341236

СПИИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Саветскиз Социалистическиз РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патент аЗаявлено 26,11.1970 ( 1418906/23-4)Приоритет 09.17.1969,Р 1918073.5, ФОпуоликовано 05.71.1972. Бюллетень3/Ю 4,Комитет оо делам изобретений .и еткрытий при Совете МинистроеДК 547.8.07.(08 Дата опубликования описания 10 Х 1 П.19 Авторызобретени яКарл Хейн Иностранцыберт Мерц, Карл Цейле, Рольф Гиземи Петер Даннебергдеративная Республика Германии)Иностранная фирмаК. Г, Берингер Зондеративная Республика Германии) ебер, Хер явител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРИЛН,5 БЕНЗОДИАЗЕПИ Н,4-ДИОНАПредлагается способ пол пы соединений, которые мо применение в фармацевтич ности, - производных 5-ар азепин,4-диона обшей фор чения,новои групут найти широкое ской промышленилН,5-бензоди- мулы К,1-С"гСНЮ - СО 0 С О,г СН 2С или В О б нныи рода, ппой,ещен- диза- уппой ыт ало где К 1 - водород, прямои или разветвле алкилыный радикал с 1 - 4 атомами угле замещенный гидрокси- либо ацилоксигру диалкиламиногруппой с 2 - 4 атомами уг да, аллилыный, циклогексильный, незам ный фенильный радикал либо моно- или мещенный метильной гру 1 ппой, метоксигр либо атомом галогена, или бензильный кал;Кс - настил-пиримидил-, тиенилпириднльный радикал, который может замешен метильной группой или атомом гена; Кз - водород, трифторметильная илн цианогруппа, атом галогана либо низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа с 1 - 2 атомами углерода;К 4 - водород, трифторметильная, цианоили нитрогруппа, атом галогена либо низшая ацильная или алкоксикарбанильная группа;К, - циано-, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа;10 Кв - циано-, нитрогруппанизшая ацильная или алкоксикарбонильная группа;Кт - трифторметилыная группа или атомгалогена.Способ состоит в том, что соответствующий 1 з 2-аминодифенил- или 2-аминофенилгетероариламин подвергают реакции обменното разложения с дигалогенидом малоновой кислоты с последующим выделением или алкилированием целевого продукта известными методами.20 При этом процесс лучше вести в присутствииорганического основания.Пример 1.А. 7-Хлор-(2-пиридил) -1 Н - 1,5- бензодиазепин,4- (ЗН,5 Н) -дион.25 2,1 г (0,01 моль) 2-(2-пиридиламино) 4-хлоранилина с т. пл. 83 - 85 С растворяют в 50 мл хлороформа, прибавляют 2 г малонилхлорида при температуре 50 С, размешивают 3 - 4 час, выливают,на ледяную воду, отделяют и извле- ЗО,кают путем взбалтьтвания с разведенным аммиаком. Хлороформный слой высушивают, выпаривают растворитель и перекристаллизовы 341236510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вают остаток из метиленхлорида - изопропилэфира. Получают целевое соединение с т. пл.268 в 2 С,Б. 7-Хлор-метил- (2-пиридил) -1 Н,5-бензодиазепин,4- (ЗН,5 Н) -дион.3 г (0,01 моль) 7-хлор-(2-пиридил) -1 Н,5 бензодиазепин,4- (ЗН,5 Н) -диона, полученного по оримеру 1, суспендируют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и размешивают с0,6 г чистой 50%-ной дисперсии гидрата натрия 2 час при комнатной температуре. Затемк нему добавляют 3 мл метилйодида и нагревают, размешивая, 6 час до 70 С. Реакционную смесь выпаривают, остаток разбавляютледяной водой и извлекают путем взбалтывания с метиленхлоридом. Из промытого, высушенного и частично упаренного раствора получают после добавления изопропилэфира заглавное соединение с т. пл, 232 - 235 С послеперекристаллизации из этанола или изопропанола,В. 7-Хлор-Р - гидроксиэтил - 5-(2-пиридил)- 1 Н,5-бензодиазепин,4-(ЗН,5 Н) -дион.3 г (0,01 моль) 7-хлор- (2-пиридил)- 1 Н,5-бензодиазепин,4- (ЗН,5 Н) -дион суспендируют в 500 мл метанала и 25 мл воды. После добавления 10 мл этиленоксида и 1 млТритона В размешивают 10 час при комнатной температуре. Затем полученный растворупаривают, остаток поглощают в метиленхлориде, извлекают путем взбалтывания с водой,высушивают и выпаривают растворитель. После лерекристаллизации из этанола получаютконечный продукт с т. пл. 176 - 178 С,П р и м е р 2. 7-Хлор-метил-(2-пиридил)1 Н,5-бензодиазепин,4-(ЗН,5 Н) -дион.2,3 г (0,01 моль) 2- (2-пиридиламино) -4-хлорХ-метиланилина с т. пл. 115 - 117 С растворяют ж 50 мл хлороформа и прибавляют 1,8 гтриэтиламина. В,кипящий раствор добавляют2 г малонилхлорида и нагревают под флегмой3 час. После переработки реакционной смесианалогично примеру 1 получают заглавноесоединение с т. пл. 233 - 235 С.П р и м е р 3, 7-Бром-метил -5-(2-пиридил) ) -1 Н,5-бензодиазепин,4- (ЗН,5 Н) -дион.2,8 г (0,01 моль) 2-(2-пиридиламино) -4 бром-г 1-.метиланилина с т, пл. 110 - 112 С растворяют в 50 мл метиленхлорида. После добавления 2 мл пиперидина смесь нагревают докипения, вкапывают в нее 2 г малонилхлоридаи нагревают,под флегмой 3 час. После обработки по примеру 1 получают 7-бром-метил 5-(2-пиридил) -1 Н - 1,5-бензодиазепин - 2,4-(ЗН,5 Н) -дион с т. пл, 197 - 198 С.П р и м е р 4. 7-Хлор-этил-(3-пиридил)1 Н,5-бензодиазепин,4-(ЗН,5 Н) -дион.2,48 г (0,01 моль) 2-(3-пиридиламино) -4 хлор-К-этиланилина с т. пл. 88 - 98 С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают 3 час при 50 С,После обработки, аналогичной примеру 1, получают бесцветные кристаллы с т. пл. 196 -198 С,П р и м е р 5. 7-Хлор-метил- 5-хлорпири4 дил-(2) -1 Н - 1,5-бензодиазепин -2,4-(ЗН,5 Н)- дион.2,68 г (0,01 моль) 2-15-хлорпиридил- (2)- амино-хлор-Х-метиланилина с тпл. 117 - 119"С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают 3 час при 50"С. После обработки, как указано в примере 1, получают беоцветные кристаллы с т. пл. 216 в 2 С.Пример б. 7-Хлор-метил-(2-пиримидинил) -1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4-(ЗН,5 Н)- дион.2,35 г (0,01 моль) 2-(2 пиримидиниламино)- 4-хлор-г 1-метиланилина с т. пл. 96 - 98"С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г морфолина и после добавления 2 г малонилхлорида размешивают 4 час при 50 С. После обработки по примеру 1 лолучают бесцветные кристаллы с т. пл, 245 - 246 С,П р и м е р 7. 1-Этил-трифторметил- (2- пиридил) -1 Н,5 - бенэодиазепин,4-(ЗН,511)- дион.2,8 г (0,01 моль) 2-(2-пиридиламино)-4-трифтормепил-М-этиланилина с т. пл. 125 - 127"С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают 3 час при 50"С, После обработки, аналогичной примеру 1, получают бесцветные кристаллы с т. пл. 153 в 1 С,П р и м е р 8, 1-Бензил - 7-хлор-(2-пиридил) -1 Н,5-бензодиазепин,4- (ЗН,5 Н) -дион.3,1 г (О,01 моль) 2-(2-диридиламино) -4-хлорг 1-бензиланилина с т. пл. 120 - 121 С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают 3 час,при 50"С. После обработки,как указано в примере 1, получают бесцветные кристаллы с т, пл. 216 - 218 С,П р и м е р 9. 1-Метил - 5- (2-нитрофенил) -7- трифторметилН - 1,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион,3,1 г (0,01 моль) 2-(2-нитрофениламино- трифторметил-Х-метиланилина с т. пл. 110 - 111 "С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают 3 час,при 50 С. После обработки (см, пример 1) получают бесцветные кристаллы с т, пл. 230 - 232 С,П р и м е р 10. 7-Хлор-метил-(2-тиенил)- 1 Н,5-бензодиазепин,4- (ЗН,5 Н) -дион.2,2 г (0,01 моль) 2-(2-тиенил) -4-хлор-г 1-метиланилина с т, кип. 148 - 150 С/0,5 мл, полученного из соогветствующего ацетата с т. пл. 140 - 142 С, растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г ииперидина и размешивают 3 час при 50 С. После обработки по,примеру 1 получают бесцветные кристаллы с т. пл. 173 - 174 С.Аналогично получают конечные продукты общей формулы В 1г 1- Сф(ГЬ значения радикалов которой приведены в таблице,341236 Продолжеиие табл. Т, пл., С 7 - С 190- НОСН 7 - С 165 в 1 7 - СОСН,СН,134 в 1 а НО - СН - СН 7 - СР,149 в 1 Н,С - СО - О - С,Н,7 - С 196 в 1 7 - СИ 270 - 272 НО - СН, - СН, - СН,7 - С 162 в 1 7 - С 182 в 1 7 - Вт 239 в 2 где К - водород, прямой или разветвленный алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, замещенный гидрокси- либо ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2 - 4 атомами углерода, аллильный, циклогексильный, незамещенный фенильный радикал, либо моно- или дизамещенный метильной группой, метоксигруппой либо атомом галогена, или бензильный радикал;10 1. Способ ,получения производных 5-арил Н,5-бензодиазепин,4-диона общей форму- лы Ф С".,а11-Сг СБВН-С или В,.ф0-.СНО Предмет изобретения Я, - нафтил-, пиримидил-, тиенил- илипиридильный радикал, который может бытьзамещен метильной груплой или атомом галогена;15 Кз - водород, трифторметилыная или цианогруппа, атом галогена либо низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа с 1 - 2атомами углерода;Й - водород, трифторметильная, циано или нитрогруппа, атом галагана либо низшаяацильная или алкоксикарбонильная группа;Я - циано-низшая ацильная или алкоксикарбопилыная группа;341236 10 Составитель Л. Пеняева Техред Л. Богданова Корректор Е. Денисова Редактор Л. Ильина Заказ 2439/3 Изд, Мо 1861 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр, Сапунова, 2 К, - циано-, нитрогруппа, низшая ацильная или алкоксикарбонильная труппа;Кт - трифторметильная группа или атом галогена, отличающийся тем, что соответствующий 2-аминодифенил- или 2-аминофенилгетероарил амин подвергают реакции обменного разложения с дигалогенидом малоновой кислоты с последующим выделением или алкилированием целевого продукта известными методами. 5 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии органического основания.