1, 3-двузамещенные (2-тио) мочевины, обладающие активностью при мнезических процессах

. БВяиоу ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ СТВУ Н АВТОРСНОМУ Нг о=бЯ н-(нг- бн-бнг) -н водород, метил, бутил,нил, хлорфенил;водород, метил, аллил;водород, метил или этилкислород или сера",пр и и бладающиенезичес их процес ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПЪЙ(72) Жан де Ланнуай (Бельгия)(56) 1. Патент США Нг 2850529, кл. 260-553, опублик. 1958.2. ЯсгеЬ 1 Н., Вгоззмдгх А.(54) 1,3-ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ(2-ТИО)МОЧЕВИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ МНЕЗИ ЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ1097622 ЭВыход 4727Вариант 111. К раствору из 27 г (О, 145 моль) 1-аминометил-пирролидинона и 57 г (0,72 моль) безводного пиридина в 300 мл хлористого метиле 5 на добавляют по каплям, заботясь о том, чтобы температура реакционной среды не превышала 0 С, раствор из 36 г ( 0,036 моль) фосгена в 100 млО хлористого метилена. Реакционную смесь поддерживают с флегмой в течение 2 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния используя в качестве элюента15 смесь хлороформа - метанола (10:1). Полученный продукт перекристаллизовывают иэ минимального количества изопропилового спирта. Отбирают 3 5 г20 (О, 0138 моль) соединения 1.Выход 387.П р и м е р 2. 1- (2-Оксо-пирро- лидино)метил)-3-3-(2-оксо-пирролидино)пропил 3-мочевина (соединение 2),25 В раствор из 5,55 г (0,056 моль)Фосгена, охлажденный до - 70 С,последовательно вводят 12,42 г(0,056 моль) 1-аминометил-пирролидинона, растворенного в 20 мл хлористого метилена. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, заботясьо том, чтобы температура не превышала - 60 С,и добавляют раствор изо7,97 г (0,056 моль) 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинона в 20 мл хлористого метилена. После добавления суспензию перемешивают в течение 1 чпри комнатной температуре, затем охлаждают до " 60 С, те. до температуры, при которой кристаллизуетсяхлоргидрат триэтиламина. Осадок отФильтровывают и раствор выпариваютдосуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке сдвуокисью кремния (элюент ацетон -метанол, 96:4).Получают 3, 1 г 1 в 1(2-оксо-пирролидино)метил)-3-13-;(2-оксо-пирролиди 50но)пропил 1-мочевины в форме масла(196 Ж).Вычислено, Ж: С 55,3, Н 7,9,И 19,3С 1 э Н ИО, (мол.вес 28 ДНайдено, 7.: С 55,3, Н 7,9,55И 19, 1Аналогично получают следующие соединения формулы (1). 13-бис-Оксо-пиперидино)метил 1-мочевина (соединение 3).Выход 34 Х т, пл. 161-2 С.Вычислено, Й: С 55,3, Н 7,8,И 19,8СН рЦОНайдено, Х: С 55,0 Н 7,9,И 19,91, 3-бис Я Гексагидро-оксоН-азепин-ил)метил)-мочевина (соединение 4).Выход 343 т. пл. 169-70 С.Вычислено. Х: С 58,1; Н 8,5",И 18, 1С,НИОНайдено, М: С 58,9; Н 8,5И 18,11,3-бис- (Гексагидро-оксо(2 Н)1097622 35 5Найдено,%: С 67,3, Н 6,4;М 13,71, 3-бис- (1- (2-Оксо-пирр олиди но) пропил в мочевин (соединение 10).Выход, 52%, т,пл. 130-1 С. 5Вычислено %; С 58, О, Н 8, 4,М 18, 1йдено% С 5 ф 9М 17,9 ;01,3-бис-(2-Оксо-пирролидино) в .этил-мочевина (соединение 11):Вь 1 ход 15%, т.пл. 158-9 С.Вычислено, %: С 55,3 Н 7,9;М 19,8 15Найдено, %: С 55,2; Н 7,9;М 19,71,3-бис (2-Оксо-фенилпирролидино)метил 1-мочевина (соединение 12). 20Выход 60%, т.пл. 188-9 С.Вычислено, %; С 68,0; Н 6,4,М 13,8Найдено, .%: С 68,0; Н 6,5, 25М 13,81, 3 - бис (4, 5-Диметил-оксо-пирро,лидино)метился-мочевина (соединение13),Выход 22% .301, 3-бис(3-Аллил-оксо-фенилпирролидино)метил-мочевина (соединение 14).Выход 36%, т,пл. 134-5С.Вычислено, С 71,6, Н 7,0,М 11,5Найдено, %; С 71,5, Н 7,0;М 11,51 3-бис,(5-р-Хлорфенил-оксо-пиЭ 40перидино)метил 3-мочевина (соединение 15) .Выход 56%, т.пл, 202-3 С.Вычислено, %; С 59,6; Н 5,6;М 11,1; С 1 14,1Найдено, %: С 59,6 Н 5,7;М 11,1 С 1 14,01,3-бис (3,5,5-Триметил-оксо-пирролидино)метил-мочевина (соеди 50нение 16),Выход 45%, т,пл, 156-9 С.Вычислено, %: С 60,3, Н 8,9;М 16,511 М ЕЗНайдено, %: С 60,3, Н 8,9М 16,5.1,3-бис 2(2- Оксо-пирролидино)этил-мочевина (соединение 1) . Выход, 51%, т.пл. 50-2 С,Вычислено,%: С 55,3, Н 7,8,М 19,815 гг Ф э.Найдено, %: С 55,1, Н 8,0,М 19,21,3-бис-(2-Оксо-пирролидино) -пропил-мочевина (соединение 18),Выход 43%,1,3-бис-(2-Оксо-пирролидино)бутил 3-мочевина (соединение 19) - неподвергаемое перегонке масло.Выход 55%.1,3 бис-(2-Оксо пирролидино)пропил 3-мочевина (соединение 20),Выход 4 1%, т.пл, 87-8 С.Вычислено, %: С 58,0, Н 8,4,"М 18, 1С 15 Н 2 М+ОЗНайдено, %: С 58,0; Н 8,5;М 18,2П р и м е р 3. 1,3-бисХлорфенил-оксо-пиперидино)метил-тиомочевина (соединение 21).К раствору из 6,9 г (0,029 моль)1-аминометил-р-хлорфенил-пиперидинона и 2,34 г (0,023 моль) триэтиламина в 50 мл хлористого метилена,поддерживаемого при низкой температу",ре (-20 С), медленно добавляют приинтенсивном перемешивании раствор из1,334 г (0,0116 моль) тиофосгена в10 мл хлористого метилена. Последобавления оставляют реакционнуюсмесь для достижения комнатной температуры, затем охлаждают до -50С,чтобы получить в осадке хлоргидраттриэтиламина, фильтруют, фильтратвыпаривают досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовываютиз метанола,Получают 4, 1 г (0,0079 моль) 1,3-бис-(5-р-хлорфенил-оксо-пиперидино)метил 1-2-тиомочевины (68%) ст.пл. 212-3 С.Вычислено, %: С 57,8, Н 5,4,М 10,8, С 1 13,7; Б 6,2Найдено, %: С 57,8, Н 5,5;М 10,7; С 1 14,0 Я 6,0Аналогично получают следующие соединения,1,3-бис- (2-Оксо-пирролидино)метил 1-2-тиомочевина (соединение 22).Выход 68%, т.пл. 183-4 С.Вычислено, %: С 48,9; Н 6,7,М 20,8; 8 11,9С 1 Н 1 вМеО(соединение 26).К раствору из 5,7 г (0,05 моль)1-аминометил-пирролидинона в 20 млхлористого метилена, охлажденногодо -70 С, добавляют при интенсивномперемешивании раствор из 8, 1 г(0,05 моль) 1, 1 -карбонилдиимидазолав 20 мл хлористого метилена, затем Найдено, 7.; С 48,8, Н 6,8, Х 20,8, Б 11,71,3-бис- (3-я-Бутил-оксо-пирро- лидино)метился-тиомочевина (соединение 23). 5Выход 77, т.пл. 119-20 С1,3-бис- (3-и-Бутил-оксо-пирролидино)метил-тиомочевина (соединение 24).Выход 1 Х, т,пл. 148-9 С.Соединения 23 и 24 представляют два диастереоизомера, которые, разделяют хроматографией на колонке с двуокисью кремния.П р и м е р 4. 1-(Гексагипро- -оксоН-азепин-ил)метил-2-оксо-пирролипино)метил"1-2-тиомочевина (соединение 25).К раствору из 3.8 мл (0.05 моль) тиофосгена и 10 1 г (О, 1 моль) триэтиламина в 50 мл хлористого метилена, поддерживаемого при -70 С, медо ленно и при интенсивном перемешивании добавляют раствор из 6,27 г (0,055 моль) 1-аминометил-пирролидинона в 50 мл хлористого метилена. После добавления оставляют реакционную массу до достижения комнатной температуры и медленно добавляют ,7,8 г (0,055 моль) 1-аминометил-гек- ЗО сагидроН-азепин-она, Перемешивание продолжают в течение 15 мин, затем смесь охлаждают до -50 С, чтобы осадить хлоргидрат триэтиламина, Фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент : хлороформ).По.мучают 5,9 г (393) 1- (гексагидро-,.- оксоН-азепин-ил)метился4 О(2-око.:-пирролидино)метил 3-2-тиомочевины с т.пл. 147-8 С.Вычислено, 7. С 52 у 3 Н 7 у 4 р 18 у 89И 10,7С з НИО 45Найдено, 7,: С 52,2; Н 7,4, 18,7 ф М 10,1 8,5 г (0,05 моль) 1-аминометил-октагидроН-азонин-она в 20 мл хлорис- того метилена. После добавления реакционную среду нагревают с флегмой в течение 2 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюент: хлороФорм) .Получают 5,7 г (0,0184 моль) 1- -(октагидро-оксоН-азонин-ил - метил- (2-оксо-пирролидино)метил 1- -мочевины.Выход 36,7 Х, т.пл. 149-50 С.Вычислено, 3: С 58,0; Н 8,4 И 18, 1С 5 Н, И+ОзНайдено, Ж: С 57,6, Н 8,1, Н 18,3Аналогично получают следующие.соединения.1,3-бис(3-п-Бутил-оксо-пирро- . лидино)метил 3-мочевина (соединение 27) .Выход 657, т.пл. 186-7 С.Вычислено, Ж: С 62,3; Н 9,4 ф И 15,3С 19 НЭ 4 ИОзНайдено, Е: С 61,7, Н 9,2, М 15,61- (Гексагидро-оксоН-азепин- -1-ил)метил- (2-оксо-пирролидино)метил-мочевина (соединение 28).Выход 343, т, пл. 114-5 С.Вычислено, Е: С 55,3; Н 7,9; Б 19,8Я 22 4 3Найдено, Ж: С 55,3; Н 7,9; И 19,51- 1(Гексагидро-оксо(2 Н)-азоцинил)метил 1-3- (2-оксопирролидино)метился-мочевина (соединение 29),Выход 187., т,пл, 118-9 С.Вычислено,й; С 56,7; Н 8,2; И 18,9Й 2 Ф ФзНайдено,: С 56,5; Н 8,1; И 18,3П р и м е р 6. К раствору из 14,25 г (О, 125 моль) 1-аминометил- -2-пирролидинона в 100 мл безводного хлористого метилена, поддерживаемого при низкой температуре (-40 С), добавляют при перемешивании раствор из 8,9 г (0,05 моль) 1, 1-тиокарбонилдиимидазола в 60 мл хлористого метилена. Оставляют реакционную среду до достижения комнатной температу 1097622 10ры и отгоняют растворитель при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывают из метанола в присут"ствии активного угля. Отбирают 7, 1 г(0,0263 моль) 1,3-бис-(2-оксо-пирролидино)метил-тиомочевины (соединение 22).Выход 52,6%.П р и м е р 7, К раствору из3,42 г (О,ОЗ моль) 1-аминометилпирролидинона и 4,6 мл (0,032 моль)триэтиламина в 50 мл безводного толуола медленно добавляют, заботясьо том, чтобы температура не превышала 10 С, .раствор из 1,63 г15(0,015 моль) этилхлорфорьяата в 30 млбезводного толуола. После добавленияреакционную среду перемешивают в теочение 2 ч при 50 С. Затем охлаждают до обычной температуры и фильтруют образовавшийся осадок, которыйсуспендируют в хлористом метилене иобрабатывают газообразным аммиаком.Хлористый аммоний отфильтровывают ифильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта,Получают 0,5 г (0,002 моль) 1,3-бис (2-оксо-пирролидино)метился-мо- ЗОчевины (соединение 1),Выход 13,3%,П р и м е р 8. К раствору из16, 15 г (О, 1 моль) 2-оксо-нирролидинацетилхлорида в 300 мл бензола 35добавляют при интенсивном неремешивании и при комнатной температуре14; 3 г (О, 124 моль) триметилсилилазида. Затем реакционную среду нагревают с флегмой до окончания выделения 40азота. раствор выпаривают досуха иполученный (2-оксо-пирролидино)метилизоцианат растворяют в бензоле, ккоторому добавляют несколько милилитров воды. Смесь перемешивают 1 ч 45при комнатной температуре. После выпаривания при пониженном давленииостаток перекристаллизовывают изизопропилового спирта.Получают 1,0 г (0,0039 моль) 1,3- 50-бис- (2-оксо-пирролидино)метил-мочевины (соединение 1).Выход 8%.П р и м е р 9. К раствору из2550 г (30 моль) 2-пирролидинона и 22,5 г (0,12 моль)-толуолсульфокислоты, нагретому до 120 С, добавляют 900 г (7,5 моль) 1,3-бис(оксиметил)мочевины. После растворения нагревают еще в течение 5 мин при 120 С. Затем охлаждают реакционную смесь ( 4 ЗС С) и выливают ее при перемешивании в 5 л смеси этилацетата и иэопропанола (77:23).Фильтруют полученное тверпое вещество, промывают его 2 л смеси этилацетата/изопропанола и сушат при пониженном давлении. Отбирают 63 г продукта, который перекристаллизовывают из 3,5 л изопропанола.Получают 650 г (2,56 моль) 1,3- -бис(2- окси-пирролидино)метил -моче- вины (соединение 1).Выход 34%.Аналогично получают следующие соединения.Соединение 4. Выход 16%.1,3-бис- (3-Метил-оксо-пирролидино)метил 3-мочевину (соединение 30).Выход 49,6%, т.пл. 145-6 С.Вычислено, %; С 55,3, Н 7,8 И 19,8С Н М 40, (мол,вес 282)Найдено, %: С 55,2; Н 7,8, И 19,81,3-бис- (5,5-Диметил-оксо-пирролидино)метил -мочевина (соединение 31).Выход 32, 1%, т, пл. 180-1 С.Вычислено, %: С 58,1", Н 8,4, И 18,0Найдено, %: С 57,7; Н 8,2 Б 19,0 П р и м е р 10. К раствору из34 г (0,4 моль) 2-пирролидинона и,0,3 г (0,0016 моль) р -толуолсульфокислоты, нагретому до,60 С, добавляют .14,8 г (0,1 моль) 1,3-бис-(1-оксиэтил)-мочевины. Смесь нагреваютв течение 0,5 ч, Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата -этилового эфира,Получают 4 г (0,0142 моль) 1,3-бис1-(2-оксо-пирролидино)этил 1 мочевины (соединение 11).П р и м е р 11. К раствору из34 г (0,4 коль) 2-пирролидинона и О,З г (0,0016 моль) р -толуолсульфокислоты, нагретому до 120 С, добавляют 13,6 г (0,1,моль) 1,3-бис-(оксиметил)-2-тиомочевины. Смесь нагревают в течение 1 ч при этой темпераотуре, охлаждают до 60 С и выпивают в 80 мл метанола, Полученную суспензию фильтруют в горячем состоянии и отделяют от среды кристаллизацией22 12 устранения, статически ниже раздражителя контрольных животных. Использовали минимально по 20 крыс в каждом опыте (10 крыс, которым дано лекарство, и 1 О крыс, которые являются контрольными животными) и определяли в качестве активной дозы минимальную дозу, снижающую раздражитель ниже 11 градуировок.Подкожное введение некоторых соединений формулыдавало в этих условиях эффекты, приведенные в табл. 1,Таблица 1Соединение 10 17 19 22 24 29 32 Пирацетам П р и м е р 12, Смесь из 17 г (02 моль) 2-пирролидинона, 6 г (О, 1 моль) мочевины и 2 1 г (0,2 моль) формальдегида (35%) в присутствии 0,5 г р-толуолсульфокислоты в 120 илводы постепенно нагревают до 70 С. Раствор мутнеет и наблюдается выделение газа. Затем нагревают реакционную смесь с флегмой в течение 4 ч, потом охлаждают и фильтруют. Выпаривают досуха фильтрат и производят очистку хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с 5% метанола, Отбирают 3,4 г (0,0134 моль)1,3-бис(2"оксо-нирролидино)метил 3- мочевины (соединение 1).Выход 13,4%.Действие на мнезические процессы.Определение способности продуктовулучшать тип задержки памяти у крысы. З 5Наблюдали реакцию сокращения мышц лапы крысы, давление на которую ко.личественно возрастает. Давление, которс е вызывает реакцию, называется порогом реакции, выражается цифрой40 на шкалс, градуированной в сантиметрах, применяемого аппарата и соответствует минимальному давлению, которое прикладывается в лапе животных и вызывает сокращение.45.При опытах, проводимых более 24 ч, контрольные животные не показывали никакой видимой задержки предшествующего опыта: задержка производится для интенсивности стимуляции, сравниваемой с интенсивностью стимуляции в период бодрствования. Живот" ные, которых лечили веществом, оказывающим положительное действие на мнезические процессы (например, пира цетам), показывали значительную степень задержки: раздражитель, на который крысы реагировали рефлексом Активная доза, мг/кг0,00250,056О, 00150,3381,831,0060,0062 О, 00140,486О, 0140,0031 000670,2680,00381,480,00620,0654 13 1097622 Введение внутрь брюшины некоторых из соединений формулы (1) давало результаты, приведенные в табл. 2. Все продукты испытывали при дозе0,32 ммоль, Минимальные активные дозы не исследовали, исключая соединение 1 и пирацетам. Для этих двух соединекий минимальная доза указана в табл. 2. Таблица 2 Активная доза Соединение Число животных мг/кг ммоль/кг 7/11 0,1 25,0 4/6 0,32 99,0 0,32 4/6 160, 9 4/7 90,4 0,32 3/7 0,32 90,2 5/7 19 108, 2 0,32 3/6 20 0,32 99,2 3/7 21 166, 2 0,32 3/6 30 90,2 0,32 5/9 45,0 0,32 Пирацетам Отношение числа крыс, сохраняющих асимметрию (показатель активности)и числа крыс, использованных в данном опыте,Как видно из табл. 2,во-первых, 0,32 ммоль/кг другие соединения имсоединение 1 более активно, чем пира- ют активность такого же порядка,цетам, и, во-вторых, уже при дозе как пирацетам,3 НИИПИ Заказ 4 140/21 Тираж 4 10 Подписное Фнлиал ППП "Патент", г. Ужгород,ул.Проектная, 4 Как видно из табл. 1 все эти соединения проявляли активность, котораяпревышает активность пирацетама,Кроме того, действие на мнезические процессы проявляется также сокращением времени спинальной фиксациикак элементарной модели памяти, показывающей фармакологическую реакционную способность при хорошей корреляции с клинической физиопатологией.У крысы после одностороннего повреждения мозжечка наблюдали асимметриюв положении задних лап. Эта асимметрия может продолжаться даже послеспинального. сечения, если животноенаходилось в этой ситуации достаточно долгое время,Это время, называемое спинальнойфиксацией, в экспериментальных условиях составляло 45 мин, 20Если спинальное сечение осуществлялось перед истечением этого интервала, например через 35 мин по .установления асимметрии, последняяисчезает,Ии одно животное, которому былодано плацебо, не сохранило асиммет"рии в этих условиях,Любой продукт, позволяющий крыс,е.сохранять асимметрию (следовательно,реализующий спинальную фиксацию),когда спинальное сечение производилось через 35 мин, считается актквным.