Способ получения амидов тиенотриазоло-1, 4-диазепино-2 карбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 26 ци 4 С 07 Р 495/14 К 31/55 РЕТЕНИ АТЕНТУ гетероциктности поло,4-диты (ТТД) с (Ог 1 п де К, нераз ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ ОПИСАНИЕ(71) Берингер Ингельгейм КГ (РЕ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ТИЕНОТРИАЗОЛ 0-1,4-ДИАЗЕПИН 0-2-КАРБОНОВОЙКИСЛОТЫ(57) Изобретение касаетсялических соединений, в часлучения амидов тиенотриазоазепино-карбоновой кислообщей формулы Н, галоген, С, -С 4-алкилвленный или разветвленный,незамещенный или замещенный галогеном, циклопропилом), С,-С, -алкоксил;Ки К (одинаковые или разные)а) Н; б) разветвленный или неразветвленный С,-С 4-алкил или С-С 4 в оксиалкил; в) К К 11 - 5- или 6-членное.кольцо, содержащее или не содержащее2-й гетероатом - азот, незамещенныйили замещенный С-С -алкилом; г)кислород; К 4 - фенил, незамещенныйили замещенный галогеном; п - целоечисло 0-8, проявляющих антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ТТД ведут реакцией соответствующей карбоновойкислоты или ее галогенангидрида илиэфира и соединения общей формулыИНК К, где К и К - см, выще, всреде инертного растворителя (диметилформамида, хлористого метилена),В случае использования кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимидаили карбонилдиимидазола, Испытанияпоказывают, что концентрация ТТДдля достижения 50 Е-ного торможенияагрегации КТ о = 0,17-8,3 мкмоль против 14,1 мкмоль у татиля, 2 з,п,ф-лы, 2 табл.Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения амидов тиенотриазоло,4-диазепино-карбоновой кислоты общей формулыВ 1 М-М 1 Ю,. с (сяг)п)3С=КОЯ 15 где К, - водород, галоид, С,-С 4-алкил, разветвленный или неразветвленный, замещенныйили незамещенный галоидом,циклопропилом, С,-С -алкоксилК и К - одинаковые или разные -зводород, разветвленный или 25неразветвленный алкил илиС С 4 оксиалкил или К иК вместе с азотом образу 3ют 5- или 6-членное кольцо, содержащее или несодержащее в качестве второго гетероатома азот, замещенный или незамещенньглС -С -алкилом или кисло 4род,35К 4 - фенил, замещенный или незамещенный галоидом,п - целое число 0-8,имеющих ценные фармакологическиесвойства, в особенности антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, которые могут найтиприменение в медицине,Цель изобретения - получение новЫХ производных диаэепина с повышенным антагонистическим действием наактивирующий тромбоциты фактор,П р и м е р 1. Морфолид 2-4-(2-хлорфенил)-9-метилН-тиено(3,2-Г)-(1,2,4)-триаэоло(4,3-а)-(1, Цдиазепин-ил-этан-карбоновой кислоты.К 5,3 г (0,014 моль) 2-4-(2-хлорфенил)-9-метил"6 Н-тиено-(3,2-Е)-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4)диаэепин-ил 1-этан-карбоновой кислоты, 1,8 г И-оксибензтриазола в качестве ускорителя реакции и 60 мпабсолютного диметилформамида, перемешивая, добавляют 1,2 г (0,014 моль)морфолина при комнатной температуре,При этом получается прозрачный растовор, Затем при 0-5 С добавляют в течение 5-10 мин 3,5 г дициклогексилкарбодиимида в твердом виде и поддерживают температуру в течение дальонейших 6-8 ч на уровне 0-10 С. Выпадает дициклогексилмочевина, которуюотсасывают, небольшим количествомхолодной воды дополнительно промывают и получаемый фильтрат упаривают ввакууме, Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают 5 -ным содовым раствором и ледяной водой, упаривают органическую фазу и добавлениемсложного этилового эфира уксуснойкислоты доводят остаток до кристаллизации, Выход: 5,2 г (83,2 . теории)бесцветных кристаллов с т. пл. 189190 С.Н-ЯМР (СЭС 1 ) 9: 2,64 (2 т,-(1,4)диазепин-ил 1-этан-карбоновой кислоты.Повторяют пример 1 с той разницей,что в качествЕ исходного соединенияберут 15 г 2-14-(2-хлорфенил)-9-циклопропил-бН-тиено(3,2-й) в (1,2,4)триаэоло(4,3-а) в (1,4)диазепин-ил --этан-карбоновой кислоты (т. пл.о227-230 С), которую подвергают взаимодействию с морфолином в присутствиидициклогексилкарбодиимида в течение12 ч в отсутствие И-оксибенэотриазола, Выход: 15 г (86,5 . теории),т. пл, 159-160 С.Н-ЯМР (СПС 1,) 1: 0,96-1,40 (4 м,циклопропил -СН -), 1,93-2,28 (1 м,циклопропил), 2,64 (2 т, СН -СО-),3,15 (2 т, СН ), 3,31-3,77 (8 м, морфолин), 4,91 (2 с, СН -7-кольцо),6,44 (1 с, тиофен), 7,22-7,60 (4 м,арил),П р и м е р 3, Морфолид 4-(2-хлорфенил)-9-метилН-тиено(3,2-Е)в (1,2,4) триазоло(4,3-а) в (1,4)диазе-,пин-ил 1-карбоновой кислоты.Повторяют пример 1 с той разницей,что 36 г (0,1 моль) 4-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-Г) в (1,2,4) три-азоло(4,3-,а)(1,4)диазепин-ил -кар314022боновой кислоты подвергают взаимодействию с 10 г морфолина в присутствии дициклогексилкарбодиимида в диметилформамиде при комнатной темпера 5туре в течение 5 ч в отсутствие Боксибензтриазола. Получают 38 г-ил 1 карбоновой кислоты.3,7 г (0,01 моль) сложного метилового эфира 14-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-Е)-(1,2,4)триазоло(4,3-а)-(1,4)диазепин-ил 1 карбоновой кислоты (тпл. 230-232 С) растворяют в 100 мп метанола и, перемешивая, при комнатной температуре вводятаммиак до насыщения Затем продолжают перемешивать на протяжении 2 днейпри 20-25 С, упаривают растворительи подвергают хроматографии с использованием силикагеля (элюация смесьюхлористого метилена и метанола в соотношении 9;1), Выход 3,5 г (987, теоории), т. пл, 300 С (разл.),Н-ЯМР (СПС 1 ) 3: 2,66 (Зс, СН ),4, 85 (2 с, СН ), 7,50 .(1 с, тиофен),7,52 (4 Н, арил), 7,65 и 8,25 (2 с,ННд35П р и м е р 5. Диэтиламид 21-4-(2-хлорфенил)-9-метилН-тиено(3,2-Г)-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4)диазепин-ил-этан-карбоновой кислоты, 40 3,87 г (0,01 моль) 2-4-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-Г) -(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)диазепин-ил-этан-карбоновой кис лоты в 50 мл хлористого метилена вместе с 1 мп чистого тионилхлорида перемешивают в течение 2 ч при 30 о35 С. Затем при охлаждении льдом добавляют 8 мл диэтиламина и продол жают перемешивать еще 30 мин, Получаемые соли вымывают водой, хлористометиленовую фазу сушат, частично упаривают и для окончательной очистки подвергают хроматографии с использованием силикагеля (элюентхлористый метилен с 47.-ной добавкой метанола). Получают 2,0 г вязкого масла,65Н-ЯМР (СЭС 1 ) 1: 1,09 и 1,12(2 с, СН -7-кольцо), 6,44 (1 с, тио-.фен), 7,25-7,55 (4 м, арил).П р и м е р 6. Морфолид 14-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-Г) -в (1,2,4) - триазоло-(4,3-а) в (,4)-диаэепин-ил-метанкарбоновой кислоты. 20 г (0,054 моль)4-(2-хлорфенип)-9-метил-бН-тиено(3,2-Г) в (1,2,4) триаэол(4,3-а) в (1,4)диазепин-ил 1- -метанкарбоновой кислоты, 500 мл тетрагидрофурана и 10 г 1,1 -карбо)нилдиимидазола перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и к получаемому прозрачному раствору добавляют 0,06 моль (5,2 г) морфолинаПосле перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, упаривания, поглощения хлористым метиленом, промывки раствором гидрогенкарбоната натрия, фильтрации на колонне, содержащей силикагель, и перекристаллизации из сложного.этилового эфира уксусной кислоты получают 19,4 г целевого соединения, с т. пл.143 в 1 С.Н-ЯМР (СПС 11) : 2,74 (Зс, СН)3,36-3,82 (8 м, морфолин), 3,88 (2 с,СН-СО), 4,97 (2 с, СН-кольцо),6,51 (1 с, тиофен), 7,25-7,60 (4 м,арил),П р и м е р 7. Морфолид 3-14-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-й)-(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4) --диазепин-ил-пропан-карбоновойкислоты.1 О г (0,025 моль) 3-.4-.(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-1)в (1,2,4)триаэоло(4,3-а) в (1,4)-диаэепин-ил-пропан-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию с морфолином в присутствии 1, -карбонилдиимидазола. После хроматографической переработки получают 10,5 г (892 теории) вязкого, почти бесцветного масла.Н-ЯМР (СПС 1,) 3: 2,00 (2 м, СН,), 2,37 (2 м, СН СО, 2,71 (Зс, СН),2,87 (2 м, СН), 3,26-3,83 (8 м, морфолин), 4,94 (2 с, СН -7-кольцо), 6,41 (1 с, тиофен), 7,24-7,61 (4 м, арил).П р и м е р 8, Морфолид 4-14- -(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2- -Е) в (1,2,4)-триазоло(4,3-а) в (1,4) -К - фенил, замещенный или незамещенный галоидом,п - целое число 0-8,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулыгде К К 4, и имеют указанное значение;или его галоидангидрид, или эфир 402265 8подвергают взаимодействию с соединением общей формулы(ш)Игде К и К имеют указанное значение.2. Способ по и. 3, о т л и ч аю щ и й с я тем, что процесс ведутв среде инертного углеводородногорастворителя.Э, Способ по пп. 1.и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем что В случаеиспользования соединения формулы (11)в виде кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида или карбонилдиимидаз ол а.402265 УСщ,в Ц в фнСЧч р о е,щ вл е е л Х ( юф аиа Ф С Х сЧ ф О л О ф 3 Гл е СЧОО00 11чр 4 Ф С 1 Д в лО о ) СЧ 6 нсЮл щ Х щф е Я 8. гс аСф 5 ще фе еГ .) ф е в члл =.8 3СОе "4 " г: л в 0 - 4 ОФ щф е л щ 1 %7 рд 5 л аСЧ Я,СС г Еб СЧ Ц " Ю ЪфМ а ей Фщ щ Д м е е СФлСЧщщ 8 Ъ 3 3,ч СЧ ОХ С"и8 л ХСЧД ъфЩ л1 ДгВе м Сс щчщ С 1 СЧф л ищ СЧ оф е сф СЧ а 86 е 1. 6 СЧ Ч С В ев 1" ще 4 Ю Сещщ с Я -,г ал СЧВафаСЧ Яал е ели во ефО Эла фСЧ лф щщ ам 8е,е вСС л С Сщф ЧО ССЧ Ф щф д ъмщ ащщ е Ощщ СЧа С СЧещщ %аъ,щщ4 еф лР сЧООее р О , ОО:1 4 й СЧсф сф р еб"аС вС 1 Ощ СЧеС=вщ-щ лСЧ вал а Ф8 фф1СЧ М1 щ г аСЧСП СЧвщ Сщ 3 . ае СщщСЧ ваССлХ"6 Ощ 4 Сюг8 а ащф 0 СЩ щющи ъющФ1 о ФеСЧ Ю Вч е л г а 1 еСЧ СЧ е в Сф) в о й СС аб 3.СЧФ Ъ,/ щф О а СЧ Се СЧ аО сч 1нмГ 4 аомасч 9бнасч9 ъФ3 м ао 14м есчл,у е 1ба Еев еАцф асс 1 411ФрФлФм сч вЮйлЯ 4.1М сф Сф аней а сфл сс щ Фб х е афд. сЧ елн м сс Са 4 ю ф лсб ю. а 6 Л Ь счев сч есч э М Са а 4 Ф фл 1 Ы1 с ч ь Щ фС ф"фл В О 1 й а",й о с О - ь А сч Це Зчрл О%еГ ее м лэа х ЖОАО 6е м Ро 5 щ 1 Л 1 с 4 Ц 9 с осч й 9 ф ф 3 Сч 1 Х фщ а 5 ф е аул а Ссц м В а Я 0ЪФ ф м а и О 1 МЪ а сч ааа ф" м 8 1 1 Фс С 4 Ф сч Х ъ,1 в й л сч Ы ф л 1 3д 6е а 3 ОМЪ м ф сфлф Ооа сч фе Ц е1абфх ц" а М олВ Л сЛ ф фм3 Аф ф е сч а,ам о1р -л 4 О о .6 с- сч 1 Х ааа ей счфф 0сч11 Фф) Ф1 фОФлСЬл 8." 7ю счф Ысчб 5ф в а 1 1 1 Х о я М М фл О 3 л 6 х флх сч 3 Омс Л счев ом" с.ф фск м ллЛ 06 8 алл е а л Фф О М Х лфМ Чее ел Л фЧ аФ Ф ма л елйл Ф 4.Е 6 а еЮ-еЦ сф МЛ Мф о лМ М а д еФе ееее а л=:ви 6 -. циьс фмг КиЕфФООЮлМ М ЧО6 р ъГм М 8 а4 Л мблд Лл л 0е М а юе лъ е9 ОФе0 а Х ч)ле Х лсо Оц чВМ ф фл 3 л лфе лфалю МлЛ з д ЮЛ л е 4 86 М Л М л д "елл 5 М6 фл 9 ее М Я д1402265Таблица 2 Исследуемое со- Значение КТ единение по мкмоль примеру 0,17 0,33 0,71 8,3 0,721,3 0,85 0,87 0,47 1 О0,2 12 0,35 1,54 14 2,2 0,38 161,33 7 0,9 0,8 8,2 205,3 212,9 220,54 230,75 241,4 268,1 Татиль известный14,1