Способ получения замещенных гуанидина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республикависимый от патента МКомитет по делам 7.495.9 (088,87.78 (088.8)7.792 (088,8) етець22 6.Ч 11.1973забретений и открытийпри Совете Министров та опубликования описаци Авторыизобретения ИноГрэм ДжонРобин(Велико транцыДюрант, Дж Геннеллин британия) ная ф;рма ч Лаборат британия) Келин 3 имет жеймс Уайт Б Иностр айц энд Фр:з Лимитед Смит л. ОСОБ ПОЛ ИЯ ЗЛМЕ 1 ЦЕИИЫХ ГУАИИДИ Изобретение относится к способу получения новых замешенных гуанидица, обладающих биологической активностью.Известен способ получения замешенных гуанидица взаимодействием аминов с 5-алкиловыми эфирами соответственно замешенной изотцомочевины.Однако синтез новых соединений, которые обладали бы лучшими свойствами по сравнению с известными в настоящее время не теряет своей актуальности.Согласно изобретешцо получают новые замешенные гуаццдина обшей формулы 1 о, причет, когда Л обра ода и азота и) цдазольцо е являются водородамц, ые ооладают лучших епцю с:.зяест:ымц.ЛаС О цЗОС)Етсс) СОЕд тлы 1 потучают взаимо ошей формуль: 11 уст с атома кольцо, тоК ОГугле ц 1 ското сго:ствамц по цценця оощей децствцем ами)О;)З ог о Л С СН 2), 11 Н 2 ".т где Л. Х, 6 ц ц ц)еют указанные 5 с 5-:етловы) зс)цра.;ц зотохо щей фоомт зы 11 гачеи ины о ЧВСп 1 ЕК ами углероданое, тиазольноЦО;й алкил, низшре 1; ато азота Н-Б - С олзш где Я и 1 се цме:от мкделяют целевые прод25 емами. Взацмодействформул 11 и 111 и ожерастворителя цли в рвода цлц спирт.Изобрете цс цллюс30 чцвается и ме.)ам. е з ачея, известны ми едцненцй осушествле телях, так ззацц и выиноа йме при- ощцх ебыт изшии алкил, арцл, ар о од х ка яство етил, аралкил, аминогруппа; сте с примыкающими атомаода образовать пятичле цое где Л образует с диазольное, пир 1,2,4-триазольцое Х в водор, н алкил, ам б - по меньше г - от 2 до 5; Я, - водород,кил; К 2 водород, х К и К 2 могут вме ми азота и углер98 о 28 3П р ц м е р 1. Получение 3-4(5) -пзИлазолил-цропилгуа;1 кдцца сульфата,16,5 г чистого 4(5)-(З-аминопроцил)-к.;шдазо:2 лооявля 10 Г к 1 эястВору 11,8 г Я-зетилтиомропия сульфата в 125 .1 г.г волы. Полученный р 2 стВ 01 э к;п 51 т 51 т с 001 эятцым холодц,1 ьником в течсн 51 е 4 час, охля 5 кдаот и затем поликисляют .Иццмяльным количеством серноикислоты. После концецтркровация до небольшого объема добавляют этанол. Зто приводит д 0к выделен 41 о твердого бесцветного вещества.Его отфильтсоВЬ 21 эт ц ".Вя:кль пе-.ек 1 дисталлизовыва 1 от кз Водного раствора метанола,получают 16,0 .- чистого 3-4(5) -цмцдазолцл- пропил гуанцди на сульрата с т, пл. 28. -- д 5290 С.Няйдецо ю, С 32 0 1-1 5 7 1 ч 26 1 Г 12СГН 531 цюНъ 04Вычцс Яе 1 о, ююС 31,7; Н 5,7; 26,4;5 1" 1 20Г р ц м е р 2. Получение 2-4(5) -ц.дц;Язолил-этилгуянилица сульфата.Раствоп 35,5 г гцстямцна и 70,0 г 8-метилтиоуропия сульфата в 300 я,г волы кипятят собратным 5;юдилыцпом в течение 6 час. 25Сыро . продукт, выделе 11 й способом, описанным в примере 1, перекрпсталлизовыва;отиз м;1 цималыгого объема волы, потлагот70 7 г чистого 2-4(5)-имидазолил,-этилгуани)дица сульфата с т, пл. 278 - 279 С. 50Найдено, /,: С 28,5; Н 5,1; М 27,8; 5 12,5.СюН 15 М- Н,504.Пример 3. Г 1 ол,чепце 4-4(5)-цмцлазолил,-бутил;уанидкца сульфата. З 5Раствор 1,61 Г 4(5)-(4-ямицобутцл)-цмилязо 12 и 1,61 г метцлтиоуроция сульГратя в20 и,г волы кц.:ятято с 2.1;ы: олодцльпцП 1 долукт, В.деле.1 ныйспосооом, описанным в примере 1, перекргсталлнзовывяк 1 Т цз водного раствора этяцоляц полмчаОт 2,7 г 2-14(5) -цмидязолил,-отгзлманилцця смль рата с т пл. 1 - 3;3ЛО 5 КЕПИ 1 Е),Найдено, /ю: С 34,7; Н 6,3; К 24.8;, 11,2. 45С Н,-ю Н О 4.Вьч;слего. %: С 34,4; Н 6,1; М 25,1; В 11,5.П р и м е р 4. Получение г,.М-димстил-л"-34 (5)-имидазолил-пропилгуапилица лцгилрохлорнда. 50А. Раствор 2,5 г 4 (5) - (3-аминопропил) -ихидазоля и 4,84 г ,1 г 5-триетилизотио.,очевцны гидройолндя в 30 л,г воды кипятят с ооратным холодильником в течение 48 час. Путем упариванця и перекристаллиза 1;цц из 55смеси цзопропилового спирта и гексяна получают 1,52 г гидройолида с т, пл, 168 в 1 С.Продукт растворяют в всде, сбрабатываготяствором пикриновойРполучают 1,06 г Л 14 пикрата с т. пл, 1(о - б 0179 С.Найдено, %: С 38,5; Н 3,7; М 23,4,СюН 57 Мю 2 СюНз 11 зО 7.Вычислено, %. С 38,6; Н 3,6; К 23,6.Б. Раствор 3,25 М,5-лиметил-М/4 (5) - 65 04км 14 дазолцл (-пропил-кзотиомочевины лигидройодгда (прлмер 4,Л) и 6 41 Ь 4 25 юю-ного водного раствора метилампна нагревают в автоклаве при температуре ,00" С В течение17 час. После упариванкя довуа осадск пеосводят в основание с помощью водного раство 1 да к 21 дооцата кглця и снова 1 пя 1 дивягот лосуха, Сухой остаток экстрагируют кзопропцловым спиртом, а остаток, полученный изэтих экстрактов, превращают в пикрат. Путемпослелу о,цей перекрпсталлизацци из этагола1,8 г пикрата с т. пл. 174 - 176 С и еврашают в 0,5 г гидрохлорида с помощью соляонкислот Гц Переквистяллизация кз этяцолаобъединенных обпазцов из обои синтезовляст 0 67 Г чисто.1,"д,11-дцметц л-,д."1 5) .кмидазолцл 1-процилгдяпклнця дцг;,лгохлорнда с т. пл. 230 - 231 С.Найдено, %: С 40,1; Н 7,0; . 25,9; С 1 26,5.СюХ НС 1.Вычислено, юю. С 40 3; Н 7,1; М 26,1; С 1 26,4.П р и м ер 5. Получение Х-метил-М(5)11 милазолил/-пропил 1-гуанидина г;лро 1;олида,Раствор 2 С 5 г 4(5) -(3-амицоппоп 11 л) -имцлазола и 4,64 г Х 5-лцметклкзотиомочевины гиДРОйОЛЦЛЯ В 50 ггг ЭтаНОЛа КИП 51 ТЯТ С ОбРЯТцым холочилыгиком в тече:1 ие 18 час. Послеупярквания и перекрксталлцзяццц 11 з "месицзопропплового спирта и эфира 1 юл., чягот2,0 г Х-метил-Х-/4 (5) -кмилазолкл,-пропил,-гуяпилица гилройолцла с т. .л. 169 -1 СсНайдено, Г5; С 31,3 Н 5.4; Х 22,41:,1 41,1.С Н,.Хю Н 3,Вь;чцслецо, юю: С 31,1; Н 5,2; Г 1 22,7; 1 .1.П р и м е р 6. Пол чепце Х-бецзцл-.Г,455-цмг-,-о 1 лг-пропич 1-г 5 ят 1:5 П 1 тя ,:гт;.;ох 1 о )идяР-.ство,0 г 4(5) (З-а.;1 цггогроп 1 л) - ц,;кдазо "г4,9 г 1-бепзил-мет 1 лизэткоочевццыгцл 1 ойсл 1 лЯ В 60 4. Волы кипят 51 Т с сорятць".1 олодг.льциком г, течение 17 час.После упязцвяция и последу:ошего добавления чцквицово:"1 гислоГы полмчяот,";.4 г г 5,-ццлцпя дцпикрата с т. пл. 167 в 1 С цз с.,еси этяцола, Волы к диметклсьор.Ямцля.1,"айлено, ю/ю. С 43 О: Н 3 5; К 21,2.С 14 Н 1 юКю 2 СюНюМ;,07,Вычислено, югю: С 43,6; Н 3,5; М 21.5.Обработка соляной кислотой с последуопей перекристаллцзацией из смеси этацола иэфива дает М-бензил-М-/4(5) -км 1 ь-язолцл,пропил;-гуаггидип дигидрохлорид с т. пл,201,5 - 203 С.Найдено, ю/д: С 51,1; Н 6,5; И 21,5; С 1 2.6.С 14 Н 1 ю% 2 НС 1,Вычислено, ю/ю: С 50,9; Н 6,4; Х 22; С 1 21.5.П р и з; е р 7. Получение Х,4(5) -ц:1 ц-.язолил/-этил 1-Х - 3-,4 (5) - имцдазол 11 л/-и,оп 1" лгуанцлкна трималеата, 0,97 г безводного кярбонатя калия постепенно добавлдпот в 5.5 Гвзболтанного водного паствора 8-мет .л-Х 2-/4 (5) -цмилазолил/-этлл-изотиомочевины лцгидройодида и 1,53 г 4(5) -(3-амичопропцл)имцлазола. Полученный раствор кипятят с оо.ратным холодильником в течение 5 час, добавляют 1,5 г карбоната калия и раствор упаривают при пониженном давлении. Сухой остаток экстрагируют изопропиловым спиртом, а концентрат экстратов обрабатывают 4,36 г малеиновой кислоты в изопропиловом спирте. Перекристаллизацией из этанола получают 1,75 г Х-/4(5) -имидазолил/-этил- М-/4(5) -имидазолил/-пропил-гуанидин трималеат с т. пл. 136 - 138 С.Найдено, %: С 47,0; Н 5,1; Ы 16,2.С 1 зН 2 оХУ3 С 1 Н 404.Вычислено, %: С 47,3; Н 5,1; М 16,1.П р и мер 8, Получение И-амино-Х- /4(5) -имидазолил/-пропил-гуанидина гидройодида.Раствор 2,13 г 4(5) -(3-аминопропил) -имидазола и 3,9 г Б-метилизотиосемикарбазида гидройодида в 20 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. После упаривания с последующей перекристаллизацией из абсолютного спирта получают 0,73 г М-амино-Х - 3-/4(5) -имидазолил/ - пропил- гуанидина гидройодида с т. пл. 184 в 1 С. Дополнительное количество продукта (0,31 г) с т. пл. 182 в 1 С извлекают из фильтрата.Найдено, %: С 27,3; Н 5,0; И 26,1,СтН 14 Ыв НЛ.Вычислено, %: С 27,1; Н 4,9; Ы 27,1.П р и м е р 9, Получение 3-(2-имидазолил)- пропилгуанидина сульфата.А. Смесь 10,32 г 1-бензил-(2-карбэтоксиэтил)-имидазоча, 15 мл метанола и 15 мл жидкого аммиака нагревают в автоклаве при температуре 120 С в течение 24 час. При упаривании получают 9,35 г зеленого твердого вещества, которое растворяют в этаноле и хроматографируют на колонке с окисью алюминия (рН 9, активность 1 по шкале Брокмана). Путем элюирования с последующим концентрированием и перекристаллизацией из смеси этилацетата и эфира (60 - 80) получают 7,4 г 1-бензил-(2-карбоксамидоэтил)- имидазола с т. пл 135 - 136 С,Найдено, %: С 681; Н 6,7; М 18,4.С 13 Н 151130.Вычислено, %: С 68,1; Н 6,6; И 18,3.Б. 5,9 г амида, растворенного в тетрагидрофуране, восстанавливают дибораном, полученным из 1 моль борогидрида натрия в 300 мл (0,3 иоль) диглима и 65 г (0,46 моль) эфирата трехфтор истого бора. Полученный чистый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 17 час, добавляют избыток концентрированной соляной кислоты и по,чученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. После упаривания добавляют избыток 10 н. раствора гидроокчси натрия и экстрагируют хлороформом, шесть раз по 50 мл. Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток обрабатывают 12,4 г пикриновой кислоты в нитрометане с последующей перекристаллизацией из водного раствора этанола, Получают 11,6 г 1-бензил-(310 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 аминопропил) -имидазола дипикрата с т. пл.165 в 1 С.Найдено, %: С 45,0; Н 3,4; И 18,5.С 1 зН 17 Из 2 СвНзХз 07.Вычислено, %: С 44,6; Н 3,4; К 18,7.В. Пикрат превращают в 2,85 г гидрохлорида с помощью соляной кислоты, Затем растворяют в жидком аммиаке и обрабатываютнебольшими порциями натрия (общее количество 1 г) до образования ровного го,чубогоцвета. Далее добавляют 1,65 г хлорида аммония и избыток аммиака удаляют выпариванием, обрабатывают раствор 1,0 г карбонатанатрия в 12 мл воды и раствор снова упари.вают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют горячим этанолом и концентрируют.Упаренные экстракты обрабатывают водным раствором 4,6 г пикриновой кислотыи при охлаждении получают 4,5 г 2-(З-амино.пропил)-имидазола дипикрата с т. пл. 207 -209 С.Найдено, %: С 37,4; Н 2,6; М 21,8.СвНи 1 з 2 СвНзМз 07.Вычислено, %: С 37,1; Н 2,9; Х 21,6.После обработки пикрата соляной кислотойи последующей перекристаллизации продуктаиз смеси изопропилового спирта, этанола иэфира получают 1,6 г 2-(3-аминопропил)-имидазола дигидрохлорида в виде гигроскопичного твердого вещества с т. пл. 148 - 150 С.Найдено, %: С 36,4; Н 6,6; И 21,2; С 1 35,8,СвН 111 Чз 2 НС 1,Вычислено, %: С 366; Н 66; И 209;С 356,Г. Раствор 2- (3-аминопропил) -имидазола,полученный из 0,9 г его дигидрохлорида с по.мощью ионообмен ной смолы Амберлит1 КА(ОН ) и 1,26 г Ь-метилтиурониясульфата в 20 мл воды кипятят с обратнымхолодильником в течение 18 час. Продукт,выделенный способом, описанным в примере 1, перекрвсталлизовывают из водного раствора этанола и получают 0,74 г 3-(2-имидазолил) -пропиягуанидина сульфата моногидрата с т. пл, 260 - 262 С.Найдено, %: С 29,7; Н 6,24; М 24,6; 5 11,2.СУН 1 вХз Н 2504 НзО.Вычислено, %: С 29,7; Н 6,05; И 24,7;Я 1 1,3.П р и м е р 10. Получение 4-(2-имидазолил)бутилгуанидина дигидрохлорида.А, Раствор 5,2 г 1-бензил-(2-карбэтоксиэтил) -имидазола в 150 мл сухого эфира покаплям добавляют во взболтанную суспензию1,0 г литийалюминийгидрида в 150 мл сухогоэфира так, чтобы эфир кипел, Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение2 час, после чего охлаждают, добавляя последовательно 1 мл воды, 1 мл 15%-ной гидроокиси натрия и 3 мл воды. После кипяченияс обратным холодильником в течение 0,5 часи отфильтровывания нерастворимого твердогоостатка экстрагируют горячим метанолом трираза по 100 мл. Соединенные органическиеэкстракты упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 н. соляной кислоте. После экстрагирования хлороформом раствор превращают в основание с помощью твердого карбоната калия. ллороформенные экстракты из основного раствора высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пони. женном давлении, Получают 4,6 г 1-бензил(3-оксипропил)-имидазола в виде бесцветной вязкой жидкости. Раствор 4,4 г карбинола в 40 мл бензина добавляют в 20 мл тионилхлорида при кипении реакционной смеси. После окончания добавляют 4 капли воды и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 час, После упаривания и последующего добавления циклогексана получают твердое вещество желтого цвета, Перекристаллизация из смеси этанола и эфира дает 4,1 г 1-бензил- (3-хлорпропил) -имидазола гидрохлорида с т. пл. 162 в 1 С,Найдено, %: С 57,9; Н 6,2; М 10,3; С 1 26,2.СНгзСЮ, НС 1.Вычислено, %: С 57,6; Н 6,0; И 10,3; С 1 26,2.Б. 2,7 г 1-бензил-(3-хлорпропил)-имидазола гидрохлорида добавляют во взболтанную суспензию 2,43 г безводного цианида натрия в сухом диметилсульфоксиде при температуре 30 - 45 С. Спустя 3 час смесь разбавляют 75 мл дихлорметана и затем промывают водой, четыре раза по 50 мл. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, упаривают, остаток растворяют в этаноле и обрабатывают водным раствором пикриновой кислоты, Полученный пикрат перекристаллизовывают из воды и получают 2,64 г 1-бензил-(3- цианопропил) -имидазола пикрата с т. пл.100 в 1 С.Найдено, %: С 53,0; Н 4,2; К 18,5,Сг 4 НгзХз 2 СзНзМз 07.Вычислено, %: С 52,9; Н 4,0; 1 М 18,5.После обработки 1,14 г пикрата соляной кислотой и последующей перекристаллизации из смеси этанола и эфира получают 0,45 г 1- бензил- (3-цианопропил) -имидазола гидрохлорида с т. пл. 159 - 161 С.Найдено, %: С 64,1; Н 6,2; К 16,1; С 1 13,8.СгН,з 1 з НС 1.Вычислено, %: С 64,2; Н 6,2; Х 16,1; С 1 13,6, В, 1-Бензил-(3-цианопропил) - имидазол, полученный из 2,6 г гидрохлорида с помощью иочообменной смолы Амберлит 1 КА(ОН - ), растворяют в метаноле, насыщенном 65 мл аммиака.Далее ведут гидрирование при температуре 180 С и давлении 140 атм водорода в течение 4 час в присутствии 1 г никеля.После фильтрирования и упаривания продукт превращают в пикрат, Прекристаллизацией из смеси изопропанола и воды получают 2,9 г 1-бензил- (4-аминобутил) -имидазола дипикрата с т, пл. 167 - 169 С.Найдено, %: С 45,7; Н 3,8; Х 18,3.Сг 4 НиХз 2 СзНзИзОуВычислено, %: С 45,4; Н 3,7; М 18,3,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8Г. 15,0 г 1-бензил-(4-аминобутил) -имидазола дипикрата превращают в его дигидрохлорид, Затем вводят в реакцию натрий с жидким аммиаком согласно способу, описанному в примере 9. Продукт выделяют в виде пикрата. Перекристаллизацией из водного раствора этанола получают 8,3 г 2-(4- аминобутил) -имидазола дипикрата с т. пл.194 в 195 С,Найдено %: С 38,5; Н 3,3; Ы 20,8,СгН,зХз 2 СзНз 11 зОг.Вычислено, %: С 38,2; Н 3,2; К 21,1.Обработав 8,7 Г пикрата соляной кислотой после перекристаллизации из смеси изопропанола, этанола и эфира получают 2,24 г 2-(4- аминобутил)-имидазола дигндрохлорида в виде гигроскопичного твердого вещества с т. пл.229 в 2 С.Найдено, %: С 39,9; Н 7,3; Х 19,5; С 1 33,1, СгН,зЯз 2 НС 1,Вычислено, %: С 396; Н 71; М 197; С 1 33,4.Д. Раствор 1,12 г 2-(4-аминобутил)-имидазола, полученный из его дигидрохлорида с помощью ионообменной смолы Амберлит 1 КА(ОН - ) и 0,78 г Я-метилтиоурония сульфата в воде кипятят с обратным холодильником в течение 60 час. Продукт реакции получают в виде 1,31 г дипикрата с т. пл.227 в 2 С (из водного раствора нитрометана).Найдено, %: С 37,6; Н 3,2; И 23,9.СзНгзИз 2 СбНзКзОг.Вычислено, %: С 37,6; Н 3,3; К 24,1, Обработав пикрат соляной кислотой и перекристаллизовав его из смеси изопропанола и эфира, получают 0,87 г 4-(2-имидазолил)- бутилгуанидина дигидрохлорида с т. пл. 189 - 191 С,Найдено, %: С 38,1; Н 6,7; К 27,3; С 1 28,1.СзНгзИз 2 НС 1.Вычислено, %: С 37,8; Н 6,7; И 27,6; С 1 27,9, П р и м е р 11, Получение 3- (1-метил-имидазолил) -пропилгуанидина дималеата.А, Смесь 16 г 4(5)-(3-аминопропил)-имидазола и 30 мл уксусного ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, После охлаждения добавляют 60 мл воды и раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Затем в оставшееся масло добавляют еще 60 мл. воды и смесь выпаривают досуха.Получают К-ацетильное производное в виде масла, которое не подвергают дополнительной очистке, Затем во взболтанный раствор полученного сырого масла в 10%-ном водном растворе 100 мл гидроокиси натрия по каплям добавляют 7,6 мл диметилсульфата при температуре 20 - 30 С, После этого добавляют дополнительные количества гидро- окиси, натрия (100 мл) и диметилсульфата (7,6 мл) и нагревают раствор в течение 45 мин на паровой ванне, После охлаждения раствор сушат над сульфатом натрия, экстрагируют хлороформом (9 Х 100 мл) и хло 3822809роформенцые экстракты упаривают досуха. Остаток растворяют в 30 мл 6 н. соляной кислоты и раствор кцпятят с ооратным холодильником в течение ночи. 5 10 15 20 25 зо 35 40 45 50 бо 65 55 После упаривания досуха получают масло- образный гидрохлорид, который растворяют в воде, и добавлением, этанольного раствора пикриновой кислоты превращают в пикрат.33,3 г полученного сырого пикрата трижды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой и получают 16,4 г чистого дипикрата с т, пл. 190 в 1" С. Аналитический чистый образец имеет т. пл, 194 - 196.Найдено, /,: С 38,4; Н 3,2;21,2,С 7 НгзИз 2 СзНзКз 07.Вычислено, : С 38,2; Н 3,2; Х 21,1.Из дипикрага действием соляной кислоты получают 4,8 г 1-метил 4- (3-аминопропил) - имидазола дигнлрохлорида с т. пл. 254 - 256 С. Перекристаллизацией дигидрохлорида из смеси метанола и эфира получают чистый образец с т. пл. 258 в 2 С.Найдено, %: С 39,9; Н 7,4; К 20,1; С 1 33,6, С 7 ИЛз 2 НС.Вычислено, %: С 39,6; Н 7,1; Х 19,8; С 1 33,4.Б. Водный раствор 2,43 г 5-метилтцоуронця сульфата дооавляют в раствор, полученный из 3,7 г амина дигилрохлорида и 1,4 г гидроксида натрия в воде, Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. После упаривания, подкисленця разбавленной серной кислотой получают сырой гуанидин сульфат, который обрабатывают этанольным раствором пикриновой кислотой. Полученный пцкрат перекристаллизовывают из смеси метанола, диметилформамида ц воды и получают 6,1 г чистого дипикрата с т. пл.206 - 208 С,Найдено, о/о: С 37,8; Н 3,1; К 24,0,СзН 1;Кз 2 СзНзКз 07.Вычислено, %: С 37,6; Н 3,3; Х 24,1.Обработав продукт соляной кислотой, получают гидрохлорид, который превращают в свободное основание с помощью водного рас. твора карбоната калия и последующего упаривания досуха.Этанольные экстракты основания обрабатывают малеиновой кислотой,в этаноле и эфиром. Получают соответствующий малеат. Последующая перекристаллизация из смеси этанола и эфира дает 1,7 г 3-(1-метил-имидазолил)-пропилгуанилина дималеата с т, пл.146 в 1 С.Найдено, /о: С 45,9; Н 5,6; К 5,4.СзНдМ,-2 4 С.Н ОВычислено, оо: С 46,0; Н 5,4; Х 15,3 П р и м е р 12. Получение 2-(1-метил-цмидазолил) -этилгуалидина сульфата.Водный раствор 2.1 г Я-метилтиоурония сульфата лобавляют к раствору, приготовленному из 3,0 г 1-метил-(2-аминоэтил)-цмидазола дигилрохлорида и 1,21 г гилроокиси натрия в воде. 10Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 17 час. Продукт, вылеленный описанным в примере 1 способом, перекрцсталлцзовывают цз водного этанола.Получают 2,8 г чистого 2-(1-метил-имцлазолил)-этцлгуанцдцна сульфата с т. пл. 280 - 282 С.Найдено, %: С 31,8; Н 5,8; Х 26,2; Я 11,9.С 7 Ндз НзЯО.Вычислено. %1 С 31,7; Н 5,7; М 26,4; Я 2,1.П р и м е р 13. Получецце 3-2-метил(5)- цмилазолцл-пропцлгуанцдцна дигцлрохлорила.А. Горячий раствор 31,0 г 1-бром-фталцмилопентан-она в 500 мл сухого этанола ц 00 м.г дцметцлформамцда добавляют в течение 3 час к раствору, приготовленному цз 28,9 г ацетамцда гидрохлорида и 6,9 г этцлата натрия в 800 м.г сухого этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час и затем охлаждают. После отфцльтровывания и упаривания при пониженном давлении остаток растворяют в этаноле ц подкцсляют раствором соляной кислоты в этаноле.Раствор отфильтровывают, упарцвают ц тщательно разбавляют этилацетатом, Полученное тверлое вещество перекрцсталлцзовывают из смеси этанола н этилацетата ц получают 2-метил - 4 - (5) - (3-фталимцдопропил)- цмилазол гидрохлорцд с т. пл. 216 в 2 С. Лцалцтически чистый образец с т. пл. 234 - 236 С получают дальнейшей перекрцсталлцзацией.Найдено, /о: С 59,2; Н 5,5; Х 14,0; С 1 11,5.С 1 зН 1 зКзОз НС 1.Вычислено, /о. С 58,9; Н 5,3; Х 13,7; С 1 11,6, При добавлении водного раствора карбоната калия получают основание с т. пл, 157 - 159.Найдено, %: С 66,7; Н 5,8; М 15,8.Вычислено, оо: С 66,9; Н 5,6; Х 15,6.Гидролизом 4,95 г 2-метил(5) -(3-фталцмидопропил)-нмцлазола 5 н. соляной кислотой получают 2.96 г 2-метцл(5) -(3-амцнопропил) -имидазола дцгидрохлорида с т. пл.188 - 192 С. Аналитически чистый образец. полученный путем перекристаллизациц цз смеси этанола и эфира. имеет т. пл, 193 - 195 С.Найдено, С 39,8; Н 7,2; 1 19,6; С 1 33,8.С 11 Н.зКз 2 НС 1.Вычислено, "/о С 39,6. Н 71 т 198 С 336 Б. Водный раствор 1,18 г Я-метилтиоуронця сульфата лобавляют к раствору, приготовленному цз амина дцгилрохлорида ц 0,68 г гцлроокисц натрия в воде.Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 17 час, упаривают и остагок обрабатывают изоытком пикриновой кисло,ы в этаноле. Полученный пцкрат перекристаллнзовывают цз смеси этанола, воды ц лиметнлформамцда ц получают 4 г чистого113-12-метил(5) -имидазолил - пропилгуанидина дипикрата с т. пл. 213 в 2 С,Найдено, /о: С 37,7; Н 3,2; Х 23,8.Св Н 1 з 1 ч в2 Св НзЫз 07,Вычислено, %: С 37,6; Н 3,3; 1 ч 24,1.Обработав пикрат соляной кислотой обычным путем, получают 3-12-метил(5)-имидазолил-пропилгуанидин дигидрохлорид с т. пл.190 в 1 С.Найдено, %. С 37,9; Н 6,9; Х 27,8; С 1 28,2.СвН 1 вМв 2 НС 1,Вычислено, %: С 37,8; Н 6,7; 1 ч 27,6; С 127,9.П р и м е р 14. Получение 2-3-(1,2,4-триазолил) -этилгуанидина сульфата,Раствор 3-12-аминоэтил,2,4-триазола, полученного из 2,0 г 3-(2-аминоэтил)-1,2,4-триазола дигидрохлорида и 0,51 г натрия в этаноле, и 1,6 г Ь-метилтиоурония сульфата в50 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 час. Сырой продукт перекристаллизовывают из водного раствора изопропанола, получают 0,94 г 2-13-(1,2,4-триазолил) -этилгуанидина сульфата моногидратас т. пл. 125 - 127 С.Найдено, %; С 22,8; Н 5,1; К 31,1; 8 12,1,СвНоКа Нг 804 НзО.Вычислено, %: С 22,2; Н 5,2; М 31,1; 8 11,9.П р и м е р 15. Получение 3-(2-пиридил)пропилгуанидина сульфата.А, 2- (2-Цианоэтил) -пиридин восстанавливают литийалюминийгидридом в эфире обычнымпутем и получают 2- (3-аминопропил) -пиридиндигидрохлорид с т. пл. 175 в 1 С.Найдено, %. С 46,2; Н 6,9; М 13,4; С 1 34,1.СвН 14 Мз 2 НС 1.Вычислено, %; С 45,9; Н 6,8; 1 ч 13,4; С 1 33,9,Б. Раствор 2,72 г 2-(3-аминопропил)-пиридина 2,78 г 5-метилтиуронийсульфата в 40 млводы кипятят с обратным холодильником втечение 28 час. Продукт, отделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывают из метанола и получают 2,1 г 3-(2 пиридил)-пропилгуанидина сульфата с т. пл.185 в 1 С.Найдено, %: С 39,0; Н 5,8; 1 ч 20,4; 5 11,7,СвН 14% Нз 804Вычислено, о/о: С 39,1; Н 5,8; Х 20,8; 5 11,6.Пример 16. Получение 2-(2-пиридил)этилгуанидина,сульфата.Раствор 10,0 г 2(2-аминоэтил) -пиридина и11,39 г 5-метилтиоуронийсульфата в 30 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Сырой продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллизовывают,из воды и получают 10,63 г 2-(2 пиридил) -этилгуанидина сульфата с т. пл,264,5 - 266 С.Найдено,: С 36,4; Н 5,5; И 21,4; 5 12,3.СвН 1 зХ 4Нз 504Вычислено, /о. С 36,6; Н 5,4; Х 21,8; Ь 12,2.П р и м е р 17. Получение 3- (3-пиразолил)пропилгуанидина полусульфата.А. 43 г хлорида алюминия добавляют вовзболтанный раствор 36,2 г 4-фталимидобутирила хлорида в 400 лл 1,1,2,2-тетрахлорэтана,12предварительно насыщенный ацетиленом.Ацетилен барботируют через раствор в течение ночи при взбалтывании. Затем реакционную смесь разлагают 300 г льда.5 Органический слой отделяют, а водныйслой экстрагируют 1,1,2,2-тетрахлорэтаном, трираза по 100 мл. Объединенный органическийэкстракт высушивают над сульфатом натрияи упаривают, Оставшееся твердое вещество10 перекристаллизовывают из гексана и получают 10,5 г 1-хлор-б-фталимидогекс-еп-она ст. пл. 92 С.Это соединение немедленно вводят в реакцию с 19,2 г гидразингидрата при температу 15 ре 95 С в течение 10 иик, После упаривапияостаток экстрагируют эфиром в аппаратеСокслета в течение 3 дней. В результате упаривания эфирного экстракта получают 4,84 г3-(3-аминопропил)-пиразола.20 Дипикрат имеет т. пл. 194 (из нитрометана).Найдено, %: С 37,3; Н 2,9; М 21,6.СвН 11 Мз 2 СвНз 11 з 07.Вычислено, %: С 37,1; Н 2,9; Х 21,6.25 Б, Хорошо перемешанную смесь 4,7 г 3(3 аминопропил) -пиразола и 4,9 г 8-метилтиоуронийсульфата сплавляют при температуре140 С в течение 1 час. После охлаждения добавляют метанол и профильтрованный мета 30 нольный раствор разбавляют этанолом.Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола.Получают 1,68 г 3-(3-пиразолил)-пропилгуанидина полусульфата с т. пл. 210 С.35 Найдено, %. С 386; Н 67; М 32,1; 8 75.С 7 Нз 1 в 0,5 Нз 501,Вычислено, %: С 38,9; Н 6,5; 1 ч 32,4; 5 7,1,Пример 18. Получение 3-(2-тиазолил)- пропилгуанидина полусульфата,40 А, Смесь 15 Я г 3-фталимидоэтилбутирамида и 19,7 г бромацетальдегида диэтилацеталянагревают до 100 С при перемешивании в течение 2 час. Твердую массу экстрагируют горячим этанолом, экстракты обрабатывают45 древесным углем и отфильтровывают. Приохлаждении выпадают кристаллы соли. Ихрастворяют в 50 мл воды, раствор промывают25 мл эфира и разбавляют водным растворомацетата натрия до рН 6. Желтовато-коричне 50 вое твердое вещество, выделяющееся приэтом, собирают, промывают водой и получают5,2 г 3- (2-тиазолил) -пропиофталимида гндробромида с т. пл. 67 - 70 С,Найдено, %: С 47,7; Н 3,6; Х 7,9; 5 9,0.55 С 14 Н 1 з 11 зОз 8 НВг.Вычислено, %: С 47,6; Н 3,7; Х 7,9; 8 9,1.5,0 г фталимидопроизводного растворяют в50 мл этанола, добавляют 2 мл гидразингидрата и раствор кипятят с обратным холодиль 60 ником в течение 2 час. Растворитель удаляютпри пониженном давлении, а остаток растворяют в 30 ил концентрированной солянойкислоты и кипятят с обратным холодильником е течение 1 час. После охлаждения фтал 65 гидразид удаляют фильтрованием и фнльтрат13упаривают досуха, Остаток перекрцсталлизовывают из смеси метанола и эфира. Получают 2,3 г 3-(2-тиазолил)-пропиламцца лигцлрохлорида с т, пл, 160 - 165 С.Найдено, %: С 33,7; Н 5,7; К 13,1; 54,7:С 1 32,9.СН 10 Хг 5 2 НС 1Вычислено, %: С 33,5; Н 5,6; М 13,0; 5 14,9;С 1 33,0.Б. 2,7 г 3-(тиазолил) -пропцламина, полученного из амина дигидрохлорила реакциейс водным раствором гцдроокиси натрия и экстрагированием этилацетатом, тщательно смешивают с 5,3 г тонкорастертого 8-метилтиоуронийсульфата и смесь нагревают прц температуре 140 в 1 С в течение 1 час. Послеохлаждения массу экстрагируют горячим этанолом в несколько приемов и объединенныеэкстракты разбавляют эфиром.Выпавший бесцветный твердый осадок перекристаллизовывают из водного раствораэтанола и получают 0,35 г 3-(2.тиазолил)пропилгуанилина полусульфата с т, пл. 160 -163 С.Найдено, %: С 35,8; Н 5,8; М 23,9; 8 20,7.С 7 Н% 0,5 Н 504Вычислено, %: С 36,0; Н 5,6; Х 24,0; Я 20,6.П р и м е р 19. Получение 2-(3-тиазолил)этилгуанидина полусульфата,Тщательно приготовленную смесь 4,5 г 2-(2 аминоэтил) -тиазола и 9,8 г 5-метцлтиоуронийсульфата нагревают до 140 - 150 С в течение 1 час, Экстракцией этанолом и охлаждечием получают 3,8 г сырого продукта с т. пл.130 - 135 С. Путем перекристаллизациц цзэтанола получают 2-(2-тиазолил) -этилгуаццдин полусульфат с т. пл. 143 - 145 С.Найдено, %: С 32,7; Н 5,0; Х 25,5; 8 21,8.СНоХ 4 0,5 Х 50,Вычислено, %: С 32,9; Н 5,1; М 25,6; 8 21,9. 5 10 15 20 25 30 35 40 Пример 20. Получение 5-4(5)-цмилазолил-пентцлгуанилцца сульфата.А. Смесь 60,0 г 1-бром-флацмилогсптац- она и 360 и,г формамида нагревают до 180 - 185 С в течение 2 час. Затем удаляют изоыток формамцдэ. отгонкой при пониженном давлении, осалок полвергают гилролизу прц кипячении с обратным холодильником с 1,8 л 5 н. соляной кислотой в течение 18 час. После охлаждения до 0 С и отфильтровывания (для удаления фталевой кислоты) фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют горячим этанолом и снова упаривают. Оставшийся .гидрохлорид амина превращают в свооодное основание пропус 45 50 55 канием через амберлитовую ионообменную смолу 1 ВА(ОН - ) и элюированием метанолом. Полученное основание превращают в рекристаллизации из воды. Получают 55 г 4(5)-аминопентилимилазола дипикрата с т, пл. 209 в 2 С, Аналитический чистый образецимеет т, пл. 210 в 2 С (из нитрометана). пикрат действием 82 5 г пикриновой кислоты 60в воде. Пикрат подвергают цеоднократноц пе 14Найдено, %: С 39,2; Н 3,3; К 20,3.СН-, 2 С 6 Н,Х.,О,.Вычислено, %: С 39,3; Н 3,5; . 20,69.Пцкрат обрабатывают соляцой кислотой и получают 24,6 г лцгидрохлорцдамцна, который превращают в 15,3 г 4(5)-(5-амццопентил)-цмпдазола с т, пл. 45 - 48 С пропусканием через цонообмеццую смолу амберлцт 1 КА(ОН - ).Б. Раствор 1,53 г 4 (5) - (5-амцнопентил)- цмцлазола и 1,39 г 8-метцлтцоуроццйсульфата в 10 лл волы кцпятят с обратным холодильником в течение 3 час. Продукт, выделенный способом, описанным в примере 1, перекристаллцзовывгцот цз волного этацола, получают 2,0 г 54(5)-цмцлазолцл-пентилгуаццлцца сульфата с т. пл. 278 - 280 С.Найдено, %: С 38,1; Н 7,0; . 22,3.СНуУ; 1-1.;50. 0,5 С Н;ОН.Вьчислецо, %: С 38,0; Н 7,0; Х 22.2.П рц м е р 21. Получение 2-3-4(5) -цмцлазолил/-пропцламцццмцлазолцца лцгцлрохлорила.Смесь 2.5 г 4 (5) - (3-амцнопропцл) -цмцдазола, 4,3 г 2-метцлтцоцмцлазолина сульфата ц 20 л,г 1 н. раствора гцлроокцсц натрия нагревают с обратным холодильником в течение 66 час. Пролукг реакггц превращают в 1,7 г пцкрата. его т. пл. 246 - 250 С (цз смеси этацола и дцметцлформамцда).Найдено, %: С 390; Н 32; Х 234.С 9 Н 5;, 2 СНзкОт.Вычислено, %: С 38,7; Н 3,3; Х 23,7.При обработке 1,2 г пцкрата соляной цслотой получают 0,53 г лцхлоргцлрата 2-3- /4(5)- цмцлазолцл,-пропцламцц - цмцлазолцца с т. пл. 130 в 1 С.Найдено, %: С 38,2; Н 6,6; Х 24,4; С 1 24,6.СОН,-И НС 1,Вычислено, %: С 38,0; Н 6,7; Х 24,6; С 1 25,0.Прслмет цзобретеццяСпособ цолучецця замешенных гуаццлццаобшей формулыгле А ооразует вместе с атомами углерода и азота цмилазольное, пиразольное, тцазольцое или 1,2.4-трцазольцое кольцо;Х - волорол. низший алкцл, низшцй тцоалцл цлц амцноалкцл:6 - целое число ) 1;и - целое число от 2 ло 5;К, - водо, ол, ццзшцй алкцл, арцл, аралкцл;Й - водород, метил, аралкцл, амццогруппа;Заказ 1832/12 Изд.1530 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, нр, Сапунова, 2 К 1 и Кг могут вместе с примыкающими атомами азота и углерода образовать пятичленное кольцо, причем, когда А образует с атомами углерода и азота имидазольное кольцо, то К 1 и К 2 не являются водородами,отличаоы 1 ийся тем, что амин общей формулы где А, Х, о и и имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с Ь-метиловымэфиром изотиомочевины общей формулыЪЬсн;-с,ЮНИТЕ где К 1 и К 2 имеют указанные значения, и вы деляют целевой продукт известными приемами,