Способ получения замещенных 3-аминосиднониминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

(19) (11) 3(51) 07 271 0 ЕТЕНИЯ ЩЕ ННЫХ ФАРИАКО- ТНО-АДДИ- щенных Формулы н / с-й и.В в котния,с послпродуксоли. В л или э ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРт илди ивс еваа и ОтЪПа ОПИСАНИЕ ИИ ПАТЕНТУ(56) 1. Гетероциклические соединения Под ред. Р.Эльдерфильда, Т.7, И., фйирп, с. 399, 1965(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭАМЕ 3-АИИНОСИДНОНИИИНОВ ИЛИ И ЛОГИЧЕСКИ НРИЕИЛЕИЫХ КИСЛ . ТИННЫХ СОЛЕИ(571 Способ получения зам 3-аминосиднониминов общей1где В- фенил, незамещенный или замещенйый низшим алкилом,низшим алкокси, галоидомили нитрогруппой;С -С 4- алкилр С 1-С 6 - алкокси этоксйкарбонил, циклогексил, адамантил,пинанил, метоксиметил,или их фармакологически приемлемыхкислотно-аддитивных.солей, о т л ич а ю щ и й с я тем, что соединениеобщей формулыВ -м-Сн -602М=Огде В, имеет указанные значения,подвергают циклизации в среде растворителя при 0 - 40 фС в присутствии Якислоты с последующим внцеде-)нием целевого продукта общей формулы л, 6свободном виде или в виде соли или заимодействием этого соединения или го соли с ацилирующим агентом общей формулы бщей формулыЙ -СО- Со- Р 44 4орой В имеет указанные значеуищим выделением целевого в свободном виде или в вид.) 45 илк общей Формулы 65 Изобретение относится к способу получения Фармакологически действующих замещенных 3-аминосиднониминов общей Формулы и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где В 1 0В - водород или -С- й 4В - метил,или эткл 20фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом,низшим алкокск, галоидомили нитрогруппой, С-С 4- алкил, С. "С -алкокск, эток сикарбонйл, циклогексил,адамантил, пинанкл; метокскметил.Известно, что прк действии на(,-(И -метил-Й-нктрозоамино )нктрклыазотной кислоты клк хлористого водорода в эфире получаются соли сиднонкмкнов С 13.Целью изобретения является получение новых производных сиднонимина,обладающих ценными Фармакологкческимк свойствами,Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения замещенных 3-амкно-сиднонкминов общейФормулы (1 ) илк их фармакологически 40приемлемых кислотно-аддитквных солей,соединение общей Формулы где В имеет указанные значения,под)вергают циклизации в среде растворителя при 0 - 40 С в присутствкккислоты с последующим выделением целевого продукта общей Формулый л.0 И)((Ха) 55 в свободном виде или в виде соли клк взаимодействием соединения формулы (1 а 1 или его соли с ацилирующкм агентом общей Формулыс. В я -со-О-Со- В 4, (1) в которой В имеет укаэанные эначе 4ния,с последующим выделением целевогопродукта в свободном виде или в виде соли.Циклиэацию соединений формулы (11)в соединении формулы (1 е) осуществляют в пригодном органическом илинеорганическом растворителе, например воде, алканоле с 1-4 атомами углерода, в алкиловом эфире карбоновойкислоты, например этиловом эфире уксусной кислоты или в смеси такихрастворителей, как например, вода -метанол или предпочтительно метанолэтилового эфира уксусной кислоты сприбавлением циклизующего средстваобычно при 0 - 40 С, предпочтительно при 0-20 ОС, В качестве циклизирующих средств пригодны такие средства,которые в водном растворителе доводят значение рН ниже 3, например минеральные кислоты, такие как серная,азотная или фосфорная кислоты, предпочтительно хлористый водород, однако и сильные органические кислоты,Например трифторуксусная кислота.УПрк циклизации получают соответствующую кислотно-аддитивную сольсоединения формулы (1 а). Соединенияформулы (1) представляют согласноизобретению соединения в том случае,если В означает водород.Ацилирование ооединений Формулы(1 а ) для,введения остатка Р 2 =СОР 4можно осуществить известным образомпригодными ацилирующими средствамиформулы (1110 НХ-С-З 4где Х - например галоген, в частнос 0ти хлор,-о- -Я 4,арилокси, в частности толилокси, динитрофенилокси или нитрофенилокси.Ацилирование проводят в пригодном растворителе, например воде, или полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, смеси растворителей, например воды и хлористого метилена, или в избытке ацилирующего средства, целесообразно при перемешивании при температурах от 0 С до температуры кипения растворителя или ацилирующего средства, предпочтительно при 0-20 С. При ацелировании целеосообразным является присутствие свя.зывающего кислоту средства, как например пиридина, гидрогенкарбоната натрия или ацетат натрия.Замещенные 3-амино-сиднонимины общей формулы (1 ) образуют с неорганическими или органическими кислотами кислотно-аддитивные соли. Для образования таких кислотно-аддитивннх солей пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами являются, например, хлористый водород, бромистый водород, нафталиндисульфоновые кислоты, в частности нафталиндисульфоновая кислота (1,5 ), Фосфорная, азотная, серная, щавеле вая, молочная, вийная, уксусная, салициловая, бенэойная, муравьиная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, яблочная, сульфаминовая, фенилпропионовая, глюконовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метансульфоновая, ь -толуолсульфоновая, лимонная или адипиновая кислоты. Предпочитаются фармакологи чески приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые можно получить обычным образом путем соединения компонентов целесообразным образом в пригодном растворителе или разбавителе. При синтезе соединений формулы (1 а) получают кислотно-аддитивные соли. Из кислотно-аддитивных солей можно получить свободные соединения общей формулы (1) или (1 а), желательно известным образом, т.е. путем растворения или суспендирования в воде и поведения до щелочного состояния, например раствором едкого натра, с последующим выделением.Необходимые исходные соединения общей формулы (11 можно получить известным образом согласно синтезу Штрекера аминонитрилов иэ соединений общей Формулы35в, - нн (6)путем реакции взаимодействия с формальдегидом и цианистоводородной кислотой или цианидом натрия в пригодном растворителе, например воде, 40 причем сперва получают соединение общей формулый-нн-сн -сн, (ч) которое путем нитрозирования перево дят в соединении формулы (11) . Нитрозивание проводят известным образом в пригодном растворителе, предпочтиТельно вводе,при 0 - 10 С.Азотистую кислоту получают при этом обычно из 50 нитрита щелочного металла и соляной кислоты, Целесообразно довести водный раствор соединения формулы(У) путем соляной кислоты до значения рН 1-3 и прибавить по каплям нитрит щелочного металла в виде водного раствора к перемешанному иохлажденному раствору соединения.Раствор полученного сдединения формулы (11) можно непосредственно подвергнуть реакции циклизации, Од нако обычно нитрозосоединение формулы(11) сперва растворяют в пригодном органическом растворителе и в нем осуществляют в соответствующем случае путем прибавления дополнительного растворителя циклиэацию в соединения формулы ( 1 ).Соединения формулы (1 У) являются отчасти известными или их можно получить согласно следующим реакциям взаимодействияй-н + кнсо а, - со-ни2(чо ) (ч ) (ч )При этом соединения формулы Усперва подвергают реакции взаимодей:ствия известным образом с цианатомкалия ( У 1) в соединения формулы (УП),которые также известным образом переводят путем окисления с гипохлоритом натрия по реакции Гоффманна всоединения формулы (1 У)При указанном значении Р соединения Формулы(У)следует обозначать как амины, соединение формулы ( УП) как мочевины исоединения формулы (1 У) как гидраэины.Соединения общей формулы (1) и ихфармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ценнымифакмакологическими свойствами.Они оказывают ярко выраженное действие на систему кровообращения исердце. По сравнению с находящимсяв торговле по структуре подобным соединением мольсидомин они действуютв невысокой дозировке на долгое время. Они понижают, например, кровяноедавление и давление в легочной артерии и пресистолическое давление в левом желудке и таким образом способствуют облегчению работы сердца всмысле противоангинозного действия,не вызывая при этом рефлекторной тахикардии,Соединения Формулы ( 1 ) н их фармакологически приемлемые кислотноаддитивные соли можно применять учеловека в качестве лекарства в чистом виде или в смесях друг с другомили в виде фармацевтических препаратов, которые допускают кишечное илипарентеральное применение и которыевместе с обычными фармацевтическиприемлемыми носителями и добавкамив качестве действующего начала содержат действенную дозу минимум одногосоединения формулы (1) или его кислотно-аддитивной соли.Препараты можно дать человекуорально, например в виде пилюль, таблеток, лаковых таблеток, драже, кап- .сул иэ мягкого и твердого желатина,растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Препараты можно дать человеку и ректально,например в виде суппоэиториев. илипарентально, например в виде мазейили настоек.Для получения препаратов исполь- т зуют Фармацевтически инертные неорганические или органические основы. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина используют, например, лактозу, ку курузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Основами для мягких, желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие многоатомные спирты, естественные или отвержденные масла и т.д, В качестве основ для изготовления растворов и сиропов можно использовать воду, сахарову, инертный сахар, глюкозу, многоатомные спирты и т.д. В качестве основ для изготовления инъекций можно использовать, например, воду, спирты, глицерин, многоатомные спирты и растительные масла и т.д.Вместе с действующими веществами и основами Фармацевтические препараты могут содержать и добавки, как, например, наполнители, средства набухании, связующие, смазывающие, смачивающие вещества, стабилизаторы эмульгаторы, консерванты, подслащивающие вещества, красители, вкусовые или ароматизирующие вещества, эагустители, разбавители, буферы и, кроме того, растворителя или агенты 15 20 25 30 растворения или вещества для достижения продленного действия, а такжесоли для изменения осмотического дав 35 ления, вещества для покрытия или антиокислители, Оии могут содержатьи два или несколько соединений Формулы (1 ) или их фармакологически приемлемых кислотио-аддитивных солей иеще другие терапевтически эффективные вещества. 40 Такими другими терапевтически эффективными веществами являются, например, вещества, вызывающие блокадубета-рецепторов, как например, пропаколол,пиндолол,метопропол,вазоди- .ляторы, как, например карбохромен,успокоительные средства, как, например, производные карбитуровой кислоты, 1,4-беизодиаэепины и мепробромат;мочегонные средства, как например,хлортиазид, вещества, тонизирующиесердце, каК, например, препараты наоснове наперстянки, вещества, понижающие кровяное давление, как, напри мер, гидралазин, дигидролазин, празосин, клодинин, алкалоиды раувольфии, вещества, понижающие уровеньжиров в крови,.как, например,безафибрат, фенофибрат, средства для 60проФилактики трбмбоэа, как, напримерфенпрокоумон.Соединения формулы ( 1), их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтические препараты, которые в качестве действующих факторов содержат соединения Формулы (1) или их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, можно применить у человека для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы или борьбы с ними, например в качестве антигепертенэивных лекарств для различных видов повышенного кровяного давления, для профилактики грудной жабы или борьбы с ней и т.д. Дозировка может колебаться в широких пределах и в каждом случае должна быть приспособлена к условиям пациента Обычно, если давать лекарство орально, пригодно применять суточную дозу приблизительно 0,5 - 100 мг, предпочтительно 1- 20 мг, для каждого человека. И у других видов применения суточная доза из-за хорошей всасываемости действующих веществ колеблется в аналогичных количественных пределах, т.е она обычно составляет около 0,5-100 мг на человека. Суточную дозу обычно подразделяют на несколько, например на 2 или 4 частичных дозы.Для доказательства противоангинозного действия предлагаемого сое" динения проводят испытания на поместных собаках пород обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым наркозом (30-50 мг/кг внутривенно) или под уретанхлоралоэным наркозом (3 мг/кг смеси уретанхлоралозы внутривенно =20 мг/кг хлоралозы и 250 мг/кг уретана), Искусственное дыхание животных осуществляют в ды- хательном аппарате фи 1 гб-Мага- Невр 1 га 1 ог.Содержание углекислоты максимального выхода (измеряемого при помощи прибора для записи поглощения инфракрасных лучей) составляло 4,5-5 об.Ъ. Во время всего испытания животные с пентабарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентабарбитала внутривенно (4 мг/кг, б мл/ч), чтобы достичь постоянной глубины наркоза, животные при уретанхлоралозном наркозе не получают длительной инфузии. Инфуэию вливают в головную вену. После того, как испытуемые животные приготовлены, ждут еще приблизительно один час, чтобы все гемодинамические параметры установились (вСеайу в 1 а 1 е). После этого начинают испытания. Для определения среднего периферического давления крови (ВО) измеряют периферически систолическое и диастолическое давление крови в бедренной артерии посредством прибора для измерения давления с 1 аЮаш. Вставленный через соннуюартерию в левый желудочек сердца катетер И 11- 1 ег-Т 1 р-КаЮе 1 ег показывает пре-3,5 0,1 18 ОИ 386 0,1 417 2,5 0,1 Н П р и м е ч а н и е. вв.- внутривенно; систолическое давление в левом желудочке (ЬЧЕОР) и частоту сердечныхсокращений (НГ). Другим катетером,вставленным в яремную вену, измеряет А - 3"ГК -метил-К-(тетрагидро- тиенил,5 -диоксид)-амино 3-сиднонимингидрохлорид;В - 3-(4-этоксикарбонилпипераэии-нл)-сидноимин-гидрохлорид С - 3- -метил- -(тетрагидро-тиенил- -диоксид)-амино- в (4-нитробензол)-сидноимин;О - 3 в (й-метил-У-(тетрагидро- тиенил,5 -диоксид) -амино 3-Й-циклогексилкарбонилсидноимингидрохлорид;Е - 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-ил)-К-циклогексилкарбоноилсидноиминР - 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-ил)-К -ацетилсидномин;6 - 3-,(4-этоксикарбонилпиперазин-ил) -К-(этоксикарбонилкарбонил) ". сидноиминН - 3 -К-метил(тетрагидро- тиенил,5 -диоксид) -амино( - К-метоксиацетилсидноимин;МОЬ - мольсидомин (стандартноевещество);18 ОВ - изосорбиддинитрат (стандартное вещество)уЬЧЕОР - пресистолическое давлениев левом желудочном сердце;РАР - среднее давление в легочнойартерии; среднее давление крови (РАР) в легочной артерии.Полученные результаты указаны в таблице. 1 ВО НРЬОО в в Ьюю рт ьмм рт. Мышам,ст ст. мг/кгВО - среднее периферическое дав-ление крови;НР - частота сердечных сокращений (сердцебиений в минуту);ЬО - летальная доза, внутривенно 40 введенная мышам, мг/кг.П р и м е р 1. 3-М-Метил-Н-(тетрагидро-З-тиенил,5 -диоксид) в ,амино 3- сиднонимигидрохлорнд.4520,5 г 1-метил(тетрагидротиенил,5 -диоксид)-гидроазингидрохлорида растворяют в 120 мл воды.К этому раствору прибавляют по каплям при 0-5 С раствор 4,9 г цианиданатрия в 10 мп воды и затем такжепри 0-5 ОС 8,3 мл 40%-ного раствораформалина. Затем реакционную смесьнагревают до комнатной температурыи дополнительно перемешивают 15 ч,затем охлаждают до 0-5 С и посредст вом приблизительно 8 мл концентрированной соляной кислоты доводят дозначения рН 1-2, 6,9 г нитрита натрия растворяют в 15 мл воды и прибавляют при 0-5 С, причем выделяется 60 масло Это масло встряхивают с100 мл этилового эфира уксусной кислоты, органическую фазу высушивают.сульфатом натрия. После прибавления100 мл метанола вводят при 5-10 ОСв течение 2-3 ч всего прнблизнтель 1097197 1010 20 25 35 40 45 30 50 этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 24 ч при гкомнатной температуре отсасывают,фазу хлористого метилена соединяют,остаток соединяют с отсосанным твердым веществом и перекристаллизовывают из 30 мл метанола. Т.пл. 139142 ОС, выход 2,3 г (38 от теор.).,60 65 но 70-80 г хлористого водорода, охлаждают до 0 С и дополнительно перемешивают 2 ч, отсасывают и перекристаллизовывают из смеси изопропанола - воды, Т.пл, 117-179 С, выход 8,3 г (35 от теор) . Циклизация протекает подобно, если вместо хлористого водорода применяют серную, азотную, фосфорную или трифторуксуснуюкислоты и/или циклизацию проводятпри 0 и 40 С и/или метанол заменяютсоответствующим количеством этилаце"тата, этанолом, н-пропанолом, н-пропанолом, и-бутанолом или н-бутанолом.П р и м е р 2. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-ил)-сидноннмингидрохлорид.21 г 1-этоксикарбонил-аминопиперазингидрохлорида растворяют в120 мл воды. Затем прибавляют по каплям при 0-5 С раствор 4,9 г цианида натрия в 10 мл воды и затем также при 0-5 С 8,3 мл 40"ного раствора Формалина. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 15 ч, охлаждают до 0-5 С и путем приблизительно 8 мл концентрированной соляной кислоты значение рН доводят до 1-2, 6,9 г нитрита натрия растворяют в 15 мл воды и прибавляют по каплям при 0-5 С, причем выделяется масло, Это масло встряхивают с 100 мл этилацетата, органическую Фазу высушивают сульфатом натрия. После прибавления 100 мл метанола отводят при 5-10 Со в течение 2-3 ч всего 70-80 г хлоо оистого водорода. Охлаждают до 0 С и дополнительно перемешивают в течение 2 ч, отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола Т.пл. 170- 171 С; выход 12,6 г (45 от теор.)Циклизация протекает аналогично, если вместо хлористого водорода применяют серную, азотную, фосфорную и трифторуксусную кислоты и/или если циклизацию проводят при 0 и 40 С и/или метанол замещают соответствующим количеством этилацетата, этанолом, и-пропанолом, н-пропанолом, и-бутанолом или н-бутанолом.П р и м е р 3. 3-н -метил-К- (тетрагидро-З-тиенил,5 -диоксид)" амино 3-Кь-этоксикарбонилсиднонимин.5,4 г 3-К -метил-М-(тетрагидро-тиенил,з -диоксид)-амино 3-виднонимингидрохлорида и 4,2 г гидрогенкарбоната натрия растворяют в 50 мл воды и соединяют с раствором 3,25 г Аналогично этому примеру можно синтезировать следующие соединения, причем после точки плавления указано в каком растворителе и при какой температуре реакции осуществляется ацилирование:3-(н-метил-М-(тетрагидро-тиенил 5 з -диоксид) -амино 3-К -бензоилсидноьонимин, т.пл. 152-153 С, в воде илио хлористом метилене при 10 С, выход 3,7 г (54 от теор.);3 -(М-метил- М в (тетрагидро-тионил- з,з -диоксид)-амино 3-К -(4-нитроь бензоил)-сиднонимин, т.пл,=221-223 Со (раэл.), в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 3,5 г (46 от теор.);3-(Н -метил-Н-(тетрагидро-тиенил,5,-.диоксид) -амино 3-М-циклогексилкарбонилсиднонимингидрохлорид, т.пл.150 С (разл.), в воде при 0 С, выход 4,3 г (63 от теор.);3-М -метил-М-(тетрагидро-тиенил 5 -диоксид) -амино( - М в (4-метилбень1о зоил)-сиднонимин, т,пл. 146-149 С, в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 3,5 г (50 от теор);3-(4-этоксикарбонилпиперазин- ,ил)-Мф-этоксикарбонилсиднонимин. т.пл. 170-172 фС, в воде при 20 ОС, выход З,б г (58 от теор);3-(4-этоксикарбонилпиперазин- ил)-М"циклогексилкарбонилсиднонимин, т.пл. 136-132 С, в воде при ООС, выход 4,3 г (61 от теор);3-(4-этоксикарбонилпиперазин- ил)-МЬ-бензоилсиднонимин,т.пл. 159- 160 С, в воде или хлористом метилене при 25 С, выход 4,5 г(66 от теор) р3-(4-этоксикарбонилпиперазин- ил) -МЬ в (этоксикарбонилкарбонил) - сиднонимин, т.пл. 123-124 ОС, в воде или хлористом метилене при 0 С, выход 2,0 г (30 от теор);3-(4-этоксикарбонилпиперазин- ил) -МЬ-(4-хлорбенэоилсиднонимин, т,пл. 203-207 С (с разл.), в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 4,8 г (63 от теор.);3-(4-этоксикарбонилпиперазин- ил)-М-пивалиолсиднонимин, т.пл. 151- 152 С, в воде при 10 фС, выход 3,4 г (53 от теор.);3-4-этоксикарбонилпиперазин- ил)-,М в (1-адамантилкарбонил)-сиднонимин, т,пл. 21-216 С, в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 3,8 г (47 от теор);3-(4-этоксикарбонилпиперазин- ил) -МЬ-(3-Г- Э-пинанилкарбонил) -сиднонимин,т.пл.145-146 С, в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 3,7 г (47 от теор);3-(М -метил-М-(тетрагидро-тиенил,5 -диоксид) -амино)-НЬ- (4-метоксибензоил)-сиднонимин, т.пл. 140143 ОС, в диметилФормамиде при 10 ОС,выход 4,7 (64 от теор);3(н -этил-й-(тетрагндро-тиенил-5,5 -диоксид) -амино 3- М -метоксикарбо 6нилсиднонимин, т.пл. 140-153, в водепри ОсС, выход 2,5 г (40 от о теор.) 53-й -метил-М-(тетрагидро-тиенил 5,5 -диоксид)-амино- Н-(4-хлорбензоил)сиднонимин, т.пл. 141-143 С, в воденли хлористом метилене при 20 С, выход 4,4 г (61 от теор); 103-Й -метил-М-,(тетрагидро-З-тиенилЬ -диоксид) -амино 3- й-пивалоил 1осиднонимин, т.пл. 160-162 С, в водепри 10 фС, выход 3,7 г (58 от теор.)ЗМ-метился-(тетрагидро-тиенил5,5 -диоксид)-амино 3- Ф-этоксикарбо-,,нилкарбонилсиднонимин, т.пл. 147150 С, в воде или хлористом метилене при ОС, выход 2,6 г (37 оттеор.);203-4-этоксикарбонилпиперазинил)-й -метоксикарбонилсиднонимин,т.пл. 181-183 С, в воде при 0 С, выход 2;б г (44 от теор.);3- 4-этоксикарбонилпиперазинил)-М в (4-метилбензоил)-сиднонимин,25т,пл. 165-166 С, в воде или хлористом метилене при 20 С, выход 5,0 г(70 от теор.) ф3-4-этоксикарбонилпиперазинил)-И в (4-нитробензои+сиднонимин, ; З 0т.пл. 210-212 С, в воде или хлористом метилене при 20 фС, выход 4,3 г(55 от теор.);П р и м е р 4. 3-(4-этоксикарбонилпиперазин-ил) -М-ацетилсиднонимин.5,6 г 3-(4-этоксикарбонилпипера-,зин-ил)-сиднонимингидрохлорида перемешивают в смеси из 20 мл ацетангидрида и 20 мп абсолютного пиридина 4014 ч при комнатной температуре. Осадок отсасывают и дополнительно промывают хлористым метиленом, т.пл.164-165 фС, выход 3,5 г (62 от теор.)Аналогично этому примеру можно 45синтезировать следующие соединения,причем после точки плавления указано, каким ацилирующим средством ипри какой температуре реакции осуществляют ацилирование3-й-метил-Н-(тетрагщцотиенил,5.-диоксид) -амино 3-й -метоксиацетилсиднонимин, т.пл. 151-153 С,в метоксиацетангидриде) пиридинепри 20 С, выход 3,6 г (60 от теор.)3-й-этил-М-(тетрагидро-тиенил5,5 -диоксид)-амин+ М -ацетилсидионимин, т.пл. 162-Г 64 С,в ацетангидриде при 5 С, выход 2,8 (49 оттеор);3-(4-метоксикарбонилпиперазин- 60ил)-Н-ацетилсиднонимин, т.пл. 188191 С, в ацетангидриде при 50 С, вьюход 3,8 г (63 от теор.);3-(4-метоксикарбонилпиперазинил)-й-метоксиацетилсиднонимин,65 т.пл, 148-151 фС, в метоксиацетангидриде) пиридине при 40 С, выход2,9 г (48 от теор.);Элементный анализ соединенийгП о примеру 1Вычислено,: С 31,4 у Н 4,82й 20,9; О 17,9; С 1 13,2; ф 11,9.:Найдено,Ьг С 3,2 у Й 4,б; М 20,5О 17,31 С 1 13,5 УБ 12,2.П о примеру 2Вычислено,Ьг С 38,9 р Н 5,8 уМ 25,2; О 17,3; С 1 12,8.Найдено,Ь С 38,7; Н 5,9; м 24,9;О 17,3 у С 1 13,3.По примеру 3Вычислено,Ь: С 39,51 Н 5,21н 18,41 О 26,3; В 10,5.Найдено,Ьа С 39,3 р Н 5,3 у М 18,2 уО 26,5 у 5 10,4.П о примеру 4Вычислено,: С 46,6; Н 6,0й 24,71 О 22,6.Найдено,Ь: С 46,8; Н 6,3 й 24,4;О 22,1.С о е д и н е н и я СВычислено,Ь: С 44,1; Н 3,91й 18,4; О 25,2; 5 8,4.Найдено,Ьг С 44,3 р Н 3,8 уй 18,2О 25 Зу 5 8 5Соединения ОВычислено,%: чС,44,4 у Н 6,1;К 14.8; О 16,9; 5 8,8: С 1 9,4.Найдено, : С 44,3 Н 6,0; й 14,6;О 17,1; 9 8,5 у С 1 9,6.Соединения ЕВычислено, Ьг С 54,6; Н 7,1 К20,0) О 183.Найдено, Ьи С 54,8 у Н 7,0 у М 19,8 фО 18,2.Соединения 6Вычислено,: С 45,7; Н 5,6 й20,5 О 28,4.Найдено, Ьз С 45,7 р Н 5,7 у й 20,3 уО 28 у 5Соединения НВычислено,Ьг С 38,5; Н 5,1; й20,5; О 25,6; 5 10,3.Найдено,%: С 38,4Н 4,9 у М 20,5;О 25,8 у 3 10,2:Г р и м е р 5. Желатиновые мягкие капсулы, содержащие 5 мг действующего начала на капсулу.3-Й -Кетил-М-(тетрагидро- тиенил -диоксид)-амино 3 сиднонимин, мг 5Фракциойированнаяиз кокосового масла триглицериднаясмесь, мг 150Содержание капсу 155П р и м е р 6.Раствор для инъекциисодержащий 1 мг действующего началана мл,е Заказ 3857/44 Тираж 410 Подписное ВНИЫПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Жщ 35, Раушская наб., д. 4/5и а тт 4 щщтютта тиеиюавю тюаввиююттющтииютищтттафилиал ППП Патентф, г.ужгород, ул.Проектная, 4. 3-й -метилЧ- (тетратгидро-З-триенил-. Ъдиоксид) щамино 3-сид- нонимингидрохлорид, мг 1,0 Полиэтиленгликоль 5 400, мг 0,3 Хлорид натрия,мг 2,7 Вода для инъекциЯ,До 1П р и м е р 7. Эмульсия, содержа- О щая 3 мг действующего начала на 5 мл (на 100 мл эмульсии)3"(14-Этоксикарбонилпипераэинщ 1 тил)щсидтнонимингидрохлорид,гНейтральное масло Необходимое количество Чистый глицерин,г 0,2 - 2,0 Вкусовое вещество Необходищмое количество Вода (обессоленнаяи дистиллированная), мл До 100 П р и м е р 8. Суппоситорнй, содержащий действующее начало на суппоситорий.Зщ(4 тЭтоксикарбонилпиперазинтил)-сидюнонимин, мг 4 Масса для нзготовления суппоситориев,г До 2 П р и м е р 9. Таблетки, содержащие 2 мг действующего начала на таблетку.3-1 М-метил-й- (тетрагидро-тиенил диоксид)тамино)- й(бензоилсиднониминлак-тат (тонкоиэмельченный), мг 2Кукурузный крахмал