Способ получения производных 2, 3, 4-тринор -интер фениленпростагландина

ОЮЗ СОВЕТСКИОЦИАЛИСТИЧЕСН 19) (И СПУБЛИК ИСАНИЕ ИЗОБРЕТ ПАТЕНТ 424149/233,04,8262/81, 964 04.81 алода; ато 4 ифтор групКекешиПал Хадсбек,Каройермее ног ппа аноиламиномами углероили този а Кб - али углерода,па, ал сети с 1-4 ат зоиламин да, бе лалеин рупппа,6 атомами бензилйсятол общ кил с фенил Р.9 о тбици(и) ичающ ический л ем, что формулы ОН 0 ООМ где К - Ргподвергаюном, полурбщей фор ия,рали- алкин с 1-4да, катион атомами углероелочного металчный, вторичныи и четвертичньп атион; о. СООН ла или перв третичный и аммониевый В. независимо е РЬ - фени руг от другаородом, алканотомами углерода, ранильной, этоХ - одновалентный авион,при действии сильного основания виполярном апротонном растворителе,являются в илом с 1-4.тетрагидроп ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(71) Хиноин Дьедьсер еш ВедьеТермекек Дьяра РТ (ВНР)(56) 1. Е.1; Согеу е а 1. ТойБупГЬевя ой РгояГа 81 апйдпв Ги ег ая где магцга 11 у ОссцгпРогнв. - У, Ашег. Селеш. Бос.,397 (1970).(54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,4-ТРИНОР-М-ИНТЕР-ФЕНИЛЕНПРОСТАГЛАНДИНА общей формулы 1О ксиэтильной или триалк силильной группой, где кил с 1-4 атомами угле водород или алкил с 1- мами углерода;гексильная, гептильная феноксиметильная, м-тр метилфеноксиметильная па или группа формулы-СН- к6 имеют указанные значе взаимодействию с фосфоенным из фосфониевой сулы (111)1138020 СООТГ соотг,ованное РС 1лы (Ч) шенни тромбоцигрегационнои в оов активности. Поставнованным на ль достигаетстрой реакцииоизводных 2,нпростагланди на извсобом пол чения прр-фенилеы нол-м-инт щей форму- получение ностагландинов, об. кой устойчивостью природные аналовысокой биологи- в частности антиЦель изобретения ых производных пр адающих более выс с 1-4 атом катион щел а или первный, трети тичный амм- алкил рода, металл и угле- ного ный,в растворах, чем ихги, при сохранениической активности,втори. четве катио ниевыи полученное производное общей формулы (1 Ч) где й 1 - водород,К - К - имеют указанные значения2переводят в сложноэфирное производное формулы (1 Ч), где Р 1 - алкилс 1-4 атомами углерода, и когда 2 -незамещенная аминогруппа,.ацилируютдля получения соединения формулы(1 Ч), где 2 имеет другие указанныезначения, и полученное соединениеформулы (1 Ч) обрабатывают соединением Е) , где Х, - галоген, а Е - галоген или 5 -сукцинимидная группа, вне смешивающемся с водой органическом растворителе или в полученнойиз него и воды двухфазной системе,в случае необходимости в присутствииакцептора кислоты,полученное галогенир производное общей Форму Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинов, обладающих высокой антиагрегационной активностью по отношению ктермобицитам и высокой стабильностью в растворах.Известна реакция олефинирования производных простагландинов действием на карбонильные производные простагландинов ,алкилиденфосфоранов 10 полученных из четвертичных солей фос 1 фония и сильных оснований в пиполяр- ном апротонном растворителе 1. ЯОгде Е-К. имеют указанные значения,а 2 имеет отличные от водорода значения,обрабатывают основанием с последующим или гидролизом соединения формулы (1), где Р) - алкил, в соединение формулы (1), где Р- водород,или солеобразованием соединения формулы 1, где К 1- водород, в соединение формулы (1), где Й- указанныйкатион, или деацилированием соединения формулы (1), где 2 - алканоиламиногруппа, в соединение формулы(1), где 2 - незамещенная аминогруппа.2. Способ по п, 3, о т л и ч аю щ и й с я тем, что в качествеакцептора кислоты при обработке соединения формулы (1 Ч) соединениемиспОльзуют бикарбонат натрия.3. Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что галогенированное РС 1 - производное общей формулы (Ч) обрабатывают 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-еном.1138020 на тромбоцитах человека, мг/мл 400на тромбоцитах морских свинок,мг/мл Натриевая соль РС 1 1, 75 12,5 28 20 зывали добавлением 4 мкмоль/мл аденозиндифосфата, В таблице приведеныконцентрации испытуемых веществ, не-. Биологически активное вещество Натриевая соль 5(2)-2,3,4-тринор 1 5-интер-м-фенилен-метил-РС 1Ф 2 5 ( Е ) -2., 3,4-тринор-1, 5-интер-м-фенилен-метил-РС 1 -натриевая2соль 5(2)-2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-этил-РС 1 -натриевая соль2,5 ( Е ) -2, 3,4-тринор,5-интер-мфенилен-этил-РС 1 -натриевая соль2 Как следует из таблицы, соедине - ,ния, получаемые по предлагаемому способу, уступают своему природному аналогу, Однако стабильность соединения формулы (1) в растворах на по 30 рядок превышает стабильность природного аналога, который в воде при рН -" 7 в течение 3 мин теряет половину своей активности, тогда как период полураспада соединений фор мулы (1) не менее 7 дней,П р и м е р 1, Метиловый эфир 2,3,4, 17, 18, 19,20-гептанор,5 в интер-м-фенилен,15-бис-тетрагидропиранолокси-Фенокси/РС 140 250 мг (10,41 ммоль) гидрида натрия помещают в сухую, снабженную маг. нитной мешалкой и термометром трехгррлую колбу. Колбу продувают азо том, затем приливают 5 мл безводного диметилсульфоксида. Через колбу пропускают медленный ток азота и с помощью ртутного затвора в колбе поддерживают небольшое избыточное дав ление азота, Температуру суспензии медленно повышаютдо 60 С, при этом наблюдается газовыделение, После его прекращения (прнмерно 30 мин) смесь нагревают до 70 С и при этой 55Отемпературе перемешивают в течение следующих 30 мин. Получают раствор темно-серого цвета, к которому при обходимые для 502 - ного (ОК, ) и1007-ного (ЗК 10 ) подавления агрегации 15 С добавляют 2,45 г (5,68 ммоль) высушенного в вакууме м-карбоксибензилтрифенилфосфонийхлорида. Полученный раствор красного цвета перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч и затем смешивают с раствором 1,57 г (2,59 ммоль) З,ЗО, Д,4,5,6,6 с,-гексагидро,окси-(3-тетрагидропиранилокси-феноксибутенил)- 5 Ф -тетрагидропиранилоксиН-циклопента(в)фурана в 500 мкл безводного диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 чОзатем выливают смесь 20 г льда и 50 мл воды, Раствор экстрагируют 2 раза по 10 мл эфиром. После этого доводят водную фазу до рН = 4-5 2 Н водным раствором бисульфита натрия. Эту водную фазу экстрагируют 4 раза по 20 мл эфиром и 2 раза по 20 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (2,5 г) растворяют в 20 мл эфира и к нему при С"С по каплям добавляют эфирный раствор диазометана при перемешивании. Добавление ведут до устойчивой желтой окраски реакционной смеси. Полученный метиловый эфир анализируют тонкослойной хроматографией. Кислота имеетКЕ = 0,52 (бензол:диоксан:чксуснаякислота = 20:10:1, силикагепь), метиловьп 1 эфир имеет РГ = 0,73 (в случае, если образование сложного метилового эфира це количественное, вновь .добавляют эФирный раствор диазометана)5Сырой метиловый эфир. после отгоцкиэфира хроматографируют на колонкес силикагелем, элюент бензол:диоксан::уксусная кислота = 20:10:1, собирают соответствующие КГ = 0,73 фракции,1 Ои упаривают. Получают 1,426 г (70 Ж)продукта.П р и м е. р 2. Метиловый эфир2,3,4,17,18,19,20-гептанор,5-интерм-Фенилен-фенокси-РСР Ж . 15Следуют методике примера 1 с темотличием, что к реакционной смесидобавляют раствор 350 мг (1,29 ммоль)З,ЗО, (3, 4,5,6,6 О,3 - гексагидроокси-(3-окси-Фенокси-трансбутенил)-5-оксиН-циклопента(в)фурана в 450 мкл безводного диметилсульФоксида. Получают 401,9 мг (77,57)указанного соединения. ЯИР-спектр= 0,35 (бензол; диоксан; уксуснаякислота - 20,10.1).50П р и м е р 3. Метиловый эфир 2,3,4,18,19,20-гексанор,5-интерм-фенилен, 15-бис-тетрагидропиранилокси-ацетиламино-фенил-РСР Ю.,сРаботают описанным в примере 1 55 образом с тем отличием, что к реакционной смеси добавляют раствор 1,37 г (2,59 ммоль) З,ЗаЭ,4,5,6,6 с 1, Я -гексагцдро-оксцс 1 - (З-тет -рагидропцраццлоксц)-4-апетамидо- Фенилв тра-пецтеццлк -тетра ил. ропирацилоксиН-циклопецтаца(вфу,рана в 500 мкл безводного диметцлсульфоксида. 11 олучают 1,426 г (707) указанного продукта КГ = 0,05 (бецзол:диоксац;уксусная кислота20:10:1, силнкагель (Мегс 1 с С),П р и м е р 4. Иетиловый эфир 2,3,4-трицор,5-интер-м-фецилен- амино-РСРс(.а) Работают описанным в примере 2 образом с тем отличием, что к реакционной смеси добавляют раствор 0,497 г (1,29 ммоль) З,ЗО, ,4,5,6, боЯ -гексагидро-окси-3 - окси - 4-(Тет -бутоксн-карбоциламицо)"1 - транс-октецил -5(, -оксиН-циклопента(в)фураца в 400 мкл безводного диметилсульфоксида. Получают 0,450 г (87 Е) сложного метилового эфира 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-. (теТ -бутоксикарбоциламино)-РСР 2 1 М = 0,31 (силикагель С, этилацетат::бензол = 4:1).Таким же образом получают:метиловый эфир 2,3,4,17, 18, 19,20- гептанор,5-интер-м-фенилец-фенил-(треТ -бутоксикарбониламино) - РСГ,1(, КГ = 0,35 (этилацетат:бензол4:1)метиловый эфир 2,3,4, 18, 19,20-гексанор,5-интер-м-фецилен-(ТЕТ бутоксикарбониламино)-17-фенил-РСР 20 КГ = 0,36 (этилацетат:бензол = 4:1).б) 0,450 г (0,87 ммоль) .метилового эфира 2,3,4-тринор,5-интер-мФенилен(србТ -бутоксикарбониламино)-РБР ф(, растворяют в 5 мл уксусной кислоты и в раствор пропускают 1,05 эквивалента сухого газообразного хлористого водорода, Окончание реакции определяют по газовьщелению (изобутилен), Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и при интенсивном перемешивании с помощью 1 н раствора едкого натра рН доводят до 8-9. Водную фазу отделяют, а органическую фазу после высушивания безводным сульфатом натрия упаривают досуха. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем смесью изопропанол:вода = 8: 1. Фракции с КЕ = 0,4 (изопропанол:вода7:2)собирают и упаривают, Получают 0,291 гпродуктаТаким же образом получают:метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20" гептанор-интер-м-фенилен-амико-фенил-РСРКГ = 0,45 (изопропанол:вода = 7 2);метиловый эфир 2,3,4,18.19,20-гексанор,5-интер-м-фенилен-амино-фенил-РСРЖ КХ = 0,47 (изопропанол:вода = 7:2)П р и м е р 5. Метиловый эфир 2,3,4-тринор,5-интер-м-фениленацетиламино-РСР.2,5 г (5,92 ммоль) метилового эфира 16-амино,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-РСР растворяют в 3 мл безводного пиридина. Раствор охлажда ют до 0 С и по каплям смешивают с00;98 г (0,79 мл; 12,5 ммоль) хлористого ацетила. Реакционную смесь перемешивают при ОоС в течение 30 мин и затем разбавляют 50 мл этилацетата. Органическую Фазу промывают 10 мл 1 н соляной кислоты, сушат безводным сульфатом магния и после фильтрации растворитель упаривают при пониженном давлении. Получают 2,36 г (867) метилового эфира 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-ацетиламино-РСР К, КГ = 0,7 (изопропанол:вода = 7:2). Таким же образом получают: 30метиловый эфир 2,3,4-тринор,5- интер-м-фенилен-бензоиламино-РСР м, КЕ = 0,67 (изопропанол:вода = 7:2);метиловый эфир 2,3,4-тринор,5- м-фенилен-тозиламино-РСРМЫ35 = 0,61 (изопропанол:вода 7:2).П р и м е р 6, Метиловый эфир 2,3,4, 17, 18, 19,20-гептанор,5-интер-м-фенилен-иод-фенокси-РС 11.355 г (0,81 ммоль) метилового 40 эфира 2,3,4,17, 18, 19,20-гептанор,5 интер-м-фенилен-фенокси-РСР Ж растворяют.в 5 мл безводного дихлорметана. К раствору добавляют 4,03 мл 1 М раствора бикарбоната натрия. 5 Двухфазную смесь интенсивно перемешивают при 0 С и при этой температуоре в течение 15 мин добавляют 16,4 мл (1,62 ммоль) 0,0976 М раствора иода в дихлорметане. По окончании добавления смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и затем добавляют 57-ный водный раствор тиосульфата натрия до обесцвечивания. Водную фазу экстрагируют (Зх 50 мл) эфиром 55 и затем 20 мл этилацетата, Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении,ФПолучают 530 мг сырого продукта.Продукт хроматографируют на заполненной 100 г силикагеля (Иегс 1 АТ.9 7734, размер частиц 0,03-0,2 мм)колонке с помощью этилацетата, Соответствующие КГ = 0,49 и 0,47 фракции объединяют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Весобеих Фракций 493 мг (877),Таким же образом получают:метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20 гептанор,5-интер-м-фенилен-иод 16-(3-трифторметилфенокси)-РС 1 КГ(этилацетат);метиловый эфир 2,3,4-тринор,5 интер-м-Фенилен-иод-этил-РС 1КГ = 0,43 и 0,41 (этилацетат);метиловый эфир 2,3,4, 17, 18, 19,20 гептанор,5,-интер-м-фенилен-иод 11,15-диацетокси-фенокси-РС 1Ы = 0,7 и 0,72 (бензол:этилацетат =1:1) .П р и м е р 7. Метиловый эфир2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен 5-бром-амино-РС 1.460 мг (1, 1 ммоль) метиловогоэфира 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-амино-РСР с(, растворяютгв 3 мл безводного триэтиламина. Раст.цвор охлаждают до 0 С и затем смешивают со 160 мкл (1, 15 ммоль) безводной трифторуксусной кислоты. Реак-ационную смесь при 0 С перемешивают0,5 ч и затем разбавляют 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают (2 х 10 мл) 1 н щавелевой кислоты,сушат безводным сульфатом магния ипосле фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении,Полученный сырой метиловый эфир2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен(трифторацетамидо)-РСР к, растворяютв безводной смеси хлороформа и тетрагидрофурана (1:1). Раствор охлажРдают до -78 С (охлаждающая смесь изсухого льда с ацетоном) и перемешивают в атмосфере защитного газа. 5После добавки 215,4 мг (1,21 ммоль)твердого М-бромсукцинимида реакционную смесь перемешивают еще 10 минпри -78 С, потом охлаждение снимают.ОПосле того как температура реакционной смеси повысится до комнатной,перемешивают при этой температуре30 мин, Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и промывают (Зх 20 мл) водой, Органическуюфазу сушат сульфатом натрия и послефильтрации растворитель отгоняют припониженном давлении. В остатке получают 680 мг метилового эфира 2,3,4 тринор,5-интер-м-фенилен-бром- 20. Сырой продукт перемешивают 1 чс 0,03 М раствором бикарбоната калия в смеси вода:метанол 95:5. Затемводную фазу экстрагируют (5 х 5 мл)этилацетатом, объединенные органические фазы сушат карбонатом калия,фильтруют и затем при пониженномдавлении упаривают. Получают 395 мг 30(723) продукта, Ы = 0,45 (изопропанол: вода = 7:2),Таким же образом получают:метиловый эфир 2,3,4,17 18,19,20 гептанор,5-интер-м-фенилен-бром16-амино-фенил-РС 1 КГ = 0 49 (изоФпропанол:вода = 7:2);метиловый эфир 2,3,4, 18, 19,20-гексанор,5-интер-м-фенилен-бром-амино-фенил-РСТ КЕ = 0,47 (изопро Опанол:вода = 7:2),П р и м е р 8. Метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20-гептанор,5-интер-мфенилен-фенокси-РС 1.К 230,4 мг (0,40 ммоль) этилового .45эфира 2,3,4,17,.18,19,20-гептанор,5 интер-м-фенилен-иод-феноксиРС 11 добавляют 2 мл перегнанного1,5-диазабицикло-(4,3,0)нон-ена.Смесь перемешивают 1 ч при 50 С, затем 50разбавляют 50 мл эфира и органическуюфазу промывают (2 х 20 мл) водой. Послеэтого сушат сульфатом; натрия и отгоняют эфир при пониженном давлении. Получают 210 мг сырого продукта. 55Сырой продукт хроматографируют назаполненной 60 г силикагеля (Мегс 1 сАг. В 7734, величина зерен 0,030,2 мм) колонке смесью эфир:ацетон3:1, Фракции с КГ = 0,49 и 0,51 собирают и растворитель Упаривают, получают 152, 1 мг (85,43) продукта.Тонкослойная хроматография: 2-изомер имеет КГ = 0,5 1, Е -изомер - 0,49.Таким же образом получают следующие соединения:метиловыи эфир 2,3,4, 17,18 19 20 гептанор,5-интер-м-фенилен-(3- трифторметилфенокси)-РС 1 КГ = 0,512 и 0,53 (этилацетат);метиловый эфир 2,3,4,-тринор,5- интер-м-фенилен-амино-РС 1 Кйг = 0,45 (изопропанол:вода = 7:3);метиловый эфир 2,3,4-тринор,5- интер-м-фенилен-ацетамидо-РСТг КЕ = 0,70; (изопропанол:вода = 8:3);метиловый эфир 2,3,4-тринол,5- интер-м-фенилен-бензоиламино-РС 1 КГ = 0,74; (изопропанол;вода = 7:3);метиловый эфир 2,3,4, 17, 18, 19,20- гептанор,5-интер-м-фениленГ-амино-фенил-РС 1 д КЕ = 0,49 (изопропанол:вода = 7:3);метиловый эфир 2, 3,4, 18, 19, 20- гексанор,5-интер-м-фенилен-амино-фенил-РС 1 у Кй = 0,53 (изопропанол:вода = 7:3).П р и м е р 9. Натриевая соль 5 (2)-2,3,4, 17, 18,19,20-гептанор,5- интер-м-фенилен-фенокси-РС 1,338,7 мг (0,78 ммоль) метилового эфира 5(2)-2,3,4, 17 18, 19,20-гептанор-,5-интер-м-фенйлен-РС 1 растворяют в 2 мл метанола, К раствору при комнатной температуре добавляют 1,86 мл (0,93 ммоль) 0,5 М метанольного раствора едкого натра, Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре, затем метанол отгоняют при пониженном давлении. Твердый остаток суспен. дируют в петролейном эфире и затем декантируют. Получают 340,4 мг (983) продукта КЕ = 0,43 (бензол:диоксан: :уксусная кислота = 20: 10: 1) . ЯМР (дейтерометанол, б). 5,32 (уширенный синглет, 1 Н, протоны в 5-положении); 5,45-5,77 (мультиплет, 2 Н, олефиновые протоны); 6,9-7,5 (мультиплет, 6 Н, ароматические протоны), 7,5-8,15 (мультиплет, ЗН, ароматические протоны).Таким же образом получают следующие соединения:14 1138020 13 ВНИИПИ Заказ 10558/44 Тираж 384 Подписное Филиал ППП "Патеит", г. Ужгород, ул.Проектная,4= 0,3 (изопропанол:вода = 7:3);натриевую соль 2,3,4-тринор,5 интер-м-фенилен-ацетамидо-РС 1КЕ = 0,6 (изопропанол:вода = 7:3);натриевую соль 2,3,4-тринор,5 интер-м-фенилен-бензоиламино-РС 1КЕ = 0,61 (изопропанол:вода = 7:3);натриевую соль 2,3,4-тринор,5 интер-м-фенилен-тозиламино-РС 1 40КЕ = 0,55 (изопропанол:вода = 7:3);натриевую соль 2,3,4, 17, 18, 19,20 гептанор,5-интер-м-фенилен-амино-фенил-РС 1 КЕ = 0,36 (изопропанол:вода = 7:3);5натриевую соль 2,3.,4,88,99,00-екксанор,5-интер-м-фенилен-амино 17-фенил-РС 1 КЕ = 0,38 (изопропагнол:вода = 7:3).П р и м е р 10, Дициклогексил- ыаминная соль 5(Е)-2,3,4,17,18,19,20 гептанор,5-интер-м-фенилен-фенокси-РС 12. 399 мг (0,906 ммоль) натриевой соли 5(Е) 234 17 18 1920 гептанор-интер-м-фенилен-фенокси-РС 1 растворяют в 5 мл воды и раствор смешивают с 5 мл насыщенного раствора поваренной соли и 20 мл этилацетата. Смесь охлаждают до 0 С и доводято до рН = 4-5 с помощью 1 М водного раствора щавелевой кислоты при перемешивании. Затем фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют (Зх 20 мл) этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, Полученную в виде остатка кислоту растворяют в 2,5 мл эфира и раствор при комнатной температуре смешивают с раствором 195 мг (1,08 ммоль) дициклогексиламина 1 мл эфира. Потом эфир отгоняют при пониженном. давлении, остаток растирают с петролейным эфиром и затем декантируют. Получают 528 мг (977) продукта., КЕ = 0,43 (бензол:диоксан:уксусная кислота =. 20:10:1). Описанным образом получают следующие соединения:аммониевую соль 5(2)-2,3,4,17,18, 19,20-гептанор,5"интер-м-фенилен-фенокси-РС 1 КЕ = 0,59 (бензол: диоксан:уксусная кислота = 20:10:1);диметиламинную соль 5(Е)-2,3,4, 17, 18, 19, 20 - гептанор,5-интер-мфенилен-фенокси-РС 1 КЕ = 0,43 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 20;10:1); тетрабутиламмониевую соль 5(Е)- 2,3,4, 17, 18, 19,20-гептанор,5-интер-м-фенилен-фенокси-РС 1 КЕ =2 0,43 (бензол:диоксан;уксусная кислота = 20:10:1);Мрис (оксиметил)метиламинную соль 5(Е)-2, 3,4, 17, 18, 19,20-. гептанор,5- интер-м-фенилен-фенокси-РС 1 КЕ =2 = 0,59 (бензол:диоксан:уксусная кислота = 20:10:1).