6, 7-диэтокси-1-(4-этокси-3-оксибензил)-3, 4 дигидроизохинолин, обладающий действием на сердечно сосудистую систему

СОЮЗ СОВЕТСНИХсацаямсиесиикРЕСПУБЛИК 80109762 А Р 217 20 А 61 К 31 47 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ЬСТ К АВТОРСКОМУ КСИ-ОКСИ ЛИН, ОБЛА- НО-СОСУДИС кси-окси лин форму 0 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Хиноин Дьедьсер Еш ВедьесетиТермекек Дьяра РТ (ВНР)(56) 1. Яиа 11 гаг 1 уе апй (1 цапггаг.1 чеОейегш 1 паС 1 оп оЕ Ргогачег 1 пе МейаЬо 11 Се дп Каг В 11 е. - "Еигореап Зоигпа 1оГ Пги 8 МегаЬо 11 зщ апд РЬагшасо 11 пег 1 сз". 1980, 5(2), 69-74.(54) б, 7-ДИЭТОКСИ- (4-ЭТО БЕНЗИЛ) -3, 4-ДИГИДРОИЗОХИНО ДАЮЩИЙ ДЕЙСТВИЕМ НА СЕРДЕЧ ТУЮ СИСТЕМУ. (57) 6,7-Диэтокси-(4-это бензил)-3,4-дигидроизохино лы С Н 50 ладающий действием на сердечно-сдистую систему.Изобретение относится к нс ному производному изохинопина, а именно к 6,7-диэтокси-(4-этокси-З-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолину формулы С Яф5(у) 1 О ОСИН обладающему деиствием на ссосудистую систему.Наиболее близким к предлагаемому соединению по химической структуре и биологическому действию является 2 6,7-диэтокси-(З-этокси-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолин 13.Указанное соединение является метаболитом Дротаверина, обладает антиангинозным действием (действие в 25 расчете на папаверин = 1,28),. повышает коронарный кровоток, уменьшает коронарную резистенцию и потребление кислорода левым желудочком сердца, повышает миокардиальное потребление ЗО кислорода и, следовательно, улучшает оксигенизацию миокарда, Кроме того, соединение повышает порог фибрилляции (мерцания) предсердия и желудочка и обладает антиаритмическим дейст-З 5 вием, однако оно уменьшает кровоток периферических сосудов (Лгсегга решога 11 я, Сагог 1 я, егг 1 Ьга 11 я), а следовательно, повышает их резистенцию, поэтому не применяется при пе- риферических нарушениях циркуляции крови с целью улучшения кровоснабжения конечностей или головного мозга.Цель изобретения - улучшение свойств производных изохинолина, обладающих действием на сердечно-сосудистую систему.Поставленная цель достигае что применяют 6,7-диэтокси- си-З-оксибензил)-3,4-дигидрои лин формулы (1), обладающий ц фармакологическими свойствами.Указанное соединение получают путем гидролиза в щелочной среде метил(3-бензилокси-этоксифенил)аце 55 тата до 3-бенэилокси-этоксифенилуксусной кислоты, которую подвергают взаимодействию с 3,4-диэтокси-р-фенилэтиламином в присутствии катионоердечно О тся тем, (4-этокзохино О еннымиобменной синтетической смолы ВарионКС, циклизации; полученного Н-(3-бензилокси-этоксифенилацетил)-3,4-диэтокси-фенилэтиламина в 6,7-диэтокси-(3-бензилокси-этоксибензил)-3,4-дигндраизохинолин с последующим гидрированием и выделениемцелевого продукта.П р и м е р 1. 3-Бензилокси--этоксифенилуксусная кислота.20,0 г (66,6 ммоль) метил(3-бензилокси-этоксифенил)ацетата в100 мл 107-ного раствора гидроксиданатрия перемешивают в течение 2 чпри 110 С. После растворения исходного продукта раствор охлаждают до+ 10 С на бане лед - вода и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1. Выпадающий в видехлопьевидных (пушистых) белых кристаллов продукт отсасывают и промывают дистиллированной водой. Веществовысушивают в вакуум-эксикаторе. Сырой продукт очищают путем перекристаллизации из смеси растворителейбензол - петролейный эфир.Получают 17,9 г (93,87) 3-бензилокси-этоксифенилуксусной кислотыс т. пл, 95-97 С,Вычислено, 7: С 71,31; Н 6,33,"СН ОНайдено, Е:С 71, 11.ИК-спектр (в виде с КВг);1712 см "(, С = 0).ЯИР-спектр (растворитель С)С 1, ):1,38 (триплет, ЗН, СН -), 3,44 (синглет, 2 Н, -СН -СОО-), 3,77 - 4,26(мультиплет, 8 Н, ароматические Н),9,86 (синглет, 1 Н, -СООН). 18 Н 6, таблеток П р и м е р 2. И - (3-Бензилокси- -4-этоксифенилацетил)-3,4-диэтокси-р-фенилэтиламид,6,30 г (22,0 ммоль) 3-бензилокси- -4-этоксифенилуксусной кислоты растворяют в 60 мл ксилола, Добавляют 4,80 г (22,9 ммоль) 3,4-диэтокси-р - -фенилэтиламина и 1 г катионообменной синтетической смолы Варион КС,которую промывают сначала 5 н. раствором соляной кислоты, затем водой. Смесь кипятят с насадкой для отделения воды вплоть до удаления эквивалентного количества воды. По окончании нагревания горячий раствор фильтруют, фильтратохлаждают и кристаллиэуют, Выпавшее в осадок кристаллическое вещество10976 1 О Эогсасывают, промывают петролейным эфиром и высушивают.Получают 8,20 г (78,0 Х) Я-(3- бензилокси-этоксифенилацетил)-3,4- -диэтоксифенилэтиламида с т.пл. 123- 124 С.Вычислено, 7: С 72,92; Н 7,38 М 2,93С 29 нк яокНайдено, 7: С 72,86; Н 7,59 Я 2,89ЯИР-спектр (растворитель СЙС 1 з ): 1,39 и 1,44 (триплет, 9 Н, -СН 3) 2,59 (триплет, 2 Н, Аф. -СН -СН -);3,08-3,68 (мультиплет, 4 Н, -СН, -С=О, -СН, - =С); 3,78-4,37 (мультиплет, 6 Н, СН,СН -О), 5,04 (синглет, 2 Н, бензил-СН,-) 5,40 (синглет, 1 Н, -ЙН-), 6,28 - 7,58 .(мультиплет, 11 Н, ароматические Н).П р и м е р 3. Гидрохлорид 6,7- -диэтокси-(3-бензилокси-этоксибензил)-3,4-дигидроизохинолина. 21 4затора, содержащего 103 палладия в виде палладия на активном угле в ,20 мл метанола. Гидрирование осуществляют при нормальном давлении и при комнатной температуре. Продукт поглощает теоретически рассчитанное количество водорода (169 мл) в течение примерно 10 мин. После прекращения гидрирования катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме. В качестве остатка получают твердое вещество.Выход 2,80 г. Сырой продукт крис таллизуют из смеси метанола с эфиром.Получан 1 т 2,0 г (69,8 Е) 6,7-диэтокси-(4-этокси-оксибензил)- -6,7 - дигидроизохинолин гидрохлорида с т.пл. 223-225 С,Вычислено, Х: С 65,09; Н 6,95; Н 3,45С 2, Н 2 бС 1 Н 04Найдено, 7: С 64.97, Н 6,99; И 3,6610,0 г (20,9 ммоль) И-(3-бензилокси-этоксифенилацетил)-3,4-диэток 25 си-фенилэтиламида растворяют в 60 мл безводного хлороформа. Раствор охлаждают до 0 С, после чего добаволяют суспензию 5,60 г (26,8 ммоль) пятихлористого фосфора в 60 мл безводного хлороформа при 0 С. Полученную смесь оставляют стоять в течение 30 мин при 0 С, затем в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют безводным З 5 эфиром. Выпавшее кристаллическое вещест.о отсасывают, промывают безводным эрнром и высушивают. Получают 9, 65 г (92, 9 Е) гидрохлорида б, 7 в диэтокси-(З-бензилокси.-4-этоксибен зил)-3,4-дигидроизохинолина с т.пл. 209-2 10С с разложением,Вычислено, 7.: С 70,21; Н 6,90; Я 2,8229 3445Найдено, 1: С 69,80; Н 6,70 И 3,25ИК-спектр (в виде таблеток с КВв): 1670 см " ( С = УН-) .П р и м е р 4. Гидрохлорид 6,7- 50 диэтокси-(4-этокси-оксибензил)- -3,4-дигидроизохинолина.3,50 г (7,05 ммоль) 6, 7-диэтокси- -1-(З-бензилокси-этоксибензил)-3,4- -дигидроизохинолина гидрохлорида55 растворяют в 100 мл метанола и раствор добавляют к используемой для гидрирования суспензии 1,50 г каталиПротивоангинное (антиангинозное) действие полученного соединения (1) исследуют путем измерения подавления вызываемой Вазопрессином (2 10/кг, внутривенно) острой коронарной недостаточности (соответствует Т-волновому сдвигу на электрокардиограмме) на подвергнутых наркозу с помощью 45 мг/кг (интраперитонеально) пентобарбитала крысах штамма СРУ по методу Рарр и БгеЬегез.Антиаритмическое действие исследуют на попвергнутых наркозу с помощью хлоралозы-уретана(500/300 мг/кг, интраперитонеально) кошках путем измерения изменения порога (предела) фибрилляций предсердий и желудочка по методу БкеЬегез и Рарр.Общие гемодинамические (серлечнососудистые действия) исследуют на подвергнутых наркозу с помощью пентобарбитала (35 мг/кг, внутривенно) собаках.Соединение формулы (1) обладает значительным противоангинным (антиангинозным) действием (относительное действие в расчете на папаверин = - 1,40), и значительным антиаритмическим действием в отношении предсердия и желудочка, направленным против фибрилляции (табл. 1 и 2) и благоприятно влияет на некоторые параметры сердечно-сосудистой системы. Кроме того, соединение (1) по1097621 10 40Соединение Формулы (1) в качестве биологически активного вещества может применяться в содержащих инертные, нетоксичные, твердые или жидкие разбавители или носители препаратах. 45 Препараты могут быть в твердой форме (например, таблетки, капсулы, драже) или в жидкой Форме (например, раствор, суспензия, эмульсия),.1 25 25 50 вышает кровоток периферических сосудов (Аггега Гешога 1 з, Сагойв ЧеггеЬга 1 дз), следовательно, уменьшается резистенция сосудов и улучшается эффективность работы сердца. В соответствии с антиангинозным действием повышается коронарный кровоток, умень шается коронарная резистенция и потребление кислорода левым желудочком сердца, повышается доля мнокардиального потребления кислорода (расходкислорода), в результате чего улучшается оксигениэация миокарда (сердечной мышцы), Таким образом, соединение формулы (1) является лекарственным средством для сердечно-сосудистых заболеваний, особенно Ап 8 Ыа Ресгог 1 з, аритмий желудочка и предсердия, а также периферических циркуляционных потоков иэ"за уменьшенного кровотока.Данные об острой токсичности 6,7- -диэтокси-(4-этокси-оксибензил)- -3,4-дигидроизохинолина Формулы (1):ЛД= 24,92 мг/кг внутривенно для крысы 6 = 22,98 мг/кгвнутривенно длякрысыЛД= 269,18 мг/кгперорально длямыши164,89 мг/км Ьперорально длямышиЛД = 493 мг/кг перо- О"рально для крысы= 625 мг/кг перорально для крысы Ь П р и м е р 5, Приготовление содержащих 30 мг биологически активного вещества таблеток (количество10000 шт.),5 Состав, г:Соединение формулы (У) 300Кукурузный крахмал 530Молочный сахар 600Желатин 181Дистиллированная вода 100Этанол (96 об.%) 200, Пиросульфит натрия 2Тальк 30Стеариновая кислота 2015 Метод приготовления.Гомогенную порошкообразную смесьиз соединения (1), крахмала и сахара смачивают (в малых порциях) раствором желатина, воды, этанола и пиро 20 сульфита натрия в кнет-машине дляперемешивания, гранулируют на ситес размером отверстий в свету 0,3 мми сушат при 40 С. Сухой. гранулятповторно гранулируют на сите с разме ром отверстий в свету 015 мм, смешивают с гомогенной порошкообразнойсмесью талька и стеариновой кислотыи прессуют в двояковыпуклые таблеткипо 150 мг с помощью пуансона разме ром 8 мм.П р и м е р 6. Таблетки (драже)с пролонгированным действием со100 мг биологически активного вещества (10000 щт.)З 5 Состав, г:Соединение формулы1000Кристаллическаяцеллюлоза 450Молочный сахар 765Сополимер винилпирролидона с винилацетатом 180Дистиллированая вода .150Этанол (96 об.%) 350Пиросульфит натрия 5Коллоидальная кремниевая кислотаСтеарат магнияСтеаринМетод приготовления.Содержание биологически активного вещества в Фармацевтических препаратах может изменяться в пределах 0,001"95%. Дневная доза может изменяться в широкой области и зависит от состояния, возраста и веса тела пациента, а также от готовой формы и активности биологически активного вещества. 50Гомогенную порошкообразную смесьиз соединения (1), целлюлозы и саха- .ра вместе с содержащей суспензионнойсмесью указанного сополимера, воды,этанола, стеарина и пиросульфитанатрия гранулируют в аппарате с поювышенным давлением при 40 С по принципу псевдоожижения и высушивают.Высушенный гранулят снова гранулнру1097621 27До10000 см ТаблицаФармакологическое в отношении круга кровообращения действие6,7-диэтокси-(4-этокси-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолина Артериальное кровянодавление, мм рт.ст.сокращен (собака) 10 146 14 + 22 Сократимость лего желудочка сеца (йр/д),Ня мм/с (собака) ворд 7 2 5105 +4 4248 + 865 бъем, мл/минсобака) 6 8 75 + 34 ртериальныибьем, л (собака5 + 0,3,24 + 0,08 99 + 0,16 - 2 ют на сите с размером отверстий в свету 0,15 мм и смешивают с гомогенной, содержащей кислоту и стеарат магния порошкообразной смесью, и прессуют в двояковыпуклом 10 мм пуан соне в таблетки по 250 мг. Биологически активное вещество растворяется из таблеток в течение 6-11 ч по Ьа 1 Г - сЬапяе-методу на 80%. Ядра драже имеют сахарное покрытие. 1 ОП р и м е р 7. Приготовление 20 мг/2 см инъекции (10000 ампул).Состав, г:Соединение формулы (Т) 100Пиросульфит натрия 15 15 Хлорид натрияДистиллированнаяводаМетод приготовления,Раствор пиросульфита натрия хлорида натрия и воды готовят в атмосфере СО 2 в отсутствии воздуха. После растворения соединения (1) рН раствора устанавливают равным 3,7-4,2 путем добавки 1 н. соляной кислоты или 1 н. раствора едкого натра. Раствор доливают до 10000 см, асептически стериально фильтруют через бактериальный фильтр и разливают в ампулы по 2,2 см из коричневого стекла.(собака) Потребление кислорода левым желудочком сердца,мл/мин/100 г,(О, - предложение/О, расход (собака) Количество протекающей жидкости (крови) черезА. Гевога 11 е,мл/мин Резистенция А,йешога 11 з,мм рт.ст./мл/мин(собака) Количество протекающей жидкости через А,Сагог 1 з, мл/мин, (собака). Резис тенцияА.СагоГ 3.з,Гмм рт, ст./мл/мин(собака) Количество протекающей жидкостичерез А. ЧеггеЬга 1 дз, мл/мин (собака) 6 Резистенция А.ЕеггеЬ- га 11 е, мм рт.ст./мл/мин (собака) Продолжение таблицы 1 6, 1,16 + 0,06 О,6 + 0,06 - 34(кошка) 6 0,73 + 0,10 1,15 + 0,11 + 58 11 П р и м е ч а н и е . Доза 2 мг/кг внутривенно. Таблица 2 ное давление,мм рт,ст. (собака) 6 147+ 9 115 + 11 22 Частота сердечныхсокращений,мин (собака) 6 173 + 8 160 + 9 Сократимость левогожелудочка сердца,4785 + 275 - 32 Ф Работа левого желудочка сердцамкг/мин (собака) 5 2,74 + 0,59 2,22 + 0,56 - 19 13 фармакологическое в отношении круга кровообращения действиеизвестного 6,7-диэтокси-(2-этокси.-оксибензил)-3,4-дигидроизохинолина(собака) О, - потребление левым желудочком сердца, мл/мин/100 г(собака) Эффективность работысердца,мкг/мл/100 г. (собака) 5 0,32 + 0,03 Ииокардиальная оксиГенизиция р 02 пред ложение/02 -потребление (собака) Количество протекающей жидкости (крови)через А, Еешога 11 з,мп/мин (собака) РезистенцияА.йешога 11 з,мм рт.ст./мл/мин(собака) Количество протекающей жидкости черезА.Сагог.з, мл/мин(собака) Количество протекающей жидкости черезА,2 еггеЬга 1 хз,мл/мин (собака) 5 Резистенция А.ВеггеЬга 11 з,Им рт.ст./мл/мин1 б 1097621Продолжение таблиц 2 1,00 + 0,18, + 48 5 0,70 + 0,10 Артериальное кровяное давлениемм рт.ст. (кошка) 5 142 + 11 110 + 16 - 23 П р и м е ч а н и е . Доза 1 мг/кг внутривенно. Редактор Ю.Ковач Заказ 4140/21 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Порог Фибрилляции желудочка сердца, ш А. (кошка) Составитель Н.НарышковаТехред Л. Иартяшова. Корректор А,ференц Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5