Способ получения гидразонов 3-формилрифамицина sv

(ц 440841 Союз Советских Социалистических Республик(33) ИталияОпубликовано 25.08,74. Бюллетень31Дата опубликования описания 04.03,75 Кл. С 07 с 1 87/00 С 07 с 1 95/00 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений(72) Авторы изобретен Иностранцыиккио и Жанкарло Л(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАЗОНО 3-фОРМИЛРИфАМИЦИНА ЯlИе где Р 1 и Йают водородралкил, гет 61) Зависимый от патента 1Изобретение относится к способу получения новых производных 3-формилрифамицина Я 7, в частности гидразонов 3-формилрифамицина Я, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Основанный на известной реакции ароматических альдегидов с гидразином предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные производные рифамицина подобного действия.Описывается способ получения гидразонов 3-формилрифамицина Я общей формулы езависимо друг от друга ознаалкил, алкенил, алкинил, арил, циклическую группу, цикло алкилрадикал. При этом если К 1 или Язв водород или низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, другие К 1 или К 2 должны означать незамещенный алкил или оксиалкил по меньшей мере с пятью атомами углерода или замещенный алкил, кроме диметиламиноэтила, или один из указанных заместителей, где арил не означает фенил и р-карбоксифенил и аралкил не означает бензилрадикала;Кз - водород или ацетилрадикал.Алкил-, алкенил-, алкинилгруппы максимально содержат до 20 атомов углерода. Эти группы могут быть линейными или разветвленными и содержать один или несколько заместителей (например, галоген, нитро-, амино-, моно- и диалкиламиногруппы, циан-, окси-, алкокси-, арилокси-, карбокси-, карбалкокси-, карбамил-, фторсульфонил-, сульфогруппы и т. д. Кроме того, алкенилгруппы могут содержать одну или множество двойных связей, алкилгруппы - одну или множество тройных связей,Арил- и аралкилгруппы могут быть незамещенными или содержат одну или несколько групп заместителей, расположенных в кольце, содержащих, например, низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, замещенные гало- геном низший алкил-, амино-, моно- и д киламиногруппы, циан-, карбокси ацилокси-, карбалкокси-, нитро-,44084 Е 1% 1 см Тмакс 170,6 475 157 в 1 48 178,5 290,6 475 330 157 в 1 47 200,9 328,9 478 340 280 66 150 320 280 480 335 Бензол 50 180,5291 491 356 56 65,9 58,3 Бензо 191,6 341,3 етано 164,3 326,8 88 - 190 Бензо 66 75 тилацета Метанол 08 - 2 480 345 еО 85 486 360 68 - 17 СН СООН СНаСНаИ (СаНа) а Растворитель для кристаллизации или хро- матографии КолоннаСНС 1 а/МеОН Колонна СНС 1,/МеОН Этилацетат/лиг- роин Этилацетат о М 4 Ю Точка плавления, С440841 1%см Тмакс 42 500 390 200,5 279,3 Колонна 173,0 274,0 157 в 1 52 475 330 175,0 282,3 46 476 335 152 в 1 То же 173,2 231,2 90 63 150 - 15 135,4 240,9 48343 166 297 510 383 194 246 50 36 етан 5 Растворитель для кристаллизации или хро- матографии Колонна СНС 1 з/МеОН Этилацетат Этилацет о К О сз Точка плавления, С(разложение) разложени 212 (разложени Продолжение Важные полосы в Уф- и видимом диапазоне440841 Продолжение Важные полосы в Уф- и видимом диапазонео й ьй со Я 1% 1 см 7 макс 167 208 (разложение) 512 383 191,6 382,8 87 48 Мета Бензол 149,1 249,5 50838 34,290 о же 6159 илацетат 93 - 4 1578 248,7 02 68 Метан 90 8 - 80 237,5 243,8 Метан 70 о же 45 Растворитель для кристаллйзации или хро.матографи и Этилацетат етрахлорметан илацетат/лигроин Точка плавления, СРастворитель для кристаллизации или хро- матографии Колонна хлороформ:метанол96:4этилацетат/петролейный эфир 50 250 (разложение) Продолжение Важные полосБ в УФ- и видимом диапазоне440841 12 Продолжение Важные полосы в уф- и видимом диапазонеРастворитель для кристаллизации или хро- матографии Точка плавления, фСТмакс- (СН 2) 11 - СНз Н П 8 - 20 Лигроин 70 127,8 231,3 478 340 Метанол СН, - (СН,)4 - СН,150 - 3 60 130 235 480 343 То же 214 - 16 85 326,9 326,9 186,5 501 440 348 1"1 е 1"1; аствору 0,01 м или его 25-де тветствую щего гидрофуране пр и комнатной она. После пер ин до 3 час ка оля 3-формил- сацетилпроиз- гексагидросоеибавляют притемпературе емешивания в плю реакционения указаннои которой привесульфо-, сульфамидо-, фторсульфонилгруппы и подобные им. Циклоалкилгруппы обыкновенно содержат 3 - 18 атомов углерода.Гетероциклические части содержат группы моно- или полиядерного гетероциклического кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из ряда кислорода, азота или серы.Способ получения соединений заключается в обработке 3-формилрифамицина формулы или его 25-дезацетилпроизводного, или соответствующих гексагидросоединений в органическом растворителе стехиометрическим количеством выбранного гидразина формулыН 2 И - КЙ 1 К 2,где К 1 и К 2 имеют указанные значения, с последующим выделением целевых продуктов.В некоторых случаях, если гидразин содержит сильно кислую группу (например, сульфогруппу), то целевое производное рифамицина гидролизуют в положении 27 в 27-диметокси-оксисоединение во время образования гидразона.Пример, Кррифамицина Я)водного, или соодинения в тетраперемешивании0,01 моля гидразтечение от 10 м 25 30 35 40 45 50 55 б 0 ного раствора испытывают посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле для контроля исчезновения исходного соединения и образования целевого продукта.После полного исчезновения исходного соединения раствор концентрируют досуха и сырое соединение очи 1 цают перекристаллизацией из растворителя или хроматографией на колонне.Исходное соединение для получения гексагидропроизводных рифамицинов формулы 1, т. е. 16,17,18,19,28,29-гексагидро-З-формилрифамицина ЬЧ, получают следующим образом.20 г рифамицина Я, взвешенного в 600 мл сухого этанола, гидрируют в бомбе Рагг с 2 г РЮ 2 в качестве катализатора в течение 3 час при комнатной температуре при давлении водорода примерно 5 атм. После отфильтровывания катализатора раствор выпаривают досуха и сухой продукт, растворенный в тетрагидрофуране, выдерживают при перемешивании с 18 г Мц 02 при комнатной температуре. Неорганический осадок отфильтровывают и после концентрации фильтрата до небольшого объема смесь растворяют в 300 мл этилацетата и промывают водой.Органический слой сушат над Иа 2504 и после выпаривания получают 8 г гексагидрорифамицина (т. пл. 158 - 160 С, из метанола),Этот продукт переводят в соответствующее З-формилпроизводное.Сырой продукт может быть очищен посредством хроматографии на колонне его хлороформного раствора через силикагель и элюирования хлороформом, содержащим 1% метанола.Выпариванием обработанного хроматографией раствора получается 16,17,18,19,28,29- гексагидро-формилрифамицин ЯЧ с т, пл.126 в 1 С.Предлагаемым способом получают соединения, приведенные в табл, 1.Аналогично получают соединформулы, значения радикаловдены в табл, 2,440841 13 14 Таблица 2 Про до агаве и е Н 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СН, Н Н СН 10 15 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 Амил Н Н Н Н С 1.13 СНз Н Н Н Н Н Н СНЗ Н Н Н Н Н Бензил Н Н20 25 30 35 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СН,84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н 40 45 Предмет изобретения 501, Способ получения гидразонов 3-формилрифамицина ЯЧ формулы Ие 1"1 е 55 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Н СН,СН,Н С 4 Нв Н Н Н Н Н СзН,(Сз Н з) з ИСз Н 4 СНзС 1 СНС 1 СНзСНзСООН СНзОН, СНСНзСНз С 4 н,Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н(Срз)зС з2, 4, б-ТринитрофенилСНзСН (ОН) СвНзСНзСН (ЯН) СНзСН,С (СНз) зЗСНзС (СН,),Н 5-Циан-б-Хлор-Пиридйл СНзСНзСНзЯОзН1-Тиазолил3, 4-Метилендиоксибеизил ЦиклогексилметилСНзСНзСНзСН (СНз) С,НвСНзСНзИНСНзНзСвНз 4-Пиридил-г 1-оксйд4-Амино-хлор-пиридазинил 5-Нитро-пиримидил 1, 3, 4-Тиадиазол-ил 1, 2, 5-Тиадиазол-ил Бензил3-Метил-нитро-пиридил 2-Метилсульфонил-З, 5-дихлор-пиридил2-Бензимидазолил8-Пуринил3-(4-Пиридил)-пропил 6-Пуринил1-АдамантанилГексахлорхинолин-ил СН,СН=СНСвН,3-Пиридилметил1-Метил-пуринил3-Метил-пуринил7-Метил-пуринил- (СН ) - ОСОСН где К 1 и Йз независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероциклическую группу, циклоалкилрадикал; при этом, если К или К означают водород или низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, другие К 1 или К, должны означать незамещенный алкил или оксиалкил по меньшей мере с 5 атомами углерода или замешенный алкил, кроме диметиламиноэтила, или один из указанных заместителей, где арил нс означает фенил и р-карбоксифенил, а аралкил не означает бензила; Яз - атом водорода или ацетилрадикал, или его 16,17,18,19,28,29-гексагидро- или 27-деметокси-оксипроизводного,44084 16 15 где Кз имеет указанное значение,или сответствующее гексагидропроизводноеподвергают взаимодействию с гидразиномформулы НзК - КВДЖ, где К 1 и йз имеют ука 5 занные значения, с последующим выделениемцелевых продуктов обычными методами..Ие Ие 2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что реакцию проводят в среде органического 10 растворителя при комнатной температуре. ИеО Составитель Б. ЧерновДжарагетти Техред 3. Тараненко Корректор Н. Учаки едак Изд.210сударственного комитета по делам изобретений иМосква, Ж, Раушская аказ 392/10ЦНИИПИ писно Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что 3-формилрифамицин формулы Тираж 506Совета Министров СССоткрытийнаб., д. 4/5