Ацилированные алканоламиды лизергиновой кислоты, проявляющие ноотропную активность

81233 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 14Получаищуися после ацетилирующейобработки, осуществляемой аналогично примеру 1, коричневую лену хроматографируит на 15-кратном количестве силикагеля с помощьи смеси хлороформа с 1 метанола, После примерно300 мл элюата содержание метанола повышают до 2 . и затем вымынаит зону нфильтрат, которая может выделятьсяпосле концентрирования с ацетоновымраствором винной кислоты в виде тартрата, Дальнейшее элюирование дает:вторую зону, которая также выделяется н виде тартрата, но только сбольшим трудом кристаллизуется.11-я зона: бис-Ц-ацетоксиэтил 3амидмонотартрат о -лизергиновой кислоты (мол.м. 514,1); СН И. Оз 1/2С 4 Н 60, т.пл. 126-188,5 С (ацетон),Гоар= +14,9 (с=0,5 в СЕ 1,ОН),2-я зона: бисР-ацетоксиэтил 1амидбитартрат Ы -изолизергиновойкислоты (мол.м. 589,1)1 ГН ИзОзГ 4 НО, т.пл. 83,5 - 86,5 Г (ацетон/эфир) 1 о= +160,5 (с=0,12 в метаноле) .Аналогичным образом получают;бис- -3-фторбенз оилэтиламид лизергиновой кислоты мезилат: т. пл.71,5-74,1 С, сС, = -31,2 Г (с=0,5 .в метаноле);бис- -ацетоксиэтил 1 амид 1-метиллизергиновой кислоты битартрат:т,пл. 77,8-80,4 Г,о 3 = +16 (с=0,25 в метаноле),Л р и м е р 4. Бисацетоксиэтил 1 амид 9,10-дигидролизергиновойкислоты (1 а);Смесь 30 г диэтаноламида 9,10 дигидролизергиноной кислоты в 60 млацетангидрида выдерживают лри переомешивании в течение 30 мин при 40 С.Затем доводят досуха в вакууме и полученный остаток после добавки 160 млраствора карбоната натрия экстрагируют сначала 2 раза по 800 мл хлороформа и затем 3 раза по 400 мл хлороформа, Объединенные органическиеэкстракты сушат над 280 г сульфатанатрия и после этого доводят н вакууме досуха. С полученным остаткомпоступают, как описано н примере 1.П р и м е р 5. Бисацетоксиэтил амид 9,10-дигидролизергиновойкислоты (1 а).К раствору 5 г диэтаноламида дигидролизергиноной кислоты в 50 млледяной уксусной кислоты при комнатной температуре и лри леремещинании н течение 1 О мин прикалываютО мл ацетангидрида. Затем нагревают н течение 12 О мин лри ннутренней 5отемпературе 60 С. После охлажденияреакционный раствор ныливают насмесь 100 мл хлороформа и 50 г льда.Подщелачинаит концентрированным 10 раствором карбоната натрия (примерно 750 мл) и экстрагируит 8 раз по1 00 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают 150 млводы, сущат над сульфатом натрия и доводят в вакууме досуха. С полученным остатком поступают, как в примере 1.П р и м е р б. Бисацетоксиэтиламид 1 О-метокси,10-дигидролизергиновой кислоты (1 с 1).Смесь 3 г диэтаноламида 10-метокси,10-дигидролизергиноной кислоты с 5,8 мл триэтиламина н 350 мл ацетона лри комнатной температуре н течение 5 мин по каплям смешивают с 3 мл ацетилхлорида. Затем кипятят с обратным холодильником лри перемешивании в течение 4 ч и после этого оставляют стоять в течение ночи.На следующее утро отсасывают и фильтрат доводят н вакууме досуха. Полученный остаток смешивают с 50 млраствора карбоната натрия и экстрагируют 5 раз ло 100 мл хлороформа,Объединенные органические экстрактыпромывают водой, сушат над сульфатомнатрия и затем доводят в вакуумедосуха. Остаток обрабатывают согласно примеру 2.П р и м е р 7. Бисацетоксиэтил 1 амид 9,10-дигидролизергинонойкислоты (1 а),Смесь 3,15 г диэтаноламина с3,24 г триметилхлорсилана н 45 млбезводного хлороформа нагревают намасляной бане до кипения, Спустяпримерно 5 мин немного охлаждают идобавляют 3,03 г триэтнламина, растворенные в 5 мл хлороформаПослеэтого кипятят еще 30 мин с обратнымхолодильником и затем охлаждают докомнатной температуры, Потом приливают 5,65 мл ацетангидрида и перемешивают еще 3 ч дополнительно. Послестояния в течение ночи лодщелачинаютосторожно с помощью 5 ,-ного растворакарбоната натрия, промывают небольшим количеством воды и сушат надсульфатом натрия.30 11 олучеиное после концентрированияорганической Аазы маслянистое вещестно затем, по способу Оехреп-Копдд,вводят в реакцию с 9,10-дигидролизергиновой кислотой. Для этого 2,8 г9,10-дигидролизергиновой кислоты суспендируют в смеси из 25 мл диметилформамида и 25 мл метиленхлорида ио,после охлаждения до -1 О С смешивают 10прежде всего с 4,06 г оксибензтриаэола. После перемешивания в течение15 мин добавляют 2,24 г дициклогексилкарбодиимида и потом при О С -полученный маслянистый остаток, растворенный в 5 мл указанной смеси растворителей. Спустя 24 ч при комнатнойтемпературе отсасынают и полученныйфильтрат доводят н вакууме досуха.Остаток смешивают с 15 мл 5 -ной 20винной кислоты. Отсасывают от нерастворившейся части и полученный Аильтрат экстрагируют дважды по 10 мп метиленхлорида. После этого подщелачи-,вают насыщенным раствором карбоната 25натрия и экстрагируют трижды по 15 млуксусного эфира. После обычной обработки уксусноэфирного экстракта по 1 пучают продукт, который идентиченполученному в примере 1.П р и м е р 8. Бисацетоксиэтил амид 2-бром,10-дигидролиэергиновой кислоты (1 Ь).Е раствору 11 г бис- - ацетоксиэтиламида 9,10-дигидролизергиновой 35кислоты в 600 мл дихлорметана при перемешивании и при кипячении с обратным холодильником в течение 5 минприкапывают суспензию 6,05 г Б-бромсукцинимида в 150 мл дихлорметана. 40После этого кипятят еще 75 мин с обратным холодильником, охлаждают ивстряхивают дважды с 500 мл 10 -ногораствора карбоната натрия. Затем органическую Аазу промывают дважды 45500 мл воды, сушат над сульАатом натрия и доводят в вакууме досуха. Получают 7,5 г светло-коричневой пены,которую растворяют в 10 мл дихлорметана и которая после стояния в течение ночи при +3 С дает И,5 г целево-.го продукта в виде светло-серого порошка с т,пл, 227-228 С,Фильтрат концентрируют и хроматографируют на 20-кратном количествесиликагеля с помощью дихлорметана.После 200 мл элюата добавляют 2 метанола. Получают еще 5,8 г основания,49 . от теории. Масс-спектр щ/е: 521/519(М ),461, 447, 388, 332, 317, 303 289,261,147,232,224, 215, 19 О, 171, 154.Монотартрат: С 1.И. О,Вг 1/2СНБО (молм 595) тпл168,5171 С (ацетон),к = -75,4 (с== 0,1/ в воде).П р и м е р 9. Иетиловый зАир10 К-метокси,10-дигидролизергиновой кислоты.В специальной аппаратуре для облучения кварцевый облучатель) облучают 9 г лизергиновой кислоты, растворенной я смеси из 273 мл метанолаи 27 мл концентрированной сернойкислоты, в течение 1,5 ч при комнатной температуре и в атмосфере (припродувании) азота. Затем реакционный растнор примешивают в 400 мл ледяной воды, осторожно подщелачиваютс помощью примерно 90 мл концентрированного водного раствора аммиака иэкстрагируют четырежды по 200 мл хлороформа. Объединенные органическиеэкстракты промывают дважды 350 млводы, сушат над сульАатом натрия иконцентрируют н вакууме, Полученныйостаток перекристаллизуют из 200 млдиэтилового эАира. Получают 7 г вещества, а также после концентрирования фильтрата до объема примерно50 мл дальнейшие 1,5 г, которые можно объединить с основным количеством,Выход 8,5 г (ЯОот теории), т.пл.182-183 С,о = -20 (с=0,5 в пиридине) .П р и м е р 10. 10 ю-Иетоксидигидролизергиновая кислота,К растнору 25,2 г гидроксида калия в смеси 345 мл 96 .-ногЬ этанолас 175 мл ноды добавляют 13 г метилового эАира 10 Ы-метокси-дигидролизергиновой кислоты. Затем этусмесь перемешивают в течение 1,5 чпри кипячении с обратным холодильни.ком,После этого отсасывают и Аильтратдоводят досуха. Полученный остатокрастворяют в 225 мл воды и с помощью20 -ной серной кислоты устанавливают рН 6,9. После стояния н течениеночи при +4 С получают 11,7 г (94,4 ,от теории) 10 о-метокси,10-дигидролизергиновой кислоты в виде белогопорошка.НрОзИ (мол м ЗОО 1 ) тпл260 С (с разложением)ь; = -14,ЦО 48233 Таблица 1-й день 2-й день 4-й день 3-й день Вещество и доза 64)О+3,1 64,0+1)6 50,013 33,0+г)5 Интраперитонеально, а, 3 мг/кг 84 ) О 4. 2 ) 2 78)О)3 65, 0+2,7 33,0 й )5 Контроль, интрапе- ритонеально 49)О+5)2 57)О+5)0 32,О+6,3 48,0+5,7 Никэрголин,1 мг/кг 79,0+2,3 57,01.5 ) 6 77) 0+4) 2 32,0+)О Контроль, перорально 66,0-2) 7 44,0.3,57,0+2,6 26)О+)6 Перорально, 11,1 мг/кг 79,0+3 ) 1 74,0+3,1 60,0.,6 28,0+2,0 Контроль, перораль 66,0 ф 2,2 58)0 3 )6 52,0+2,5 31)О+)8 но 86)01,. Масс-спектр, ш/е: 300(М 268, 250, 224, 221, 207, 192, 181) 167, 154.П р и м е р 11. 1-Бензил)-меток си,10-дигидролиэергиновая кислота.В специальной аппаратуре с выемкой для охлаждения сухим льдом и отводной трубкой после заполнения выемки-охладителя смесью ацетона с су О хим льдом конденсируют 200 мл аммиака. Чатем добавляют 180 мг нитрата железа (111) и после этого порциями добавляют 1,2 г натрия по мере того, как снова исчезает появляющееся си нее окрашинание. Затеи вносят 5,22 г 1 Ое.-метокси)10-дигидролизергиновой кислоты, перемешивают 10 мин и затем быстро приливают раствор 12 г бензилбромида н 10 мл эФира. Переме шивают еще 1 О мин при температуре кипения с обратным холодильником и обрабатывают затем следукщим образом.После полной отгонки аммиака 25 полученный сухой остаток распределяют между 250 мл эФира и 400 мл воды. После Фильтрации и разделения фаэ водную Фазу смешивают с 250 мг актинного угля и перемешивают 10 мин 30 при комнатной температуре. Затем отсасывают и в Фильтрате с помощью Контроль, интраперитонеально 50 -ной уксусной кислоты при применении измерителя рН устанавлпна лрН 6,3. После перекристаллизацип изиэопропанола получают желательну кс.лоту н ниде светло-серого порошкас т.пл, 169,9-173)3 О, Г Н О 1(мол,м, 390 Содержание: 9 О)Я )о и = -23,0 (с=0,5 , в метаноле),Фармакологические результаты.И, - метилиронанные, а также И, -неэамещенные производные диэтаноламида лизергиновой кислоты соответственно 9,10-дигидролизергиновой кислотыимеют сильный антагонизм к серотонину, а также обладают констриктор-ным действием на гладкую мускулатурусосудов. Полученные целевые соединения (1) обладают ярко выраженнымноотропным действием без побочныхявлений,Подбор найденных на моделях инвино и ин витро Фармакологическихсвойств новых соединений следукщий.Активная условная Р 1 псМ-реакция,Влияние вызванной электроконнульсивным шоком ретроградной амнезии намодели активной условной Г 1 псЬ+,-реакции.В табл.1 представлено число условных реакций ь(х ) Ях "р0,05ф" р ( О) 01) ф р0) 001) крыса) .30,0+1,5 76,0+3,1 66,0+2,7 57,0+2,6 44,0+3,1 26,0+0,6 Перорально,1 мг/кг 79,045,0 60,013,3 81,0+4,Контроль 1 Ь 11.р.Контроль 16 1.р. 29,04 2,3 31,01,8 63, 04.5,0 84,0+2,2 72,0.2,5 86, 0.3,4 50,03,0 70,04,9 Контроль 3 р.о.16 52,042,4.64,0+2,2 66,0+2,2 75,0 ф 2,2 58,0 3,6 69,0+2,3 31,0+1,8 31,0 ф 1,8 Контроль 1 ,р,62,04-2,0 76,0+3,4 54,013,30, О+1,5 29,0+3,1 70,01-3,9 Тест на всплывание по Рогво 1 С. Влияние продолжительности неподвижности представлено в табл.2 (мывь: интраперитонально).Т а б л и ц а 2 Продолжение табл,2 Никэрголин30 226,14 1,2 Контроль11 35 Контроль 1 с3 м аль 26,3+1 онтрод аль Влияние на Сгапаса 11 ояа 1 вызване потенциалы представлено в табл.3 8,8+1,5 итроль т аб ие на амплитуд Доза мг/к еств При максимальной интенсивности раздраженияПЧ(х + Ях) и среднеи интенси ости раздражения (х+ Ях) Положитная вол Отрицательная волна Положител ная волна трицат ая вол Я+О,О 0,34+0,ОЗ 0 40+0 03 0,19+0,О О, 264-0, 0 0,2710,0 0,18+0,0 О, 2314), О 64 481233 Цоп 0 лжение табл .3 а амплитуду альной ин При макс сивностиСЧ (х раздражения+ Бх) Положит ел ная волна трицател олн,190 0 водилось на бодрванных в стереоле их ваннеэаАикс м алла адреналину на семорских свинок Антагонизм к нвыносящем прото с ктичес редставлен в табл,5,5 в еден е зна (Яр 1 п ние согй Г 1 хаарител БГТ-те б л и е онцентраВ таблхс пер 4 пред истиру к обще тавлен во ти мол числ тнощенимых крыс 1 О1010=4,3 10 моль 2 а на изолирова Исследо 40 человеческ(Чепа и аг ны в табл. икэрин 2/ их препаратах еосСег 1 а гаиога 11 з 16 вв еде Т а щестрепар о суда н роцент в Я окращия в м о м счете Мао л о 3 106+ ена Арте Вена 3 С зСаг.пред с 0,05. оп С 1 ща 0,23+0,03 0,2:НО,02 0,24+0,02 0,23+0,02 0,21+0,01 те самках крыс интраперитональ число животметрией поиспользуе,О я 3,9 3 1" водо нократн водород метокси метил замещенныи фтоли бром; К - воАс - ацетил, продород илипионилпроявлянщ ную активность. е ноо Составитель И,Федосеевола Техред М.Ходанич Корректор И.Мус ор каэ 2636/23 Тираж 352ИИПИ Государственного комитета по иэобретени113035, Москва, Ж, Раушская Подписи и ГКНТ ССС и открытиямб., д. 4/5 оизводственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород,агарина, 10 1Данные об острой токсичности.Острая токсичность у мьппи, перорально (самцы н самки, с весом тела 31-40 г). Испытывались следующие вещества: 1 а,1 Ь,1 с,16,1 е, и 11. После введения 10%-ной суспенэии в водном растворе тилозы в период наблюдения вплоть до 14 дн. ЛЛ для всех вести веществ составляет величину, больп 1 ую 1000 мг/кг.Крь 1 са, острая токсичность перорально (самцы и самки, с весом тела 252-281 г). Испытывались вещества 1 а и 1 Ь. После введения 1000 и 1500 мг/кг в виде 0%-ной суспензии в водном растворе тилозы в период наблюдения 14 дн. после дозы 1000 мг/кг 2 из 10 животных погибли.Сверхострая токсичность у крысы, перорально самцы и самки с весом тела 190-Р 63 г в начале опыта), Вещество 1 а в дозе 30 мг/кг применялось в виде 0,6 Х-ной суспензии в водном растворе тилоэы в течение 28 дн. 1 из 16 животных погибло. Патологических данных не смогли по 15 лучитье Данные токсичности ЛД ч.Ф о р м у л а и з о б р е т ения Ацилиров анные алканоламиды лизергиновой кислоты общей формулыСН 2 СН 11 ДС в л.Ц в м-сн3