 0,52-ного голубого Эванса, который содержал по 5 мг ЯА. По истечении еще 50 мин животных убили и измерили у них диаметры пораженных участков.Минимальной реакцией кожи служило голубое пятно диаметром 5 мм или больше, измеренное на дермальной стороне рефлексной кожи. Действие лекарственного средства рассчитывали с помощью следующей формулы; суспензий и препаратов любых другихформ, приемлемых для применения.Носителями, которые при этом могутбыть использованы, служат вода, глю -коза, лактоза, аравийская камедь, желатина, маннит, крахмаловая паста,трисиликат магния, тальк, кукурузныйкрахмал, кератин, коллоидная двуокиськремния, картофельный крахмал, мочевина и другие наполнители, которыенаходят применение в производствепрепаратов в твердом, полутвердомили жидком виде, Кроме того, с этойцелью можно использовать вспомогательные стабилизирующие, загущающиеи подкрашивающие агенты и отдушки.фармацевтические композиции могуттакже включать консерванты или бактериостатические агенты, обеспечивающие стойкость действия активнодействующих компонентов в желаемых препаратах. Активнодействующее целевоесоединение вводят в состав фармацевтической композиции в количестве, до