Способ получения новых аналогов простагландина fs

359805 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сойа Соеетсиин Социалистических РеспуолинЗависимый от патентаЗаявлено 04,Х 1,19 Приоритет 12.Х 1.19 Опубликовано 21.Х Комитет по делам забретений и отнрыти при Совете Министров СССР972, Бюллетень35 ДК 547.39(088.8 ата опубликования описания 6.111.19 Автор зобретения Иност Джеральд Р оединенные Ш Иностранн Дзе Апджо оединенные Шранецаймонд Зинстаты Америки)ая фирман Компанитаты Америки) аявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАОВЫХ АНАЛОГОВИНАИзобретение относится к способам получе. ния новых аналогов простагландина Рв общей формулы 1,Н; Н сС/Н Н или - (СНг) 5-группа,-группа,ним-восемью с одним-во 2 омами,= СН-группа.ут найти приски активных ески приемлеосе мью атоэтил, пропил,м С"(СН,),В - (СНг), или - Х - (СНгК 1 - водород или алкил с одуглеродными атомами,Кг - водород или алканоилсемью углеродными атт - О или 2,Е - СНг - СНг - или цис-СНПредлагаемые соединения могменение в качестве физиологичевеществ, как и их фармакологичмые соли.Примерами алкила с одним-вами углерода являются метил,бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы.Примерами алканоилов с одним-восемью атомами углерода являются формил, ацетил, пропионил, валерил, гексаноил, гептаноил, октаноил и их изомерные формы,Фармакологически допустимыми катионами К в формуле 1 являются ионы четвертичного аммония или катионы металлов, аммония или амина,Лучшими металлическими катионами являются катионы щелочных металлов, например лития, натрия и калия, или щелочноземельных металлов, например магния или кальция, хотя могут применяться и катионы таких металлов, как алюминий, цинк, железо.Фармакологически допустимыми катионами аминов К в формуле 1 являются катионы первичных, вторичных или третпчных аминов. Примерами таких аминов являются метил- амин, диметиламин, триметиламин, этиламин, дибутиламин, триизопропиламин, Х-метилгексиламин, дециламин, додециламин, аллиламин, кротиламич, циклопентиламин, дициклогексиламин, бензиламин, дибснзцламин, сс-фенилэтиламин, Р-фенилэтиламин, этилендиамин, диэтилентриамин и подобные алпфатические, циклоалифатические и аралпфатические амины, содержащие до 18 углсродных атомов, аг НСн, - Ц СНов,Н ые простановои кислоРг;, (РОРг) имеют Соединение формулы 1, где Кь К, - водород, а Х - СН. - СНг-группа имеет то жестроение, что и РОРг за исключением того, 45что это новое соединение формулы 1 имеет наодин атом углерода меньше в оксисодержащей боковой цепи (а-нор), если т=О, и наодин атом углерода больше в той же цепи(о-гомо), если т=2. Другие соединения формулы 1, т. е. если 2 - цис-СН = СН-группатаким же образом связаны с известными производными простановой кислоты РЙРз. Соединение формулы 1, где Кь К и К, - водород,имеет на один атом углерода меньше (к-нор), 55чем известное РОГ,Эти новые о-нор и о-гомо РЙГг соединенияформулы 1 исключительно сильные по биологическому действию общего типа, вызываемому известными РОГ соединениями. Поэтому эти новые соединения формулы 1 могутприменяться в фармацевтических целях.Вследствие своего биологического действияуказанные новые простагландины полезны приизучении, предотвращении, борьбе или облег также гетероциклические амины, например пиперидин, морфолин, пирролидин, пиперазин и их низшие алкильные производные, например 1-метилпиперидин, 4-этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 2-метилпирролидин, 1,4- диметилпиперазин, 2-метилпиперидин, и т. п., а также амины, содержащие водорастворимые или гидрофильные группы, например моно-, ди- и триэтаноламин, этилдиэтаноламин, К- бутилэтанола мин, 2-амино-бутанол, 2-амино-этил,3-пропандиол, 2-амино-метил-пропанол, трис- (оксиметиламинометан), Х-фенилэтанола мин, Х- (и-трет-амилфенил) -диэтаноламин, галактамин, М-метилглюкамин, эфедрин, фенилефрин, эпинефрин, прокаин и т, п,Примерами фар макологически допустимых четвертичных аммониевых катионов К, в формуле 1 являются тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметиламмоний, фенилтриэтиламмоний и т. п.Новые соединения формулы 1 в некоторой степени подобны известным простагландинам. Последние считаются производными проста- новой кислоты, которая имеет следующее строение 5 10 15 20 25 чении большого числа заболеваний и нежелательных физиологических состояний у птиц и млекопитающих, в т. ч. людей, домашних животных, зоологических животных, лабораторных животных, например мышей, крыс, кроликов и обезьян.Несмотря на кажущуюся схожесть строения новых соединений формулы 1 и известных РОГ соединений, например дигидро-РЙГг, РОГ;, РЙРг;, и РОГ з, новые соединения формулы 1 неожиданно являются более эффективными для всех указанных выше случаев, чем известные РОГ соединения. Известные РИР соединения равномерно вызывают многозначный эффект даже при малых дозах, В то же время новые соединения формулы 1 являются более специфичными при биологическом действии РОГ- -типа. Каждое из этих соединений поэтому является более полезным для фармакологических целей, поскольку имеет более узкий и различный спектр биологического действия и вызывает меньшие нежелательные эффекты, чем природные РОГ соединения,Новые соединения формулы 1 получают восстановлением карбонильной группы соответствующего соединения формулы 11 где ККг, Л, В, т и 2 имеют указанные значения.Новые соединения формулы 1, где К, - алкил, получают карбонильным восстановлением соответствующих алкильных сложных эфиров формулы 11, промежуточного кетона. Алкильные эфиры получают этерификацией соответствующего кетона формулы 11, где К 4 - водород. Эфиры формулы 1 можно также получать этерификацией соответствующих кислот формул 1, где К, - водород.Новые соединения формулы 1, где К - фармацевтически допустимый кетон, получают трансформацией соответствующей свободной кислоты фор мулы 1 (К, = Н) в нужную соль.Новые соединения формулы 1, в которых оба К, - алканоилы, получают карбонильным восстановлением соответствующего алканоильного производного промежуточного кетона формул 11, где оба К, - алканоилы, При этом получают диалканоильное соединение формулы 1. Эти диалканоильные промежуточные кетоны формулы 1 получают ацилированием соответствующих промежуточных кетонов формулы 11, где оба Кг представляют собой водород.Карбонильное восстановление для получения новых соединений формулы 1 ведут по реакции соответствующего кетосоединенияформулы 11 с любым карбонильным восстанавливающим реагентом, который не реагирует с эфирной группой или с углерод-угле- родной двойной связью. Примерами таких восстанавливающих реагентов служат боргидриды натрия или калия и алюмо-(три-третбутокси) -гидрид лития. Эти карбонильные восстановления проводят методами известными в химии для восстановления производных простановой кислоты.В качестве растворителей для реакции лучше применять низшие алканолы, например метанол или этанол, но можно применять и другие растворители, например диоксан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, особенно в комбинации с низшим алканолом. Хотя для восстановления 1 мол. экв, кетонов формулы 11 достаточно брать 0,25 мол. экв, боргидрида или алюмо- (три-трет-бутокси) -гидрида лития, лучше применять избыток восстановителя в количестве от 1 до 15 мол, экв. восстановителя на 1 мол. экв. кетона. Лучше добавлять раствор или суспензию восстановителя к кетону. Температура реакции должна составлять от 0 до 50 С, при температуре около 25 С нужная реакция обычно заканчивается в течение 0,5 - 2 час, Затем полученное комплексное соединение превращают в нужный продукт обычным способом, путем обработки водной кислотой, лучше разбавленной соляной кислотой.Нужный продукт восстановления формулы 1 выделяют обычным способом, например выпариванием растворителя и экстрагированием оставшейся водной смеси не смешивающимся с водой растворителем, например диэтиловым эфиром. После отгонки эфира получают нужный продукт,Восстановление с помощью ооргидрида или алюмо-(три-трет-бутокси)-гидрида лития дает смесь р-оксисоединения и изомерного (эпимерного) сс-оксисоединения. р- и а-компоненты этих смесей изомерных оксисоединений разделяют ооычными методами разделения аналогичных пар производных изомерной простановой кислоты.Лучшими методами разделения являются разделительная хроматография прямой и обратной фаз, тонкослойная хроматография и противоточные методы распоеделения. Этери. сЬикацию кислот формулы 1 или других кислых реагентов ведут взаимодействием кислоты с соответствуюгцим диазоуглеводородом. Например, если применяют,тиазометил, то получают метиловые эфипы. Применение диазоэтана, диазобутана и 1-диазо-этилгексана, например, дает этиловьш, бутиловый и 2-этилгексиловый эфип, соответственно.Этерификапию лиазоуглеводородами ведут путем смешения раствопа диазоуглеводорода в соответствующем ипептном растворителе, лучше в диэтиловом эфипс, с кислым реагентом в том жс или в другом инертном разбавителе. По окончании реакции этерификации растворитель отгоняют и эфир очищают обыч 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ным способом, лучше хроматографией. Во избежание нежелательных молекулярных изменений лучше, чтобы время контакта кислых реагентов с диазоуглеводородом было не больше, чем требуется для этерификации, желательно от 1 до 10 мин.Другой метод этерификации заключается в трансформации свооодной кислоты в соответствующую серебряную соль, с последующим взаимодействием этой соли с алкилйодидом. Примерами соответствующих йодидов являются метилйодид, этилйодид, бутилйодид, изобутилйодид, трет-бутилйодид, и т. п. Серебряные соли получают обычными способами, например растворением кислоты в холодном растворе аммиака в воде, выпариванием избытка аммиака в вакууме и добавлением стехиометрического количества нитрата серебра.Кислоты формулы 1 (К,=водород) трансформируют в фармакологпчески допустимые соли нейтрализацией соответствующими количествами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют ука занным выше катионам пли аминам. Превращение ведут различными известными способами для получения неорганических солей, металлических или аммониевых, солей присоединения аминов и четвертичных аммониевых солей. Выбор способа зависит от растворимости получаемой соли. В случае неорганических солей лучше растворить кислоту формулы 1 в воде, содержащей стехиометрическое количество гпдроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующих нужной соли. Например, гидроокись натрия, карбонат натрия или бикарбонат натрия дает раствор натриевой соли производного простановой кислоты. Выпаривание воды или добавление смешивающегося с водой растворителя умеренной полярности, например низшего алканола, дает твердую неорганическую соль.Для получения соли амина кислоту формулы 1 растворяют в соответствующем раствопителе умеренной или низкой полярности. Примерами первых является этанол, ацетон или этилацетат. Примерами вторых являются диэтпловый эфир и бензол, Затем в этот раствор добавляют не менее чем четырехкратное стехиометрическое количество амина, соответствующего нужному катиону. Если нужная соль не осаждается, ее обычно получают добавлением смешивающегося разбавителя низкой полярности или выпариванием. Если амин сравнительно летуч, то его избыток удаляют при выпаривании, Лучше применять стехиометрические количества менее летучего амина.Соли, в которых катионом является четвертичный аммоний, получают смешением кис лоты формулы 1 со стехиометрическим коли чеством гидроокиси четвертичного аммония в воле с последуюгцим выпариванием воды.П р и м е р 1, к-Нор-РОРз Июрмула 1: йь К и ЕЗ=Н, т=0, Х= - СН - СН - ).900 лг суспензии ооргидрида натрия в 100 лил метанола при 5 - 10 С постепенно до 35980550 55 60 65 бавляют при перемешивании в течение 2 минк раствору 300 мг в-нор-РСФСР, в 30 мл метанола при 0 - 5 С, Перемешивание ведут при0 - 5 С в течение 20 мин, Затем реакционнойсмеси дают нагреться до 25 С и перемешиваютпри этой температуре 1 час. Полученную смесьвыпаривают до 2/3 начального объема, сме.шивают с 25 мл воды и дальше выпариваютдо удаления метанола. Водный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой итрижды экстрагируют диэтиловым эфиром.Экстракты соединяют, промывают водой, сушат и выпаривают с получением смеси бетаи альфа-эпимеров в-нор-РОРз.Смесь эпимерных кислот подвергают разделительной хроматографии на силанизированной диатомной земле с помощью смеси метанола и воды (516 мл и 684 мл) в качествемобильной фазы и изооктанола и хлороформа(60 мл и 60 мл) в качестве неподвижной фазы. Набивку колонки (500 г) смешивают с45 мл неподвижной фазы и загружают в колонку в виде шлама с мобильной фазой.Смесь эпимерных в-нор-РОР, кислот растворяют в 15 мл неподвижной фазы и смешиваютс дополнительным количеством (12 г) набивки колонки. Полученную массу загружают вколонку. Затем колонку элюируют мобильнойфазой, причем собирают фракции по 50 млэлюата. Фракции элюата, содержащие бетаэпимер собирают вместе, выпаривают и получают в-нор-РОРз,Описанным способом, но применяя вместов-нор-РЙР, в-нор-Р 6 Рь в-нордигидро-РЙРв-нор-РОРз, в-гомо-Р 6 Гь в-гомо-РОРьв-гомодигидро-РЙРь в-гомо-РОРз, их диэтиловые эфиры, а также в-нор-РЙР, и диацетаты каждого из них, а также диацетат в-норРОРз, диацетаты метиловых эфиров каждогоиз них, а также в-нор-Р 6 Р, получают в-норРЙР, в-нордигидро-РЯГ, в-нор-РОГ з;.,в-гомо-РЙР 1, в-гомо-РОРО, в-гомодигидроРЙРз, в-гомо-РЙРз, метиловые эфиры каждого из них, а также в-нор-Р 6 Гз-, диацетатыкаждого из аналогов РОГ, а также в-норРОРз, диацетаты метиловых эфиров каждогоиз аналогов РОРр, а также в-нор-РЙРсоответственно.П р и м е р 2. Метиловый эфир в-нор-РОРО(формула 1: К 1=метил, Кз и Йз=Н, т=О,2= - СН - СН - ),10 мг в-нор-РОРзз растворяют в смесиметанола и диэтилового эфира (1: 1), Добавляют диэтиловый раствор диазометана (1 г)и смеси дают стоять при 25 С в течение 5 мин.Затем реакционную смесь выпаривают досухаи получают метиловый эфир в-нор-РОРО,Способом, описанным в примере 2, но применяя вместо диазометана, диазоэтан, диазобутан и 1-диазо-этилгексан, получают этиловый, бутиловый и 2-этилгексиловый эфир,соответственно. По способу из примера 2в-нор-РОР, в-нордигидро-РОР 1, в-нор-РЙРз,в-гомо-РОГс:, в-гомо-РОРзз, в-гомодигидро РссР, в-гомо-РОГз;, диацетаты и триацета 5 10 15 20 25 Зо З 5 40 45 ты каждого из них, а также в-нор-РЙГз, в-нор-РОРз, в-нор-РИРь в-нордигидро-РЙРь в-нор-РОГз, в-гомо-РОРь в-гомо-РЙР, вгомодигидро-РОРв-гомо-РОРз и диацетаты каждого из них превращают в соответствующий метиловый, этиловый, бутиловый и 2-этилгексиловый эфиры.П р и м е р 3. в-Нор-РОГзз триацетат (формула 1: К,=Н, К и Кз=ацетил, т=О, 2= - СН=СН - ).10 мг в-нор-Р 6 Ггз смешивают с 3 мл уксусного ангидрида и 3 мл пиридина, смеси дают стоять при 25 С в течение 18 час, Затем реакционную смесь охлаждают льдом, разбавляют водой и подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН=1. Затем смесь трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты соединяют и промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем диэтиловый эфир выпаривают и получают триацетат в-нор-РСсРзОписанным в примере 3 способом, но заменив уксусный ангидрид пропионовым, изомасляным и ангидридом гексановой кислоты, получают соответствующие трикарбоксиацилпроизводные в-нор-РОГзз . По способу из того же примера 3 в-нор-РОРО, в-нордигидроР 6 Р 1 з, в-нор-РСРзз, в-гомо-РСР, в-гомоРЙРз, в-гомодигидро-РОГ 1 з, в-гомо-РОРз, их метиловые эфиры, а также метиловый эфир св-нор-Р 6 Гг; превращают в соответствующие триацетаты, трипропионаты, триизобутираты и тригексаноаты,По способу из примера 3 в-нордигидроь в-нор-РОРь в нор-Р(лР 2, в-нор-Р(ЗРзу в-гомодигидро-РОР 1, в-гомо-РЙРь в-гомо. РОГ, в-гомо-РОРз и их метиловые эфиры пре. вращают в соответствующие триацетаты, три. пропионаты, триизобутираты и тригексаноаты,По способу из примера 3 диацетаты в-нор. РОР , в-нордигидро-Р 6 Р , в-нор-РОР зз; в-нор-РОРзз, в-гомодигидро-Р 6 Ррз, в-гомоР 6 Рц, в-гомо-РОГзз и в-гомо-РОГзз превращают в соответствующие триацетаты, пропионат-диацетаты, бутират-диацетаты и гексаноаты,Пример 4. Натриевая соль в-нор-РОРз (формула 1: К=Ма+, Р и Кз=Н, т=О, 2= - СН, - СН, - ).10 мг в-нор-Р(ЬРзз растворяют в 10 мл смеси воды и этанола (1; 1). Раствор охлаждают до 10 С и нейтрализуют эквивалентным количеством 0,1 н, раствора едкого патра, После выпаривания досуха получают натриевую соль в-нор-РЙРзз. Этим же способом, но применяя едкое кали, гидроокись кальция, гидроокись тетраметиламмония и гидроокись бензилтриметиламмония вместо едкого натра, получают соответствующие соли в-нор-РОРзз.По способу из примера 4 все другие аналоги РЙГз и диацил- и триациланалоги РОРр указанные выше превращают в соответствующие натриевые, калиевые, кальциевые, тетра-.Заказ 483/5 Изд.1845 Тираж 404 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, п р. Са пунова, 2 метиламмониевые и бензилтриметиламмониевые соли,Предмет изобретенияСпособ получения новых аналогов простагландина Р общей формулы Нгде А - С = С или - (СН,) -группа(СН,),В - (СНз)з 1 или - Х - (СНз) -группа в которой т - О или 2,2 - СН 2 - СН, - или цис-СН=СН-группа)К, - водород или алкил с одним-восемьюатомами углерода,Кз - водород или алканоил с одним-восемью атомами углерода,отличающийся тем, что соединение общей формулы Н С- С СН,-В- СН,орН где КК 2, А, В, т и Е имеют указанные значения, подвергают восстановлению по карбо нильной группе с последующим выделениемцелевого продукта известными приемами,