Способ получения производных интер фениленпростациклинов

-те опи лет етра ет-б тилс анил идро утил Н 1 15ра- углево ами С,пр ели, Шандор Бот Кристина Долго ндор Вираг, Там Карой Тиханьи, н цикл труктуры иак феноксименоксиметил естители,ил или т бладающи мети ан Штадлер (НП) нтиа тивным деиствием. Получение целевых соединений ведут из соответствующего лактола и фосфорана. Полученные ПГФЫ галогенпроизводные подвергают взаимодействию с электрофильными реагентами, такими как иод-И-бромсукцинимид, пербромид пиперидиния, фенилселенипхлорид. Образующееся производное простациклина подвергают реакции элиминирования при действии органического основания, такого как 1,5-диазобицикло(4,3,Орион-ен с последующим выделением целевого продукта. 1 табл,В к способу водных инт ов формулы м-фени енпростацик СО СО В,О ов,ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИ ПАТЕНТУ(57) Изобретеполучения про адхази, Ишт и Гела Косе 1. 07 (088,8) Г 111 2945781 /94) 1980,ЛУЧЕНИЯ ПРОИ РОСТАЦИКЛИН ие относитс лил, ац 2, С,-С цетил; = С или Вг, Р;6-7 ат и прост щелочнойл аммонийС -С1 Фил Кф Э1391501 18 где Б Б, В, В У, 7, и Е имеютукаэанные значения,подвергают реакции элиминирования при действии органического основания, такого как 1,5-диаэабицикло4,3,03 нон-ен с последующим выделением целевого продукта. Антиагрегационное действие1 С простаглицина - С испытуемого соединения Исследуемые сое- динения 1/10 Соединение А Соединение В Составитель И.ФедосееваРедактор Н, Бобкова Техред .1.Дидык Корректор И.Муска Заказ 787/58 Тираж 370 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 Произвоственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Про с тациклин45842/А45842/В62902/50 - 1/70 1/20 - 1/30 1/15 - 1/20 1/2 - 1/4 1/1 - 1/2 Снижающее кровяное давление действие ЕО простаглицина - ЕР испытуемого сое- динения 1/20 - 1/30 1/50 - 1/80 /00 - /50 1/200 - 1/230Изобретение касается способа получения новых аналогов интер-м-фениленпростациклинов общей формулы о о соов, 1 О- С-ХОйдо Я 20 водород, С,-С -алкил, щелочный металл или С,-С г-тетраалкил аммоний",водород, тетрагидропиранил,С,-С-диалкил трет-бутилсилил, аце тил;водород, тетрагидропиранил,С-С -диалкил трет-бутил 20силил, аце тил; где К,К- водород, С, -С г-алкил;У - С:- С- или транс - СН=СИ,где гг - хлор, бром, фтор;Е - углеводородная цепочка с6-7 атомами углерода,при этом в 16 положении простациклиновой структуры имеются такие заместители, как феноксиметил или трифторметилфенокеиметил, обладающих антиагрегативным действием.Цель изобретения - получение новых производных интер-м-фениленпростациклина, обладающих более селективным действием в сравнении с природным простациклином,П р и м е р 1. Метиловый эфир2,3,4-тринор,5-интер-м-фениленбром-метил-РСГ .40В круглодонную колбу объемом00 мм в атмосфере азота помещают722 мг (30,2 ммоль) гидрида натрия и35 мл безводного диметилсульфоксида.Суспензию перемешивают сначала ЗО мин 45при 65 - 70 С, затем 30 мин при 70 -75 С. Предприняты меры для отвода получающегося водорода, например, приприменении перегонной трубки с ртутью.К полученному раствору в атмосфере50азота добавляют 7,2 г (15,1 ммоль)трифенил-м-карбоксибензилфосфонийбромида. Полученную суспенэию перемеОшивают при 35 С в течение 30 мин.Полученный таким образом красный, вяз 55кий раствор фосфорана добавляют прикомнатной температуре в течение10 мин к раствору 1,37 г (3,77 ммоль)3, Зар 4,5,6,6 ар-гексагидро-гидрокс и- ( 2-бром(8) -г идрок си- -ноненил) -5-г идроксиН-циклопента (Ь) фурана в 1 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при 40 С 20 мин.Затем реакционную смесь выпивают в смесь 100 мл воды и 30 г льда. Устанавливают значение рН 3 - 4 добавлением серной кислоты и раствор экстрагируют 4"30 мл этилацетата. Соединенные органические фазы экстрагируют 3 15 мл 1 н. едким натром. Объединяют щелочные экстракты и добавлением 1 н.серной кислоты устанавливают значение рН 3,5 - 4, раствор смешивают с 80 мл диэтилового эфира и непосредственно после этого с 10 мл 1 М эфирного раствора диазометана.Эфирную фазу отделяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают и затем испаряют, Получают 1,78 г сырого продукта, который хроматографируют через колонку с силикагелем (элюирующая жидкостьэтилацетат:бензол=З;).Фракции, соответствующие значению КЕ=0,31 (мерк силикагель арт.575, эпюирующая жидкость - как указано), собирают и испаряют. Получают 929 мг (507) целевого соединения. Тонкослойная хроматография Кй = 0,3.ПМР (СПС 1 ),I: 7,3-8,1 (4 Н), 6,2-6,7 (транс-Н, Нолефин.протоны); 5,7-5,95 (цис-Н, Н-б, Нолефин,протоны) 4,0-4,35 (ЗН, Н, Н, Н); 3,92 (ЗН, метиловый эфир - СНз) .П р и м е р 2. Метиловый эфир 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен, 14-дидегидро-метил-РСЕ .532 мг (1,08 ммоль) 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-бром-метил- РСРметиловогс эфира растворяют в 12 мл сухого диметилсулъфоксида, раствор смешивают с 1,22 г (10,8 ммоль) калий-трет-бутоксида, Смесь перемешивают н течение 5 мин и затем разбавляют 20 мл насыщенного раствора поваренной соли, 20 мл воды и 80 мл этилацетата. Водную фазу подкисляют 1 н. раствором кислого сульфата натрия до значения рН 3. После отделения органической фазы ее экстрагируют 2 О мл этилацетата. Органические фазы объединяют, охлаждают до 0 С и смешивают с О - 20 млМ эфирного раствора диазометана. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют при пониженном давлении. Получают 474 г сырого продукта,который очищают, как описано в примере 1, хроматографированием через колонку. Фракции со значением КГ=О 35собирают и при пониженном давпениииспаряют растворитель. Получают 247 г(Я ЗН, эфир сложный - СН з),П р и м е р 3. Метиловый эфир2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилениод-бром-метилпростациклина.577 мг (1,7 ммоль) метиловогоэфира 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-бром-метил-РСР о растворяютв 2 мл метиленхлорида. При перемешивании добавляют 11,6 мл (11,6 ммоль)раствора кислого карбоната натрияконцентрации 1 ммоль/мл. К полученнойдвухфазной смеси добавляют 23,4 мл(2,34 ммоль)приготовленного с метиленхлоридом раствора иода концентрации 0,1 ммоль/мл. Реакционную смесьпри комнатной температуре интенсивноперемешивают в течение 1 ч и затемразбавляют 100 мл этилацетата. Избыточный иод удаляют 5 Е-ным растворомтиосульфата натрия, Органические фазы отделяют и водные фазы экстрагируют 2 х 15 мл этилацетата, Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли,высушивают над сульфатом натрия безводным, фильтруют и фильтрат испаряют при пониженном давлении, освобождая от растворителя. Получают 720 мгцелевого соединения.Тонкослойная хроматография КГ0,6 и 0,65 (этилацетат:бензол=З:1,двухразовое элюирование).П р и м е р 4. Метиловый эфир2,3,4-тринор-,5-интер-м-фенилениод, 14-дидегидро-метилпростациклина.Работают, как описано в примере 3,с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 483 г(1,17 ммоль) метилового эфира 2,3,4 тринор,5-интер-м-фенилен,14-дидегицро-метил-РОГ. Получают603 мг продукта.Тонкослойная хроматография Кй0,67 и 0,60 (этилацетат:бензол3:1).П р и м е р 5. Метиловый эфир2,3,4-тринор,5-интер-м -фенилен бром-метилпростациклина,689 г (1,11 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен 5-иод-бром-метилпростациклиназагружают в круглодонную колбу объемом 10 мл, Объем колбы несколько разпродувают азотом, В атмосфере азотадобавляютмл 1 5-диазабицикло(430)- нон-ена. Реакционную смесь перемешивают при 40"С в течение 2 ч, затемохлаждают до комнатной температуры,разбавляют 50 мл эфира, эфирную фазупромывают ЗХ 5 мл водой, высушиваютнад безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют при пониженном давлении. Получают 543 г сырогопродукта. Его очищают с помощью хроматографирования через колонку с силикагелем, элюирующей смесью дихлорметан-ацетон в соотношении 5;1. Фракции, соответствующие КГ 0,73 и 0,69,З 0 собирают и отделяют друг от друга испарением. Из фракции с КЕ = 0,73 получают 216 мг (39,57) продукта, который имеет 5,6-двойную связь в (2)- положении, в то время как фракция сКГ = 0,69 дает 206 мг продукта с=3:1, элюируют дважды)ПМР (СПС 1 з), Р: 7, 3-8, 2 (ш, 4 Н,аромат. протоны); 5,85 (й 1 Н, Н);5,3 (Б, Н, Н); 4,83 (ш, 1 Н, Н);3,95-4,2 (ш, 2 Н Н 11 Н 15) 39445 (Б ЗН эфир-СНз-),П р и м е р 6. Метиловый эфир2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен,14-дидегидро-метилпростациклина,Работают, как описано в примере 5,50,с тем различием, что в качестве йсходного вещества применяют 599 мг1391 5ПМР (СРС 1 з),д:7,3-8,1 (ш, 4 Н,аромат. протоны); 5,95 и 5,3 (Б, 1 Н,Е- или 2-Н); 4,05-4,5 (2 Н, НиН);4,75 (дС, 1 Н, Н); 4,95 (3 Н,эфир-СН ),5П р и м е р 7. Метиловый эфир2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен 13,14-дидегидро-метилпростациклина. 1 О494 мг (1 ммоль) метилового эфира2,3,4-тринор,5-интер-м-фениленбром-метилпростациклина растворяют в 5 мл сухого диметилсульфоксида.К раствору при комнатной температуредобавляют 550 мг (5 ммоль) калийтрет-бутоксида, Суспензию перемешивают 5-10 мин и затем разбавляют водой.Устанавливают значение рН 4 добавлением водного раствора 1 н. щавелевойкислоты. Затем раствор экстрагируют30 мл, затем 2 х 20 мл этилацетата при0"С. Органические фазы объединяют,высушивают над безводным сульфатомнатрия и после фильтрации смешивают 25с 10 мл эфирного раствора диазометана концентрации 4 моль/л, Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт очищают на колонке с силика=елем хроматографически(бенэол: этилацетат 3."1), собирают ииспаряют при пониженном давлении, Получают 255,6 мг (627) целевого сое 35динения. Физические константы соответствуют константам продукта, полученного согласно примеру 6.Если в качестве исходного продукта применяют 5,6 (2)-продукт, полученный по примеру 5, то получают(2)-изомеры целевого соединения, Соответственно, если исходят из продукта 5,6-(Е), полученного по примеру5, то получают (Е)-изомеры,П р и м е р 8, Натриевая соль2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен бром-метилпростациклина.988 мг (2 ммоль) метилового эфира2 3 4-тринор-интер-м-фениленФ 1 У50бром-метилпростациклина растворяют в 1 мл метанолаК раствору прикомнатной температуре добавляют 1 мл(10 ммоль) 5 н.водного раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной55температуре, затеи отгоняют метанолпри пониженном давлении и остатокразбавляют смесью 5 мл насыщенного 501раствора поваренной соли и 5 мл воды. Раствор экстрагируют 3 5 мл эфира, Водную фазу охлаждают до 0 С, смешивают с 20 мл этилацетата и при интенсивном перемешивании устанавливают значение рН 4-4,5. Затем фазы отделяют друг от друга и водную фазу экстрагируют 315 мл этилацетата. Органические фазы объединяют: высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 841 мг сырой кислоты. Продукт растворяют в 0,5 мл метанола и раствор смешивают с 1,75 мл 1 н. метанольного раствора едкого натра. Метанол при пониженном давлении испаряют. Сырой продукт суспендируют в 1 мл сухого тетрагидрофурана и затем фильтруют. Получают 878,5 мг (87,5 Х) целевого соединения.Тонкослойная хроматография К 20,54 (мерк силикагелевые пластины, арт. 5715, бензол:диоксан:уксусная кислота = 20:20:1).П р и м е р 9. Натриевая соль 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен, 14-дидегидро-метилпростациклинаРаботают, как описано в примере 8, с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют метиловый эфир 824 мг (2 ммоль) 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен,14-дидегидро-метилпростациклина. Получают 691,6 мг (82,37) целевого соединенияТонкослойная хроматография КГ0,53 (мерк силикагелевые пластины, арт. 5719, бензол:диоксан;уксусная кислота=20:10:1).П р и м е р 10. Метиловый эфир 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен- метил,14-дидегидро-ба-карбапростагландина .Раствор 20 ммсль натрийметилсуль финилметида в 20 мл диметилсульфоксида (получен из 480 мг гидрида натрия и 20 мл сухого диметилсульфоксида) охлаждают до 15-20 С и затем смешивают с 4,77 г (10 ммоль) трифенил- карбоксибензилфосфонийбромида. Полученный красный раствор медленно перемешивают при 35 С 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с раствором 1,34 г (Зммоль) 7 Ы-(тетрагидропиран-ил-окси)-65- (38)-тетрагидропиран-ил-окси- (1-ноненил)-бицикло(3.3.01 октан-она в 1 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при 40 Св течение 48 ч, затем охлаждают докомнатной температуры и разбавляют10 мл воды. Смесь нейтрализуют 1 г5раствором кислого сульфата натрия изатем экстрагируют 320 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают сначала Зх 0 мл водой и АЙ 0 мл насыщенным растворомповаренной соли, высушивают над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют, Фильтрат охлаждают до 0 С, смешивают с 10 мл эфирного раствора диазометана концентрацией 1 ммоль/л изатем при пониженном давлении отгоняют растворитель. Полученный сыройпродукт (2 г) очищают хроматографически через колонку с силикагелемсмесью бензола и этилацетона в соотношении 4:1. Фракции, соответствующие значениям И 0,48 и 0,43, собирают и отделяют друг от друга испарением. (К 2 : элюирующая жидкостьбензол : этилацетат = 3:1). 25КГ=0,48 644,5 мг (37 ) 5(Е) -изомер;КЕ=0,43 679,3 мг (39 ) 5(Е)-изомер.Полученные продукты отделяют другот друга и растворяют в соответственно в 20 мл смеси из уксусной кислоты, 30воды и тетрагидрофурана в соотношении 3:1:1,5. Раствор при 45 С перемешивают в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 40 мл насыценного раствора соляной кислоты и 40 мл этилацетата,35Органическую фазу отделяют и воднуюфазу экстрагируют 2 Х 5 мл этилацетата,Органические фазы соединяют и промы. вают до нейтральной реакции 2 с О млнасыценного раствора гидрокарбонатанатрия. Органическую фазу высушиваютнад сульфатом натрия, фильтруют ирастворитель испаряют при пониженномдавлении. Сырой продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем этилацетатом. Получают в виде5(2)- или 5(Е)-изомера 380,4 мг(31,9 ) или 387,6 мг (32,5 ). И вэтилацетате 0,28 или 0,25.(мерк силикагелевые пластины арт.5715,этилаце тат),ПИР (СОС 1), А 7,25-8,0 (4 Н); 5,6 (1 Н)1 3,5-4,25 (5 Н),П р и м е р 11. Натриевая соль 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен- метил,14-дидегидро-ба-карбопростагландина. Работает, как описано в примере 8,с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 385,6 мг= 0,6 (мерк силикагелевые пластиныарт.5715, бензол:диоксан:уксуснаякислота=20:10:1).Указанным в примерах 1-11 образомиз соответствующих исходных соединений получены следующие соединения(в том случае, если не указаны дополнительные данные, значение КГ определяют на силикагеле мерк.арт.5719 смесью бензол: диоксан:уксусная кислота 20:1 О:1):натриевая соль 2,3,4-тринор,5 интер-м-фенилен,14-дидегидро-этилпростациклина, КГ=0,57;натриевая соль 2,3,4,17,18,19,20 гептанор,5-интер-м-фенилен,14 дидегидро-(3-трифторметилфенокси)простациклина, КЕ0,62;натриевая соль 2,3,4-тринор,5 интер-м-фенилен-бром-этилпростациклина, КХ = 0,57;натриевая соль 2,3,4,17,18,19,20 гептанор, 5-интер-м-фенилен-фенил,14-дидегидропростациклина,М = 0,69;метиловый эфир 2,3,4-тринор,5 интер-м-фенилен,15-бис(тетрагидропиран-ил-окси)-13,14-дидегидрометилпростациклина, КЕ = 0,87 (бензол : этилацетат = 3:1);метиловый эфир 2,3,4-тринор,5 интер-м-фенилен,5-бис (диметилтрет-бутилсилокси)-13,14-дидегидро 20-метилпростациклина, КЕ 0,95 (бенэол:этилацетат=3:1).П р и м е р 12. 2,3,4-Тринор,5 интер-м-метилен-хлор-метилРСР-метиловый эфир получают аналогично примеру 1 с той разницей, чтов качестве исходного материала используют 3,3 Ыр, 4,5,6,6 Ыр-гексагидро 2-оксир-(2-бром(Я)-окси-ноненнл)-5-оксиН-циклопента (Ь) фуран, КЕ0,33 (на пластине с силикагелем арт.7515, подвижная система:смесь этилацетата и бензола в соотношении 3:).Таким же образом получают 2,3,4 тринор,5-интер-м-фенилен-фтор"139150 1 О 20-метил-РСГ -метиловый эфир с той разницей, что в качестве исходного материала используют З,ЗЫ,5,6,6 ргексагидро-оксир-(2-фтор(Я)- окси-ноненил)-5-оксиН-циклопента(Ь) фуран. Последний получают путем взаимодействия 3,3, 4,56,66- гексагидро-оксор-(3-оксо-ноненил)-5-оксиН-циклопента(Ь)фурана 1 О с перхлоридфторидом в среде метанола, Образующийся в результате З,ЗЫ,4,5, 6,баев-гексагидро-оксор-(2-фтор-в метокси-оксо-нонил)-5 р-оксиН- циклопента(Ь)фуран защищают тетрагидропиранильной группой и подвергают реакции элиминирования, Образующийся при этом З,ЗЫ,4,5,6,6 Ыр-гексагидро-оксор-(2-тор-метокси-оксо-ноненил)-5-тетрагидропиранилокси Н-циклопента(Ь)фуран используют для получения исходного материала по методу Согеу (1.А.С,Я 92,397, 1970), КГ=0,35 (на пластине с силикагелем арт.5715, подвижная фаза: смесь этил ацетата с бензилом в соотношении 3:1)П р и м е р 13, 2,3,4-Тринор,5- интер-м-фенилен-иод-хлор-метил-РСР, -метиловый эфир, соответственно 2,3,4-тринор,5-интер-м-фени лен-иод-фтор-метил-РСР -ме 1 типовый эфир получают таким же образом, как это описано в примере 3, с той разницей, что в качестве исходного материала используют 2,3,4-тринор 1,5-интер-м-фенилен-хлор-метилРС 1 1 метиловый эфир, соответственно 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-фтор-метил-РС 1 с-метиловый эфир.40КК (14-хлор-РС 1-производное) 0,63 и 0,67 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетата с 45 бензолом в соотношении 3:1).К 1 (14-фтор-РС 1-производное) 0,67 н 0,71 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве50 подвижной фазы смеси этилацетата с бензолом в соотношении 3:1).П р и м е р 42,3,4"Тринор,5- интер-м-фенилен-хлор-метилРС 1-метиловый и 2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-фтор-метил-РС 1 -55 метиловый эфир получают таким же образом, как и в примере 5, с той разницей, что в качестве исходного материала используют 2,3,4-тринор,5 интер-м-фенилен-иод 14-хлор-метил-РС 1, -метиловый и 2,3,4-тринор 1,5-интер-м-фенилен-иод-фтор 20-метил-РС 1-метиловый эфиры.И (14-хлор-РС 1-производное)0,76 и 0,73 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качествеподвижной фазы смеси дихлорметана сацетоном в соотношении 3:1).КГ (14-фтор-РС 1-производное)0,79 и 0,77 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качествеподвижной фазы смеси дихлорметана сацетоном в соотношении 3:1),П р и м е р 15. 2,3,4-Тринор,5 интер-м-фенилен-бром-метилРС 1-тетрабутиламмониевая соль.Проводят те же операции, что и впримере 8, с той разницей, что вместо 1,75 млн, раствора гидроокисинатрия к кислоте добавляют 3,5 мл0,5 н, метанольного раствора гидроокиси тетрабутиламмония.КЕ=0,5 (на пластине с силикагелем арт.5715, подвижная фаза: смесьбензола, диоксана и уксусной кислотыв соотношении 20:20:1),П р и м е р 16.А, 2,3,4-Тринор,5-интер-м-фенилен-бром-РС 1,метиловый эфир.508 мг (1, 26 ммоль) 2,3,4-тринор"1,5-интер-м-фенилен-РСР-метиловогоэфира растворяют в 10 мл безводнойсмеси хлороформа и тетрагидрофурана,взятых в соотношении 1, и охлаждают раствор до -78 С в смеси сухогольда с ацетоном. Добавляют к раствору 337 мг (1,86 ммоль) Ю-бромсукцинимида и перемешивают смесь сначала втечение )О мин при -78 С, а затем втечение 30 мин при комнатной температуре.Реакционную смесь промывают 50 млхлороформа, а затем трижды 20 мл воды, Органическую фазу высушивают надсульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют в вакууме.Вес полученного продукта 431 мгПроцесс проводят аналогично части А, с той разницей, что вместо 2,3,4- тринор, 5-интер-м-фенилен-РСГ-метилового эфира добавляют 525 мг(1,26 ммоль) 2,3,4-тринор,5-интерм-фенилен-метил-РСР-метилового эфира. Вес полученного продукта430 мг (выход 697),1 ОКй 0,49; 0,52 (подвижная фаза:смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 5:2),С. 2,3,4,17,18,9,20-Гептанор,5 интер-м-фенилен-бром-феноксиРС 1-метиловый эфир.15Процесс проводят аналогично частиА, с той разницей, что в качестве исходного соединения вместо 2,3,4-тринор-интер"м-фенилен-РСР -метилою ф 3 20вого эфира используют 551,8 мг(выход 687).Кя 0,48 и 0,45 (подвижная фаза:этилацетат),П. 2,3,4,17,8,19,20-Гептанор,5 интер-м-фенилен-бром"16-(3-трифторметилфенокси)-РСТ,-метиловый эфир.30Процесс проводят аналогино частиА, с той разницей, что в качествеисходного соединения вместо 2,3,4 тринор,5-интер-м-фенилен-РСРг,-метилового эфира используют 637,5 мг 35(выход 68,57).Кя0,46 и 0,49 (подвижная фазаэтилацетат) .2,3,4-Тринор,5-интер-м-фенилен-фенилселенил-РС 1, -метиловый эфир.74 мг (0,184 ммоль) 2,3,4-тринор 1,5-интер-м-фенилен-РСР -метиловогоэфира растворяют в 3 мл безводногодихлорметана, добавляют к полученно"му раствору 25,2 мл (0,184 ммоль)триэтиламина и охлаждают реакционнуюсмесь с помощью смеси сухого льда иацетона до -78 С. Затем к ней добавляют по каплям 356,5 мл (0,5677 ммоль//мл) раствора фенилселенилхлорида вдихлорметане и перемешивают смесь втечение 1 ч. Раствор оставляют стоять пока он не нагревается до комнаткой температуры, после чего из него проводят экстракцию хлороформом,экстракт фильтруют и отгоняют изнего растворитель.Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве подвижной фазы смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 2:1.Вес полученного продукта 45 мг(выход 443),КВ = 0,57 (подвижная фаза : смесьацетона с дихлорметаном в соотношении 1:2),Р, 2,3,4,17,18,19,20-Гептанор,5 интер-м-фенилен-бром-15-диацетокси-фенокси-РС 1,-метиловый эфир.Процесс проводят аналогично частиА, с той разницей, что вместо 2,3,4 тринор,5-интер-м-фенилен-РСР -метилового эфира в качестве исходногосоединения используют 657 мг(выход 592).Кя 0,69 и 0,71 (подвижная фаза : смесь бенэола и этилацетата всоотношении 1:1).С. 2,3,4,17,18,19,20-Гептанор,5 интер-м-фенилен-бром-феноксиРС 1,-метиловый эфир.518 мг (1 ммоль) 2,3,4,17,18,19,.20-гептанор,5-интер-м-фениленбром-фенокси-РС 1,-метилового эфира растворяют в 5 мл перегнанного5-днаэо-бицикло-(4,3,0)"нонираствор перемешивают в течение 30мин при комнатной температуре.Полученную реакционную смесь разбавляют 50 мл эфира. Эфирную фазувысушивают над безводным сульфатомнатрия и после фильтрации отгоняютиэ нее эфир. В результате получают490 мг сырого продукта.Сырой продукт подвергают очисткес помощью хроматографии на силикагеле (арт.7734, размер частиц 0,030,2 мм), используя в качестве подвижной фазы смесь эфира и ацетона в соотношении 3:1,Вес полученного продукта 380,25 мг(выход 85,47) .Кя щ 0,49 и 0,51 (подвижная фаза:этилацетат).Таким же образом могут быт- голучены следующие соединения:15 30 40 50 55 2, 3, 4-тринор, 5-интер-м-фенилен 15-метил-РС 1-метиловый эфир, Кя0,53 и 0,54 (подвижная фаза : смесьдихлорметана и ацетона в соотношении 5:2);2,3,4,17,18,19,20-гептанор,5 интер-м-фенилен(3-трифторметилфенокси)-РСТ, -метиловый эфир, К 80,51 (подвижная фаза; этилацетат).Н, 2,3,4-Тринор -1,5-интер-м-фенилен-бром-РС 1,-метиловый эфир.Процесс проводят аналогично частиА, с той разницей, что вместо И-бромсукцинимида в качестве исходного соединения используют 487,5 мг(выход 657),Кя=О, 51 и О, 57 (подвижная фаза:смесь дихлорметана и ацетона в соотношении 3:1).Обнаружено, что в случае соединений в соответствии с изобретением антиагрегатное действие больше, одновременно снижающее кровяное давлениедействия может быть еще уменьшено,однако стабильность остается,Для сравнения антиагрегатного иснижающего кровяное давление действия проведены сравнительные опыты,Испытаны известный простациклин, кроме того,5(Е) - 2,3,4-тринор,5-интер-мфенилен - 13,14-дидегидропростациклин(45842/В);5(Е)-2,3,4-тринор,5-интер-м-фенилен-метилпростациклин (62902); 5 (Х) - 2, 3, 4-тринор, 5-интер-м-фенилен,14-дидегидро-метилпростациклин (соединение А);5(7.) - 1,3,4-Тринор,5-интер-м-фенилен,14-дидегидро-этилпростациклин (соединение В),Соединения используют в виде натриевых солей. 5 10 25 35 45 Агрегаты тромбоцитов измерены в двухканальном агрегометре по Иайтону в объеме крови 0,5 мл. Необходимая для измерений кровь взята у пациентов, которые по крайней мере в течение двух недель перед взятием крови не принимали лекарственных препаратов, оказывающих влияние на агрегаты тромбоцитов и не имели заболеваний почек и печени. Кубитальную венозную кровь разбавляют в соотношении 9:1 3,87-ным раствором цитрата натрия и затем для получения богатой тромбоцитами плазмы центрифугируют в течение 5 мин с 230 г, в то время как бедная тромбоцитами плазма получена после 10-минутного центрифугирования. Количество тромбоцитов установлено на значении 2-3 У 10 на миллилитр.5Исследования проведены от отбора пробы до расчета в течение 1 ч. Перед измерением контролируют чувствительность простациклина соответствующей плазмы. В случае богатой тромбоцитами плазмы для простациклина получается значение 1 С0,6 -1,0 нг/мл.Агрегация тромбоцитов вызвана 2 р М А 1 Р. Исследуемые соединения растворяли в 0,1 И растворе три-НС 1 со значением рН 7,8 и выдерживают при 0-4 С, Некоторые соединения через определенное время снова замеряют и до этого момента выдерживают при 0-4 С. Иэ полученных результатов графически определены значения соответствующие 1 ССнижающее кровяное давление действие исследовано на наркотизированных крысах. Иэ результатов опытов рассчитаны дозы (ЕР), необходимые для снижения кровяного давления на 25 мм рт.ст. (3,33 кПа).В таблице указаны относительные, считая на простациклин, значения тормозящего агрегацию и снижающего кровяное давление действия. Из таблицы ясно видно, что соединения А и В по своим побочным действиям, учитывая силу эффективности, значительно выгоднее, чем известные соединения. Особенно это касается соединения В, полезное действие которого, т.е. антиагрегатное действие в основном достигает действия простациклина, в то время как нежелательное побочное действие - снижениествия имеют еще то преимущество, чтоих продолжительность действия превосходит во много раз продолжительность 20действия простациклина. Метаболизмприродного простациклина осуществляется очень быстро. Для определенияпродуктов метаболизма физико-химичесоноиой и тен 55 кровяного давления - составляет лишь 1/200 часть снижающего кровяное давление действия простациклина. Для стабильности соединений в соответствии с изобретением характерно, что н сильно кислой среде период полураспа да его разложения сохраняется еще в течение нескольких дней; из соединений н связи с этим могут быть приготовлены также препараты для орального введения,Соединения в соответствии с изобретением, кроме большой химической стабильности, сравнимой со стабильностью простациклина, и сильного антиагрегатного и дезагрегатного дейким путем можно доказать, что соединения расщепляются либо в результате химического гидролиза, либо в результате а -окисления внешних цепей, либо в результате окисления 15-гидроксильной группы до 15-кетогруппы,В случае соединений в соответствии с изобретением эти очаги осуществления метаболизма заторможены. Ароматическое ядро, встроенное но внешнюю цепь, сразу же исключает алифатическое и -окисление. Критическая н отношении эффективности длина цепи не изменяется также в результате других метаболистических реакций фенильной группы, например гидроксилиронания. 1 Спростациклина/1 С метилоэфира 2,3, 4-три, 5-м-интерфенил14-бром-метил РС 1= 1/5ЕД, простациклина/ЕД метил5го эфира 2,3,4-три,5-м-интерфелен-бром-метил РС 1=/50.Острая токсичность для натриесоли 2,3,4-тринор,5-интер-м-фелен,14-дидегидро-метил-Р 0157.),(5 Е) изомер = 2:1) составлд.ч, 100 мг/кг. Формула изобр Способ получения производных интер-м-фениленпростациклинов общей формулы 5 10 5 5 0 5е-О 3 е К,водород, С, -С -алкил, щелочный металл или С,-С -тетраалкил аммоний;водород, тетрагидропиранил, С,-С,-диалкил трет-бутилсиГил, ацетил;водород, тетрагидропиранил, С,-С,-диалкил третбутилси.,ил, ацетил;водород, С,-С,-алкил;С =- С- или транс- СНСИ,где М - хлор, бром, фтор;углеводородная цепочка с6 - 7 атомами углерода, приэтом в 16 положении простациклиновой структуры имеются такие заместители, какфеноксиметил или трифторметилфеноксиметил,а ю щ и й с я тем, чтощей формулы отлич лактол об Е имеют указанные 011О, СООТГ ГВ,В;ОУ - С - ХОВ 2 гдЕ - галоген;,подвергают взаимодействию сфильными реагентами такими,:1-бромсукцинимид, пербромидлиния, феннлселенилхлорид, иченное производное простацикщей формулы Б , ., , В и , имеют ука Тзанные значения; ектрокак иод пнпери- полулица обгде К, К, К, У изначения,подвергают взаимодействию с фосфора. ном общей формулыО