440842

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 1 ц 44 О 842 Союз Советскии Социалистичесва Республик(33) СШАОпубликовано 25,08,74 Бюллетень31 Комитет ео делам изобретений и открытий ори Соеете Миииотрое СССР(088.8) Дата опубликования описания 14.05.75(72) Авторы изобретения Иностранцы Раймонд Юрджел Лемнкс(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-(о-АМИНОМЕТИЛФЕН ИЛАЦЕТАМИДО)-ЦЕФ-ЕМ-КАРБОНО ВОЙ КИСЛОТЫ1Изобретение относится к получению новых производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы 2СО (т=1 - 4: р=0 - 4) или группа Кз СО; т - Юг, Я - ЯОг или Я - СХ; Х - кислород или сера; Кг - низший алкил, фенил, цианфенил, нитрофенил, низший алкоксифенил, низший алкилтиофенил, низший алкилфенил, пиридил, хинолилтиенил, тиенил-низший алкил, фурил, фурил - низший алкил; при т - ЬОг Кг может быть также гидроксилом, а при т - 5 - СО Кг может быть низшей алкоксигруп пой; Х - водород, щелочной металл, аммонийили четвертичный аммониевый радикал,заключающийся в том, что соединение общей формулы В-ЮН Сн - У - КгСОд 2- водород, группа Кз (СНг) и СО 15 енил, нитрофенил, хлорфенил, бромизший алкоксифенил, низший алкиликлоалкил или тиенил; и = 1 - 4), К 4 СО (К 4 - алкил, галоидалкил, карбл, алкоксиалкил или алкилтиоал 7 атомами углерода), группа КзСО кенил, алкилтиоалкенил, алкенил, алкоксиалкенил или алкенилоксис 2 - 7 атомами углерода); группа (СНг) СО; группа Кз - Я - (СНг) 25 уппа Кз (СНг) ж - Я - (СНг) (СНг) СН,ОЛс,ОгН где К(О)д СНг- С - С 1 30 где Й и у имеют указанные значения, или с его растворимой солью.Однако способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, близких по строению известным соединениям, не изили солей этих соединений. Способ заключается в том, что соединениеформулы С нг - Б - В(11) СООН где К имеет указанное значение, или соль или легко гидролизуемый сложный эфир этого соединения подвергают аци.лированию кислотой общей формулы где В представляет собой защитную группу, или ее функциональным реакционноспособным производным, таким как соответствующая галоидводородная кислота, азид кислоты, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, в частности смешанные ангидриды, полученные из более сильных кислот, таких как низшие алифатические моноэфиры карбоновой кислоты, или алкил- и арил- сульфокислоты или более замещенных кислот, таких как дифенилуксусная кислота, активного сложного эфира или тиоэфира (например а-нитрофенола, 2,4-динитрофенола, тиофенола или тиоуксусной кислоты). Другим производным кислоты 111 является соответствующий азолид, например амид соответствующей кислоты, в .оторой амидный азот является чле 10 15 20 25 35 40 45 50 55 вестны, хотя эти соединения обладают улучшенными фармацевтическими свойствами. Предлагается способ получения соединенийформулы ном квазиароматического пятичленного кольца, содержащего по меньшей мере два атома азота, например имидазол, пиразол, триазолы, бензимидазол, бензотриазол или их замешенные производные.Для получения максимального выхода продукта необходимо, чтобы свободная аминогруппа ацилирующей кислоты П 1 (или ее функционального акви валента) была защищена обычным образом с помощью защитной группы такого типа, которая используется либо при синтезе пептидов, либо в любом из синтезов а-аминобензилпенициллина из 2-фенилглицина, Примерами таких защитных или аминовых защищающих групп являются карбобензоксил, п-нитрокарбобензоксил, третбутоксикарбонил, 2-окси-нафтокарбонил, оксоалкилиден, фурфурилоксикарбонил, адамантил-оксикарбонил и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Наиболее предпочтительным ацилирующим агентом является соль галоидоводородной кислоты, например соль хлористо- водородной кислоты, имеющей формулу После завершения реакции ацилирования защитная аминогруппа удаляется обычным способом, в результате чего получается требуемый продукт формулы 1. Так, и-нитрокарбобензоксигруппа удаляется посредством каталитической гидрогенизации, трет-бутоксикарбонильная группа может быть удалена обработкой муравьиной кислотой, 2-окси-нафтокарбонильная группа - гидролизом кислоты, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа - обработкой цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте.Реакцию ацилирования обычно осуществляют в инертном растворителе. В качестве таких растворителей используют например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диэтиловый эфир, хлористый метилен, дихлорэтан, хлороформ, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, диметилацетамид, нитрометан и ацетонитрил.Наиболее предпочтительной температурой для проведения реакции ацилирования является от - 20 до +70 С. Однако, как и вбольшинстве химических реакций, может использоваться температура выше или ниже указанного предпочтительного предела. При более высокой температуре наблюдается тенденция к снижению выхода продукта в результате разложения и/или увеличения количества побочных реакций, в то время как при температурах значительно ниже - 20 С пониженная скорость реакции приводит в результате к снижению выхода продукта или значительному увеличению продолжительности реакции. Как правило, реакции ацилирования протекают нормально в пределе температур примерно от 0 до 30 С и наболее принятой является комнатная температура.Соотношение реагентов не является критически важным фактором и некоторые реакции протекают независимо от того, какие используются молярные соотношения реагентов. Для достижения максимального выхода продукта реакции обычно используется по крайней мере эквимолярное количество ацилирующего агента, и иногда желательно бывает использовать избыточное количество ацилирующего агента. Полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде солей,Нетоксичные, пригодные для фармацевтического использования соли соединений формулы 1, включают как соли карбоновой кислоты, так и соли, образуемые добавлением кислоты к амину. Типичными нетоксичными солями карбоновой кислоты являются соли металлов, таких как натрия, калия, кальция и алюминия, соли аммония и замещенные соли аммония, например, соли таких нетоксичных аминов, как триалкиламины, включающие триэтиламин, прокаин, дибензиламин, И- бензил+фенетиламин, 1-эфенамин, К,М-дибензилэтилендиа мин, дегидроабиетила мин, Х,К- бис - дегидроабиетилэтилендиамин, Х- (низший) алкилпиперидин, например К-этилпиперидин, и другие амины, которые использовались в виде солей вместе с бензилпенициллином, Типичными нетоксичными солями амина являются кислые минеральные (неорганические) соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат, сульфамат и фосфат, а также кислые органические соли, такие как малеат, ацетат, цитрат, оксалат, сукцинат, бензоат, тартрат, фумарат, малат (соль яблочной кислоты), манделат (соль миндальной кислоты), аскорбинат и т. д. П р и м е р 1. 7- (о-Аминометилфенилтиоацетамидо)-3-(1-метил - 5- тетразолилтио) . метил-цеф-ем-карбоновая кислота.М,М - Дициклогексилкарбодиимид (2,06 г, 0,010 моля) добавляют к раствору (о-третбутоксикарбониламинометилфенилтио) уксусной кислоты (3,0 г, 0,010 моля) и 2,4-динитрофенола (1,84 г, 0,010 моля) и 25 мл этилацетата, охлажденного льдом. Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение 30 мин, затем при 25 С еще в течение 30 мин, Осажденную МЛ-дициклогексилмочевину удаляют50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 40 45 фильтрацией, Растворитель удаляют из филь- трата, в результате чего получают сырой эфир в виде желтого маслянистого продукта. Раствор 7-амино-1-метил- тетразолилтио)-метился-цеф-ем-карбоновой кислогы (3,3 г, 0,010 моля) и тпиэтиламина (2,0 г, 0,020 моля) в 25 мл хлористого метилена добавляют в виде одной порции к полученному эфиру, охлажденному до 0 С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Небольшое количество нерастворимого вещества удаляют посредством фильтрации и затем Жильтрат разбавляют эфиром, Маслянистый осадок двукратно растворяют в хлористом метилене (25 мл) и охлаждают эфиром (200 мл), вызывая кристаллизацию этого осадка. Тпиэтиламмонийцефалоспоранат растворяют в 30 мл метанола и этот метанольный раствор обрабатывают 5 мл 2,3 М оаствора 2-этилгексаноата калия в и-бутиловом спирте, после чего добавляют эфир (200 мл). Фильтпацией извлекают 5,4 г цефалоспораната калия. Раствор этого продукта в 100 мл воды отслаивают путем добавления 100 мл этилацетата, охлаждают льдом в ходе перемешивания, рН доводят до 2,5 добавлением разбавленной соляной кислоты, Свободную цефалосцорановую кислоту (4,7 г) получают в виде пены после сушки этилацетатното раствора и после удаления растворителя. Ее обрабатывают ЗО мл трифторуксусной кислоты при 0 С, выдерживают при 0 в течение часа и разбавляют эфиром. Твердый осадок (3,6 г) извлекают, промывают эфиром и раствопяют в смеси 30 мл воды и 30 мл ацетона. рН раствора доводят до 5,0 добавлением 3 н. раствора гидрата окиси аммония и выпаривают при пониженном давлении. Твердый осадок извлекают фильграцией и промывают последовательно ледяной водой, ацетоном и эфиром, Его окончательно высушивают в вакууме над Р,О. в результате чего получают 1,8 г (38 от теоретического) 7- (о-аминометилфенилтиоацетамидо) -3-(1-метил- тетразолилтио) - метил цеф-ем-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого продукта."ф 1775 см -(Р-лактамкарбонил) и 1660 см(амидкарбонил), Спектр ЯМР также находится в соответствии с указанной структурой.На основе данных спектрального анализа и тонкослойной хроматографии установлено. что степень чистоты продукта составляет 807 п,Пример 2. 7- (о - Аминометилфенилтиоацетамидо)-3-(5-метил - 1,3,4 - тиадиазолилтио) -метил -цеф-ем-карбоновая кислота.Цефалоспорин получен с выходом 214 по способу, описанному в примере 1, но используя 7-амино-(5-метил,3,4-тиадиазолилтио)-метил-цеФ-ем - 4-карбоновую кислоту;7 маьс 3300 (ИН) 1760 (б-лактамкарбонил) и 1650 см- (амидкарбонил) в нужоле. Спектр ЯМР в трифторуксусной кислоте состоял из семипротонного мультиплета при т 2,0 - 3,0 (фенил и МН, протоны), однопротонного мультиплета при т 4,15 - 4,5 (С 7 - Н) и однопротонного дублета (т=4,5 Н 2) при т 4,85 (С - Н), четырехпротонного мультиплета при т 5,15 - 5,6 (нахлестывающиеся сигналы а мино метилена и 3 - СН,Я - поотонов), двухпротонных синглетов при т 6,00 (Я - СНСО - ) и 6,24 СН и трехпротонного синглета при т 6,88 (СН,). На основе данных спектрального анализа и тонкослойной хроматографии установлено, что степень чисготы продукта составляет 90/о. Пример 3. 7- (о - Аминометилфенилтиоацетамидо) -3 - 5- (1,2,3-триазол-ил) -тиоме-ил 1-цеф-ем-карбоновая кислота,Цефалоспорин получен способом, описанным в примере 1, но при использовании равномерного весового количества 7-амино-Б,2,3-триазол-ил)-тиометил 1-цеф - 3 - ем - 4 карбоновой кислоты, Температура плавления продукта 255 в 2 С (плавление с разложением); д,с 1775 см(Р-лактамкарбонил), 1670 см- (амидокарбонил), 1590 и 1395 ом- (карбоксилат) в нужоле.П р и м е р 4. Суспензию (в виде амфотерных ионов) 7 - (о - аминометилфенилтиоацегамидо)-3-(1- метил- тетразолилтио) - метил 1-цеф - 3 - ем- карбоновой кислоты (0,361 г) в 3 мл метанола охлаждают льдом и обрабатывают несколькими каплями концентрированной соляной кислоты до получения прозрачного раствора. При добавлении к раствору эфира осаждается хлоргидрат 7-(оаминометилфенилтиоацетамидо) -3 - ( (1 - метил-тетразолилтио) - метил -цеф-ем-карбоновой кислоты в виде бледно-коричневого продукта. Продукт извлекают фильтрацией и высушивают в вакууме над Р,О,.Таким же образом получают хлоргидрагы 7-(о-аминометилфенилтиоацетамидо - 3 -(5- метил,3,4-тиадиазолилтио) - метил 1 - цеф- ем-карбоновой кислоты и 7-(о-аминометилфенилтиоацетамидо) - 3- Я- (1,2,3 - триазол- -ил)-тиомегил-цеф-ем - 4 - карбоновой кислоты,П р и м е р 5. К перемешанной суспензии (в форме амфотерного иона) 7-(о-аминометилфенилтиоацетамидо) - 3-(1 метил-тетразолилтио) -метил 1 - цеф-ем - 4 - карбоновой кислоты (0,361 г) добавляют 1 н. водный раствор гидрата окиси, натрия при комнатной температуре до получения прозрачного расг: вора (рН 10,8). Этот раствор тотчас же подвергают сушке при температуре ниже 0, в результате чего получают чистый твердый продукт натрий- (о - аминометилфенилтиоацетамидо) -3-(1 - метил - 5 - тетразолилтио)- метил 1-цеф- ем-карбоксилат.Натриевые соли 7 - (о - аминометилфенилтиоацетамидо) - 3- (5-метил;3,4 - тиадиазолилтио)-метил 1 - цеф:3-ем-карбоновой кислоты и 7-(о-аминометилфенилтиоацетамидо)10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 60 65 3-5-(1,2,3 - триазол-ил) - тиометил 1-цеф- ем-карбоновой кислоты получали аналогичным образом.Пример 6. 7-(о -Аминометилфенилацетамидо)-3-1(1-метил - 1,2,3,4 - тетразол - 5- тио) -метился-цеф-ем-карбоновая кислота.Х,И - дициклогексилкарбодиимид (1,44 г, 0,0070 моля) добавляют в виде одной порции к охлажденному льдом раствору (о-трет-бутоксикарбониламинометилфенил) - уксусной кислоты (1,86 г 0,0070 моля) и 2,4-динитрофенола (1,29 г, 0,0070 моля) этилацетата. Смесь выдерживают при 0 С в течение 30 мин, затем при 25 С в течение 30 мин, Осадок удаляют фильтрацией и растворитель чдаляют из фильтрата. К сырому эфиру добавляют при 0 С раствор 7-амино-(1-метил,2,3,4-тетразол- тио)-метился-цеф-ем-каобоновой кислоты (2,30 г, 0,0070 моля) и триэтиламина (1,41 г, 0,014 моля) в 15 мл хлористото метилена. Реакционную смесь и;- ремешивают пои комнатной температуре в течение 2 час, Небольшое количество нераствооимого вещества удаляют фильтрацией, фильтрат разбавляют эфиром. Полученный маслянистый осадок дважды растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и осаждают эфиром. Затем его растворяют в небольшом количестве метанола, а раствор обрабатывают 3,5 мл 2,3 М раствора 2-этилгексаната калия в и-бутиловом спирте. Добавляют эфир, образующийся осадок калиевой соли защищенного цефалоспорина (2,2 г) извлекают фильтрацией. Водный раствор калиевой соли отслаивают этилацетатом и подкисляют до рН 2,5. Этилацетатный слой высушивают и выпаривают, в результате чего полчают цефалоспорановую кислоту в виде пены (1,3 г). Ее обрабатывают при 0 С в гечение ча са 10 мл трифторуксусной кислоты, после чего к ней добавляют эфир. Осадок извлекают, промывают эфиром и растворяют в смеси воды (20 мл) с ацетоном (20 мл). Величину рН доводят до 5,0 посредством добавления разбавленного гидрата окиси аммония. Раствор выпаривают при пониженном давлении до небольшого объема и охлаждают. Продукт выпадает в осадок, его извлекают фильтрацией и промывают ледяной водой, метанолом и эфиром соответственно, получая выход продукта 0,45 г (14 оттеоретического), ИК-спектр и спектр ЯМР были в полном соответствии с указанной молекулярной структурой этого продукта; степень чистоты продукта 85 О(о.П р и м е р 7. 7 - (о-Аминометилфенилацетамидо) -3-(5-метил - 1,3,4-тиа-диазолилтио)- метил 1-цеф - 3 - ем-карбоновая кислота.Цебалоспопин получают способом. описан. ным в примере 6, но используя 7-амино - 3(5 - метил,3,4 - тиалиазолилтио) - метил 1- цеф-ем- карбоновую кислоту. Чистота получаемого продукта 90%. ИК-спектр: умакс (Иу 1 о 1 тцП) 3300 (МН) 1765 (р-лактамкарбонил) и 1660 см- (амндокарбонил)./или 40 или их солей, отличающийся тем, чтосоединение общей формулы458 Нг 1СООН Приоритет по признакамот 11.05.71п=О; и= 1. 9П р и м е р 8. 7- (о - Аминометилфенилацетамидо)-3-8(1,2,3-триазол-ил) - тиометил- цеф-ем - 4-карбоновая кислота.Этот цефалоспорин получают способом, описанным в примере 6, но используя эквимолярное весовое количество 7-амино- 5- 1,2,3-триазол-ил)-тиометил-цеф - 3 - ем- карбоновой кислоты, Наблюдались следующие пики ИК-спектра: при 1770 см- (р-лактамкарбонил), 1650 см -(амидокарбонил), 1600 и 1390 см(карбоксилат).,Пример 9. Суспензию (в виде амфотерного иона) 7-(о-аминометилфенилацетамидо)- 3-(1-метил-тетразолилтио) -метил - цеф -3- ем-карбоновой кислоты (0,361 г) в 3 мл метанола охлаждают льдом, обрабатывают несколькими каплями концентрированной соляной кислоты до получения прозрачного раствора. Хлоргидрат 7-(о - аминометилфенилацетамидо)-3-(1 -метил- тетразолилтио)- метил-цеф - 3-ем-карбоновой кислоты выпадает в осадок в виде бледно-коричневого твердого вещества при добавлении эфира. Продукт извлекают фильтрацией и высушивают в вакууме над РгО.Хлоргидраты 7 - (о-аминометилфенилацетамидо)-3-(5-метил - 1,3,4- тиадиазолилтио)- метил-цеф-ем - 4-карбоновой кислоты и 7- (о - аминометилфенилацетамидо - 3(1,2,3 триазол - 5 - ил)-тиометил-цеф-ем-карбоновой кислоты получают аналогичным образом.П р и м е р 10. К перемешанной суспензии 5 (в виде амфотерного иона) 7- (о-аминометилфенилацетамидо) - 3- (1-метил-тетразолилтио)-метил-цеф- ем-карбоновой кислоты (0,361 г) добавляют 1 н, водный раствор гидрата окиси натрия при комнатной температу ре до получения прозрачного раствора срН 10,8. Раствор подвергают сушке при температуре ниже 0 С, в результате чего получается чистый твердый продукт 7-(о-аминометилфенилацетамидо) -3-(1-метил- тетра золилтио)-метил-цеф- ем - 4- карбоксилагнатрия.Натриевые соли 7- (о - аминометилфенилацетамидо) -3- (5-метил,3,4 - тиадиазолтио)- метил-цеф - 3 - ем-карбоновой кислоты и 20 7-(о-аминометилфенилацетамидо) - 3 - 5-(1,2,3-триазол-ил) -тиометил - цеф - 3 - ем - 4- карбоновой кислоты получают аналогичнымобразом. 25 Предмет изобретения 1. Способ получения производных 7-(о-амино-метилфенилацетамидо) - цеф - 3-ем-карбоновой кислоты общей формулы 50 где Й имеет указанное значение,или соль или легко гидролизуемый сложный эфир этого соединения подвергают ацилированию кислотой общей формулы где В является защитной группой и и имеет указанное значение,или ее реакционноспособным функциональным производным с последующим удалением защитной группы В и выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.