Способ получения -арилалкановых кислот

(,1) С 07 С 57/30 РЕТЕНИЯ ЕНТУ ацьян ильвиа 07 С 67/475 АРИЛАЛКАНОВЫХ го спосоль),ри исл СН-.СООИ г;имещенныйпредставл нений, б алкил,соедипольные и э з б я к тол растение и Приме ние исхо-бром- -1-она с ным диме кислоты зоВ.)(2) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИЯПРИ ГКНТ СССР ПИСАНИЕ И(54) СПОСОБПОЛуЧНИЯ ЫКИСЛОТ Изобретение касается ноа получения К -арилалканобщей формулы В.метоксинафтил, возможно за. -бромом; К - С-С 4яющих большой класс ольшинство которых ис ак противовоспалитель яющие средства.изобретения является прове" оцесса стереоселективно. ры 1 -11 иллюстрируют получедных соединений.м е р 1 . Катализация 2- (6-метокси-нафтил)-пропан(В), 3 )-дигидрокси-сложтиловым эФиром Ь (+)-бутанди - диметилтартратом,(57) Изобретение относится к получению К-арилалкановых кислот ФормулыАг-СБ(Р.)-СООН, где Аг - метоксинафтил, возможно замещенный бромом,К - С-С 4-алкил, которые испольэук 1 тся как противовоспалительные и болеутоляющие средства, Цель изобретения - проведение процесса стереоселективно, Получение ведут путем перегруппировки кеталей в водной средев одну стадию прн 90-100 С и рН 3,65,9 в присутствии буфера - КИРО 4//КНРО 4 или КН РО 4/ИаОН.Способ позволяет получать стереоизомеры с более высоким содержанием одного иэних, что способствует более просто,му их разделению. Смесь 2-бром-(б-метокси-на% г тил)-пропан-она (1,465, 0,005 мо 1 (+)-диметилтартрата (7,5 г), т метоксиметана (2,5 г, 0,236 моль) и трифторметансульфокилоты (0,075 0,0005 моль) выдерживают, перемеш вая, при 50 С в течение 60 ч. Реа руюшук 1 смесь выливают в 1 07-ный в ньяи. раствор углекислого натрия и трагируют дихлорметаном. Органиче скую Фазу промывают водой и высуш вают сульфатом натрия. Испарение водителя под сниженнь 1 м давлением ет сырье, которое очищают хромато Фией в колонне (силикагель, раств тель для элюирования гексина; диэ ловый эФир 8:2).Получают смесь двух диастереои меров 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтшт)-1,3-диоксолан), 5( сложного диметилового эфира (1) и.Х = 6,3 Гц); 7,1-8,0 (бН, ароматические протоны). 20П р и м е р 2, Приготовление диастереомерной смеси 2-(1-бромэтил)-2-(б-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан(К), 5(К) дикарбоновой кислоты в соотношении 1:1 25НООС ИС - СН "С)ОНО ОСЗО31 СБ -О3Смесь двух диастереоиэомеров 2- -(1-бромэтил)-2-(6-метокси-нафтил)" -1,3-диоксолан(К), 5(К)-диэтилового эфира (3) и (4) дикарбоновой кислоты (21,18 г, 0,014 моль) в соотношении (3):(4) 1:1, едкого натра 40 (3,52 г, 0,088 моль), диметоксиэтана (35 мл) и воды (35 мл) выдерживают, перемешивая, при комнатной температуре в течение 2 ч, Реагирующую смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром, Водную фазу подкисляют хлористым водородом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натрия, Испарение50 растворителя при уменьшенном давлении дае т дв а диас тере оизоме ра 2- (1- б ром этил) -2- (6-метокси-нафтил) -1, 3-(диоксолан) -4 (К), 5 (К) -дикарбоновой кислоты (5) и (6) (16 г, 0,0367 моль, выход 85,5%) в соотношении (5):(б) = 1:1 (определено "Н-ЯИР 200 МГц) .Образец, полученный этерификацией в диэтиловом эфире с диазометаном,дает смесь двух диастереоизомеров2-(1 -бромэтил)-2-(б-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан - 4(К), 5(К)-диметилового эфира (1) и (2) дикарбоновой кислоты в соотношении (1):(2) =1:1(определенные НР 1.С и Н - ЯКР 200 ИГц),Препаративная тонкослойная хроматография (ПХ) .П р и м е р 3. Приготовление2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси-нафтил) - 1,3-диоксолан(К), 5(К)-диметилового эФира дикарбоновой кислоты.Смесь 2-хлор-16-метокси-нафтил)-пропан-она 12,4 г, 0,05 моль) ,2 (В.), 3 (К)-диметилового эфира диоксибутандикислоты (75 г) и триметоксиметана (25 г, О, 236 моль ) постепеннонагревают до 500 С, В раствор добавляют трифторметансульфоксилоту (2,4 г,0,016 моль), Реагирующую смесь выдероживают под действием азота при 50 Св течение 45 ч, затем ее обрабатывают,Очистка полученного сырья (19,2 г)хроматографией в колонне (силикагель,растворитель для элюирования гексана:диэтиловый эфир 6:4) дает смесь диастереоизомеров (7) и (8) (5,6 г) всоотношении (7):(8) = 52:48 (определено НР 1,С).Диастереоизомер 7 (ККЯ).И-ЯДР (200 МГц, СЭС 1-тетраметилсилан) У, ч./тыс,: 1,49 И, ЗН,"Н-Я 1 Р (200 МГц, СРС 1 -тетраметилсилан), 3, ч./тыс.: 1,47 (й, ЗН, Л =6,65 Гц)1 3,53 (в,ЗН), 3,83 (в,ЗН),3,89 (в,ЗН) 4,44 (а,1 Н, 3=6,65 Гц),4, 92 (АВс 1, 2 Н 3=6 1 ц) ф 7, 1-8, 0 (6 Н,ароматические протоны),П р и м е р 4. Приготовление,2-(1-хлорэтил)-2-(6-метоксн-нафтил)- -1,3-диоксолан(К), 5(К)-дикарбоновой кислоты,Следуя последовательности, описанной в примере 2, начиная со смесидвух диастереоизомеров 2-(1 -хлорэтил)- -2-(б-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан(К), 5(К)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты (38,4 г", О, 094 моль)в соотношении (7):(8) = 1:1, определено БПХ) получают смесь двухдиастереоизомеров (9) и (10) (32,5 г,0,085 моль выход 90%) в соотношении74167, 6 15 Диастереоизомерное соотношениеопределяют НПХ-анализом, проведеннымна полученном образце путем этерификации с диазометаном,Диастереоизомер 9,Н-ЯРР (СРС 1-тетраметилсилан)ч ./тыс.: 1,44 И, ЗН, 3 6,85 Гц),4,42 (ц, 1 Н, Л = 6,85 Гц), 4,88 (АВ(1,2 Н, 3 = 6 Гц), 7,0-8,0 (6 Н, ароматические протоны), 9,0 (з, 2 Н).Диастереоизомер 1 О.Н-ЯМР (СРС 1-тетраметилсилан). Оч,/тыс.: 1,44 Я, ЗН, Л = 6,85 Гц);4,42(с 1, 1 Н, 3 = 6,85 Гц), 4,82 (АВс2 Н, Л = 6,7 Гц) ф 7,0-8,0 (6 Н, ароматические протоны), 9,0 (3, 2 Н),П р и м е р 5. Приготовление2-1-бромэтил-5-бром-б -метокси-нафтил)- 1, 3-диоксолан(К), 5(К-диэтилового эфира дикарбоновойкислоты.Раствор брома (13,42 г,0,084 моль)в четыреххлористом углероде добав"ляют по каплям в течение 1 ч в раствор двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(б-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан(К), 5(В)-диэтилового эфира (3) и (4) дикарбоновой кислоты всоотношении (3):(4) = 1:1 (39,48 гф0,082 моль) в четыреххлористом углероде (457 мл), выдерживают, перемешивая, при 0 С и в инертной атмосфере. Реагирующую смесь выдерживают при ОС в течение 1 ч, затем еевыливают в хорошо перемешанный 107. -ный водный раствор карбоната натрия(500 мл) . Отделяют органическую фазу,промывают ее водой (2 х 500 мл) и просушивают сульфатом натрия. Испарениерастворителя под уменьшенным давлением дает диастереоизомерную смесь2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-б-метокси-нафтил)-1,3,диоксолан(В)-диэтилового эфира (11) и (12) дикарбоновойкислоты (43,6 г чистота 98 Х) в соотношении (11):(12) = 1:1 (определеноНР 1 С) .П р и м е р 6. Приготовление диастереоизомерной смеси 2-(1-бромэтил)-2-(б-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан(В.), 5(К)-М,И,Н,Б -амида тетраэтила дикарбоновой кислоты .1снзсн)нсО,нс - сСой(СиСи,)О оСмесь двух диастереоизомеров. 2 в (1-бромэтил)-2-(6-метокси-нафтил)-1, 3-диоксолан(К), 5 (К)-диметиловый эФир (1) и (2) дикарбоновой кислоты в соотношении (1):(2) = 1:1,(27,5 мл) и воды (20 мл) выдерживают,перемешивая, при комнатной температуре в течение 15 ч . Растворителиудаляют при комнатной температуре приуменьшенном давлении и к остаткудобавляют диэтиловый эфир (50 мл) .Осадок профильтровывают и высушиваютв вакууме. Получают диастереоизомерную смесь 2-(1-бромэтил)-2-(6-мето 5кси - 2-нафтил) - 1, 3-диоксолан(В),5(В.)-И,Ч,Ю,Ь -амида тетраэтила (13).выход 883) в соотношении (3):(4)2- 1:1 (определено Н-ЯАР 200 МГц),П р и м е р 7. Приготовление диастереоизомерной смеси 2-(1 -ацетокси-эФир)-2-(5-бром-метокси-нафтил) -- 1, 3 - диоксолан(К), 5 (В)-диметилового эФира дикарбоновой кислоты.2-Ацетокси,1 диметокси-(5-бром-б-метокси-нафтил) -пропан (1,22 г;.3,46 ммоль) добавляют под действиемаргона к раствору, полученному нагреванием при 65 С смеси 2(К), 3(К)-диметилового эФира диоксиэтандикарбоновой кислоты (20 г), тионилхлорида( мл) и метансульфокислоты (0,03 г).Реагирующую смесь подогревают при95 С в течение 30 мин, затем выливают35 в 107-ный водный раствор бикарбонатанатрия и экстрагируют в дихлорметане.Комбинированные огранические экстракты промывают водой, высушивают сульФатом натрия, профильтровывают и кон 40 центрируют в вакууме. Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана:гексан 9:1) даетдиастереоизомерную смесь 2-(1-ацето 45 ксиэтил-(5-бром-метокси-нафтил) -1, З-диоксолан(К), 5(К)-диметилового эфира (15) и (16) дикарбоновой кислоты (0,7 г; 1,37 мкмоль,выход 403) в соотношении (15) й (16)50: 65:35 (определено 1 Н-ЯМР и НПХ) .Кристаллизация метанола дает диасте. реоизомерную смесь в соотношении"Н-Я 1(Р (90 МГцэ СВС 1 - тетраметилсилан) о э ч,/тыс.: 1,23 (ЗН, йэЛ = 6 Гц), 2, 05 (ЗН,в), 3,60 (ЗН,в),3,87 (ЗН, в), 4,00 (ЗН,в), 4,90 (2 Н,АВцэ Л = 22,96, 3 = 7 Гц), 5,38 (1 Н,Цэ 3 = 6 Гц); 7,23-8,30 (5 Н, аРоматические протоны) .П р и м е р 8. Приготовление диастереоизомерной смеси 2-(1 -ацетоксиэтил)-2-(б-метокси-нафтил)-1,3-диксолан(К)э 5 )-диметиловогорфира дикаобоновой кислоты.2-Ацетокси,1-диметокси-(б-метс(кси-нафтил) -пропан (23,5 г,73,8 ммоль) добавляк 1 т под действиемаргона в раствор, полученный нагреваонием при 65 С смеси 2(К) э 3(К)-дигидроксидиметилового эФира этандикарбоновой кислоты (150 г), тионилхлорида (15,6 мл) и метансульфокислоты(0,8 г, 7,4 ммоль) . Реагирующую смесь 250нагревают при 95 С в течение 30 мин,затем ее выливают в 103-ный водныйраствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические экстракты промыва(от водой, высу - 30пдддвают сульфатом натрия, профильтровы,вают и концентрируют в вакууме.Очищение остатка хроматографиеи в,колонне (силикагель, растворитель,цляэлюирования дихлорметана: гексан 7;3)дает диастереоизомеончо смесь 2-(1 -(1 Н, цэ Л = 6 Гц), 706-8,00 (6 Н,ароматические протоны). 8П р и м е р 9, Прит отовление диастереоизомерной смеси 2-(1-гидроксиэтил) -2-(6-метокси -2-нафтил)-1, 3-диоксолан(К)э 5(В.)-диметилового эфи - ра дикарбоновой кислоты.Раствор диастереоизомерной смеси 2-(1 -ацетоксиэтил) -2-(6-метокси- -нафтил) -1, 3-диоксолан(В.) э 5 (К.) - -диметиловодо эфира (17) и (18) дикарбоновой кислоты в соотношении (11. :(18) = 1:1 (4,33 г; 10 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре в раствор едкого натра (4 г, 1 000 ммоль) в воде (40 мл) . Реагирующую смесь держат. при комнатной температуре в течение 24 ч; затем подкислдпот концентрированным хлористым водородом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Комбинированные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия и профильтровывают. Испарение растворителя при уменьшенном давлении дает диастереоизомерную смесь 2-(1-гидроксиэтил)-2-(б-метокси-нафтил)-1,3- -диоксолан)э 5(К)-дикарбоновой кислоты (3 26 г)Полученное сырье добавляют в раствор метаносульфокислоты (0,086 г, 0,9 ммоль) в метаноле (300 мл), Раствор нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном (300 мл) и выливают в воду (100 мл). Органическую Фазу отделяют, промывают водой и 2 Е- ным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и профильтровывают. Сырье реакции, полученное испарением растворителя при уменьшенном давлении, кристаллизуется от метанола для получения диастереоизомерной смеси 2-(1-гидроксиэтил)- -2-(б-метокси-нафтил)-1,3-.диоксоланф), 5 )-диметилового эфира (19) и (20) дикарбоновой кислоты .(3 г;7,7 ммоль, выход Ж) в соотношении(ЗН,в); 4,16 (1 Н,с 1 с Зсн-сн = 6 Гц,1 ен-он = 7,5 Гц), 4,97 (2 Н,АВс 1, Л =2,94, 3 = 1,5 Гц) ф 7,13-8,00 (6 Н,ароматические протоны) .П р и м е р 10. Приготовление диастереоизомерной смеси 2-11-(4-метилфенилсульфонилокси) -этил-(6-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан 4(К), 5(К)-диметилового эФира дикарбоновой кислоты.Раствор 1,1-диметокси-(4-метилФенилсульфонилокси)-1-(6-метокси-нафтил)-пропан (1 5 г, 34,8 ммоль)в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляют по каплям под действием аргонав раствор, полученный нагреванием при95 С смеси 2(К),3(К)-дигидроксидиметилового эФира этандикарбоновой кислоты (75 г), хлорида тионила (7,5 мл)и метансульфокислоты (0,37 г,3,8 ммоль). Реагирующую смесь нагревают при 1 25 ОС в течение 1 ч, в этовремя отгоняют 1,2-дихлорэтан. Затемреагирующую смесь выливают в 1 О .-ныйводный раствор бикарбоната натрия иэкстрагируют, Комбинированные: органи-,ческие экстракты промывают водой,высушивают сульФатом натрия, проФильтровывают и концентрируют в вакууме. Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана:гексан 8:2) дает диастереоизомернуюсмесь 2-11-(4-метилфенилсульФонилокси),-этил 1-2-(б-метокси-наФтил)-1,3-диоксолан(К),5(К)-диметиловогоэФира (21) и (22) дикарбоновой кислоты (10,8 г, 19,81 ммоль, выход57%) в соотношении (21): (22) = 40:60(определено Н-ЯИР и НПХ) .Диастереоизомер 22 (основной).Н-ЯМР 0 , ч ./тыс.: 1,40 (ЗН, Й,Л = 6 Гц)ф, 2,30 (ЗН,в), 3,43 (ЗН,з);3,81 (ЗН,з); 3, 90 (ЗН, з); 4,80 (2 Н,з),ф 4,90 (1 Н,с 1, Л = 6 Гц); 6,90"7,80 (10 Н, ароматические протоны). Диастереоизомер 21 (второстепенный).Н-ЯИР 3 , ч./тыс.: 1,37 (ЗН, Й, 3 = б Гц), 2,26 (2 Н,з), 3,43 (ЗН,в), 3,83 (ЗН,в)ф 4,76 (2 Н,в), 4,90 (1 Н,4167 10с 1, Л = б Гц), 6,90-7,80 (ОН, ароматические протоны),Дальнейшее очищение хроматограФией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана:гексан 1:1) приводит к чистому основному диастереоизомеру 22.П р и м е р 11, Приготовление10диастереоизомерной смеси 2-(1-метансульфонилоксиэтил)-2-(6-метокси-наФтил 1-1,3-диоксолан(К),5(К)-ди-метилового эФира дикарбоновой кислоты.Раствор 1,1-диметокси-метансульФонилокси-(6-метокси-наФтпл)-про-пана (24 г; 68 ммоль) в 1,2-дихлорэт- не (140 мл) добавляют по каплям поддействием аргона в раствор, получен 20 ный при нагревании при 95 С смеси2(К),3(К)-дигндроксидиметилового эфира бутандикислоты (120 г), тионилхлорида (12 мл) и метансульфокислоты(0,6 г, 7,4 ммоль), Реагирующую смесь25 нагревают при 125 С в течение 1 ч,за это время отгоняют 1,2-дцхлорэтан.Затем реагирующую смесь выливают в1 О -ный водный раствор бикарбонатанатрия и экстрагируют дцхлорметаном.Составные органические экстрактыпромывают водой, высуппщакт сульфатом натрия, проФильтровывают и концентрируют в вакууме.Очищение остатка хроматографией в35колонне (силикагель, растворительдля элюирования дихлорметанд, гексан 2;2) дает диастереоизомернуюсмесь 2-(1-метансульфонилоксиэтил)- -2-(б-метокси-нафтил)-1,3-дцоксо 40 лан 4(К) 5(К) - диметилового эФира (23.и (24) дикарбоновой кислоты (20 г,42,7 ммоль, выход 63 ) в соотношении (23) : (24) = 63:37 (определено Е 1 - ЯМР и НПХ). Кристаллизация45 ме танола дает диас тере о цз омернуюсмесь в соотношении 23 (КК 8); 24 (ККК)-80:20.Диастереоизомер 23 (ККБ),Н-ЯИР (90 МГц, СПС 1 -тетраметил 50 силан) 3 , ч./тыс.: 1,38 (ЗН, Й,.Х = 6 Гц); 2,93 (ЗН., в), 3,37 (ЗН,з) ,3,90 (ЗН,з), 4,30 (1 Н, с 1, .1 = 6 Гц);5,03 (2 Н, АВс 1, 3 = 5,09, 1 = 4,2 Гц),7,06-8, 00 (6 Н, ароматические протоны),Диастереоизомер 24 (ККК).Н-Я 11 Р (90 МГц, СРС 1 -тетраметилсилан) Р , ч./тыс.: 1,38 (ЗН, Й,Л = б Гц), 2, 93 (2 Н,я), 3,53 (ЗН,я),3,80 (ЗН,з), 3,90 (ЗН,з); 4,80 (1 Н, 11 1574167с 1 Г = 6 Гц), 4,97 (2 Н, АВс 1 Х =11,94, Смесь двух диастереоизомеров эФиров63 Гц), 7,06-8,00 (6 Н, арома- А и В (2,2 г, 5,64 моль, в соотношетические протоны). ,нии 52:48), приготовленных по примеП р и м е р 12. Приготовление ру 1 2, 1,2-диметоксиэтана (22 мл) и 2(1 с)-гидрокси-З(В.)-2-(б-метокси- 5 концентрированной хлористоводородной -нафтил)-пропанол 1-диметипового эфи- кислоты (22 мл) выдерживают при 95 С ра этангикарбоновой кислоты в течение 2 ч . Реагирующую смесь охСН5СоСН лаждают при комнатной температуре,разбавляют водой и экстрагируют диСН-СООН-СН-СН-ОН хлорметаном. Органическую фазу промывают водой и экстрагируют 10 .-ным5 водным раствором бикарбоната натрия. сн,оОсновную водную Фазу подкисляютРаствор тетрафторбората серебра 15 концентрированным хлористым водоро- (2,4 г, О, 01 23 моль) в 1, 2-дихлор- дом и экстрагируют дихлорметаном . Орэгане (8 мл) добавляют в инертной ганическую фазу промывают водой и выагмосфере в течение 1 5 мин в раствор сушивают сульФатом натрия, Испарение двух диастереоизомеров 7 и 8 (4,09 г, растворения под уменьшенным давлением 001 моль, в соотношении 52:48) при 20 дает сырье 2-(б-метокси-нафтил)- перемешивании при 1 5 ф С, Реагирующую -пропановой кислоты, Аналогически смесь нагревают до 50 С и выдержи- чистый образец получают после очиствают при этой температуре в течение ки хроматографией в колонне (силика ч, затем охлаждают до комнатнойгель, растворитель для элюирования температуры и профипьтровывают, Раст гексана: диэтиловый эФир 7;3), вор разбавляют дихлорметаном (60 мл), С= 42,2 (С = 1%, хлороформ). промывают водой (2100 мл) и высуши- П р и м е р 14. Приготовление вают сульфатом натрия. 2-(б-метокси-нафтил) -метиловогоИспаренйе растворителя при умень- эФира про - ановой кислоты из диастерешенном давлении дает сырье, которое 30 оизомерной смеси 2"(1-метансульфонипосле очистки хроматографией.в колон- локсиэтил)-2-(6-метокси-нафтил)- не (силикагель, растворитель для -1, 3-диоксолан(К), 5 (К) -диметилоэг 9 оирования н-гептана: диэтиловый вого эфира дикарбоновой кислоты в соэФир 2:8) приводит к смеси двух отношении 80:20. днастереоизомерных эФиров А и В Диастереоизомерную смесь 2-(1-ме- (2,9 г, 0,0074 моль, выход 74 ) в со тансульфонилоксиэтил)-2-(6-метоксиогношении АВ = 52:48 (определено -2-нафтил) -1, 3-диок солан), 5 (К) -Н-ЯМР 200 МГц). -диметилового эФира (23) и (24) диДиастереоизомер А(В 35). карбоновой кислоты в соогношенииН-ЯМР (200 МГц, СВС 1 з -тетраметил- (23); (24) = 80:20 (1 г, 2,13 ммоль), силан),3 , ч./тыс.: 1,62 (с 1, ЗНХ = метанола (7,5 мл) и воды (2,5 мл) = 8 Гц), 3,22 (в,ЗН); 3,83 (з,ЗН; подогревают в запаяной трубке при 3, 92 (з,ЗН)ф 3, 21 (с 1, 1 Н,Л = 7,2 Гц) 150 ОС в течение 5 ч .Реагируюшую смесь. ,3,95 (ц, 1 Н, Х = 8 Гц), 4,68 (сЫ, 1 Н, охлаждают при комнатной температуре,он-он = 72 Гц Хсн-он = 2 э 47 Гц),разбавляют водой и экстрагируют ди,3 (с 1,1 Н, Х = 2,47 Гц), 7,1-7 8 этиловым эфиром, Комбинированные ор(6 Н, ароматический протон). ганические экстракты промывают водой,Диастереоизомер В (ИИ) . высушивают, профильтровывают и конН-ЯМР (200 МГц, СЭС 1 -тетраметил- центрируют в вакууме. силан),3 , ч,/тыс.: 1,66 (с 1, ЗН), 50 Очищение остатка хроматографией в Л = 9 Гц), 3,58 (з,ЗН); 3 72 (з ЗН), колонне (силикагель, растворитель 3,92 (з, ЗН); 3,24 (с 1,1 НХ : 7 5 Гц) для элюирования дихлорметана) дает 3,97 (с 1, 1 Н, Х = 8 Гц), 4,78 (с 1 с 1, 1 Н, 2(6-метокси-нафтил)-метиловьнс эфир Хсн-он = 7,6 Гц, Хсн сн = 2,4 Гц), пропановой кислогы (0,4 г, 1,64 ммоль 5,45 (с 1,1 НХ = .2,47 Гц), 7,1-7,8 55 выход 77%). Т.пл. 88 С.1315741три-(энтафторпропилгидроксиметилен)-К-камфората, показал энантиомерное соотношение Б(+); К(-) = 80:20.П р и м е р 15. Приготовление2-(6-метокси-нафтил)-пропановой кис 5лоты из диас гереоизомерной смеси2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-нафтил)-1,З-диоксолан(К),5(К)-дикарбоновойкислоты. 10Смесь двух диастереоизомеров 2"(1-бромэтнл) -2-(6-метокси-нафтил) -- 1,3-диоксолан(В),5(К)-дикарбоновойкислоты (5) и (6) в соотношении(5):(6) = 1:1 (1 2,75 г; 30 ммоль) иводного раствора (180 мл), приготовленного растворением КНРО 4 (26,1 г) иКНРО (5,7 г) в воде (384 мл), нагревают при перемешивании при 100 Со,в течение 21 ч. Реагируишую смесь охлаждают при комнатной температуре(рН 3,7), подкисляют концентрированной НС 1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эФиром (3100 мл). Комбинированные органические экстракты промывают водой и высушивают сульфатомнатрия. Испарение растворителя приуменьшеннном давлении дает сырье.2-(6-метокси-нафти)-пропановойкислоты, которое очишают хроматограФией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексана: диэтиловый эФир 1:1),Получают чистую кислоту (4,83 г,21 ммоль: выход 70 ) с оптической35чистотой 50 . (энантиомерный избыток) .Т.пл. 154-155 ОС.НПХ анализ, проведенный известнымспособом (Л.РЬагтп. Яс., 1979, 68,112,показал энантиомерное соотношение75:25. Знантиомерное соотношение под-тверждено "Н-ЯМР (200 МГц)-анализом,способом, описанным в примере 14.П р и м е р 16. Приготовление2-(6-метокси-нафтил)-пропионовой 45кислоты из 2-(1-бромэтил) -2-(6-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан(К),5(К) -(13): (14) = 1:1 (1,07 г, 2 ммоль) иводы (4 мл) нагревают при перемешивании при 100 С в течение 16 ч (кис,лотная рН), После операций, описанных в примере 15, и очистки.хромато" 4графией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексана: диэтиловый эФир 1:1) получают чистую 2-(б-метокси-нафтил) -пропановую кислоту (0,124, 0,54 ммоль, выход 17 ) с оптической чистотой 40 . Т.пл. 1 54-155 С.с= +26,4 (С = 1 ., хлороФорм).Энантиомерное соотношение Б(+):(К(-) = 70:30 подтверждено НПХи Н-ЯИР-анализами способом, описанным в примере 15.П р и м е р 17. Приготовление 2-(6-метокси- нафтил)-пропионовой кислоты из 2-(1 -хлорэтил) -2-(6-метокси-нафтил)-1,3-диоксилан(К),5(К)- -дикарбоновой кислоты.Смесь двух диастереоизомеров 2-(1 - -хлорэтил)-2-(6-метокси-нафтил)- -1, 3-диок солан(К), 5 (К) -дикарбоновой кислоты (9) и (10) в соотношении (9): (10) = 1:1 (24 ммоль) и водного раствора (168 мл) К. НРО(14,6 г) и КНРОд (3,19 г) с рН 6,6 нагреваютопри перемешивании при 98 С в течение 110 ч. Реагируюшую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 5,7), подкисляют концентрированной НС 1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (450 мл), Органическую Фазу экстрагируют 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (450 мл). Комбинированные водные экстракты подкисляют до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эФиром (490 мл). Комбинированную органическую фазу промывают водой, высушивают сульФатом натрия и концентрируют в вакууме.Остаток (4,8 г): 1,2-диметоксиэтан (72 мл) и концентрированная НС 1 (36 мл), нагревают при перемешивании при 75 С в течение 2 ч.После обработки реагирующей смеси, как в примере 1 6, и очистки хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования: диэтиловый эфир 7:3) получают чистую 2-(6- -метокси-нафтил)-пропановую кислоту с оптической чистотой 48%.1 с= +31,6 (С = 1 , хлороФорм) .Энантиомерное соотношение Б(+): :К(-) = 74: 26 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР-анализами, проведенными по примеру 15.П р и м е р 18. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1-хлорэтил)-2-(6- -метокси-нафтил)-1,3-диоксолан- -4 (К),5(К)-дикарбоновой кислоты (9)(1 г) с рН 4,9 кипятят в сосуде собратным холодильником в течение240 ч, Реагирующую смесь охлаждаютпри ком,атной температуре (рН 3,6)и обрабатывают способом, описанным впримере 7.Получают чистую 2-(6-метокси-нафтил)-пропановую кислоту с оптичес)ой чистотой 62%.ааГо 1= +40,9 ф (С = 1% хлороФорм)Энантиомерное соотношение 8 (+)::К(-) = 81: 9 подтверждено НПХ- иН-ЯМР-анализами, проведенными как впримере 15.П р и м е р 19. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1 -бромэтил) -2-(5-бром-б-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан(К),5(К)-дикарбоновой кислоты(2,52 г; 5 ммоль) приготовленную по примеру 2, начиная с диастереоизомеров 11 и 12, и водного раствора(70 мл) КН РО (10 г) и гидроокисинатрия (.1,4 г) с рН 6 нагревают при90 С в течение 50 ч. Реагирующуюсмесь охлаждают при комнатной температуре (рН 5,9) и обрабатывают попримеру 15.Получают чистую 2-(5-бром-метокси-нафтил)-пропановую кислоту:К(-) = 85:15 подтверждено НПХ- иН-ЯМР-анализами по примеру 15.П р и м е р 20. Смеси двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-б-метокси-нафтил)-1,3-диоксолан"4(К),5(К)-дикарбоновой кислоты (25)и (26) в соотношении (25):(26) = 1:1(70 мл) КНРО (10 г) и гидроокисинатрия (0,5 г) с рН 5,15 нагреваютпри 90 С в течение 52 ч, Реагирующуюсмесь охлаждают при комнатной температуре (рН 4,40) и обрабатывают способом по примеру 15,Получают чистую 2-(5-бром-метокси-нафтил)-пропановую кислоту:К(-) = 84:1 б подтверждено НПХ- иН-ЯМР в анализа, как в примере 15.5П р и м е р 2 . Приготовлениедиастереоизомерной смеси 2(К)-гидрокси(К)- 2-(б-метокси-нафтил)- -пропаноил-диметилового эфира бутандикислоты,Раствор триэтиламина (4,45 г,0,044 моль) в дихлорметане (1 О мл)одобавляют по каплям при -1 О С в течение 5 мин в смесь 2(К),3(К)-дигидроксидиметилового эфира бутандикислоты (44,5 г, 0,25 моль) и дихлорметана (90 мл). К полученной смеси0добавляют по каплям при -1 О С в течение 20 мин раствор 2-(6-метокси-нафтил) -хлорид пропионила (5 г,20 0,02 моль). Реагирующую смесь выли, вают в 1 0%-ный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагируютс дихлорметаном (100 мл). Органическую Фазу промывают разбавленной во 25 дой НС 1 и высушивают сульфатом натрия.Испарение растворителя при уменьшенном давлении дает сырьевую диастереоизомерную смесь 2(К)-гидрокси(К) -- 12-(6-метокси-нафтил)-пропаноил -30 -диметилового эФира (А)и (В) бутандикислоты (5,5 г) в соотношении(А):(В) =.1:1 (определено Н-ЯМР).Данные Н-ЯМР (200 МГц) идентичны данным для диастереоизомеров А иВ в примере 12,1 Кристаллизация метанола; индуцированная чистым кристаллическим диастереоиэомером А, дает чистый диастереоизомер А(БКЯ), Т.пл.77-79 С.40 еЦ =+73,7 (С = 1%, хлороФорм) .Таким образом, предпоженный способ позволяет получать стереоизомеры с более высоким содержанием одного из них, что способствует более 45 простому их разделению. формула изобретения Способ получения М -арилалкановых50 кислот общей Формулы где Аг - метоксинафтил, возможно замещенный бромом,К - С-С-алкил,путем перегруппировки кетелей в водной среде при повышенной температу.1574167 18КиК - одинаковые или различные, каждый гндрокси-,С,-С-алкокси или группаЯ(СН,СН) Составитель Р.ИарголннаРедактор О. Ррковецкая Техред И.Ходанич Корректор Х,Самборская Родпионое Тираж 341 чакаэ 1649 ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 7ре возможно в присутствии буфера,о т л и ч а ю ш и й с я тем, что,с целью проведения процесса стереоселективно, в качестве кетелей используют соединение общей ФормулыВ,-сонсо-нО О 2,сА 1 Сн йХ3где Аг и К имеют указанные значения,Х - хлор или бром, или метилсульфонилоксигруппаатомы углерода, помеченные звеэ О дочкой, находятся одновременно вК- или 8-конфигурациии перегруппировку ведут в одну стадию при 90-1 00 С, рН 3,6-5,9, а нкачестве буфера используют К НРО /й 4 15 1 КНеРОе или КНРОф)ВаОН.