Способ получения полициклических биоцидных соединений или их солей

(71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (ОВ) (72) Кеннет Вальтер Вэйр (ОВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЦИКЛИ.- ЧЕСКИХ БИОЦИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ(57) Использование: в качестве проти холевого средства в медицине. Су изобретения: продукт: полициклическ оцидных соединений ф-лы 1 АгСН 2(чН где Аг - 6,6,6,5-тетрациклическая ар ческая система формулы: где Йг и Йз=Н или и (п=О или 1, или их где (. - атом галоге фоновой к-ты, Реа в свободном в Д 20=10-125 мг/кг,воопущность их биЙ 1(1),оматиНз Он лей. Реагент или произвнт 2: ИНЙ 1 иде или в в табл. 1: АгСН 2(., дное сульвыделяют иде соли. Изобретение относится к гетерополициклическим алканольным производным, которые, как было установлено, обладают биоцидным действием, Более конкретно, .настоящее изобретение относится к аминоалканольным производным, молекулы которых содержат гетерополициклическую кольцевую систему, к способам их синтеза, к их новым полупродуктам, к их содержащим фармацевтическим композициями к их использованию в качестве биоцидных агентов, в частности, противоопухолевых средств. В некоторых классификац мах с применением мышей лено, что два аналога (1-нитроЦЗ-диметиламиноп -акридина), содержащего 2-а 1,3-пропандиоловую и трись тиламиновую группы, обл противоопухолевым действиеАвторами настоящего и данному моменту был откры гетерополициклических аром канольных производных, кото биоцидным действием. зобретения к т новый класс атических алрые обладают ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССРВ круглодонную колбу, снабженную как указано выше, добавляют раствор продукта стадии 18, 2-амино-метил,3-пропандиол (Абгс 1 9,14 гр, 0,087 мол), КгСОз (Мапсйгоб 1 12,02 гр, 0,087 мол) РЬСНз, абсолютный этанол 1:1 (800 мл) и каталитическое количество К (100 мг), Смесь дефлегмировали в течение ночи, охлаждали, фильтровали и концентрировали. получая коричневое твердое вещество. Затем твердое вещество встряхивали с горячей НгО (1000 мл), получая темное масло. Масло экстрагировали последовательно РЬСНз (2 х 200 мл) и этилацетатом (200 мл), Экстракты соединяли, сушили (КагЯО 4) и растворитель удаляли на роторном испарителе, получая 9 гр . густого коричневого масла. Масло частями растворили в смеси абс, этанола (400 мл) и НС в абс. этаноле(4 мл), 10 М), фильтровали через фильтр со средней пористостью стеклянной пластинкой и дилюировали до 2 л этиловым эфиром затем гексаном до финального обьема 4 л. Твердое вещество, которое образовалось, дважды кристаллизовали из асб. Европ/Ег 0 (1:1), фильтровали и поместили в вакуум на ночь. Выход 0,177 гр (1,05%) гидрохлорида названного выше пропандиола с т.пл, 225 - 226 С (разл.).Вычислено, %: С 68,65; Н 6,54; К -7,27.; С -9,21.Найдено,%: С 68,69; Н 6,55; К,24; С -9,24.Физические свойства свободного основания2-Метил-//(7-метилН-бензо/с/карбазол-ид)метил/амина/-1,3-пропандиола200 МГц Н ЯМР о 6-ДМСО) д: 8,68 (д.,1 Н, Н 1, Н 1,г=8,51 Гц), 8,526 (с 1 Н, Н 11), 8,057 (д., Н 4, Нз,4=7,19 Гц), 7,968 (д.; 1 Н,Нб,Н 5,в=8,95 Гц), 7,89 (д., 1 Н, Н 6, НА,6=8,95 Гц), 7,511-7,46 (дв.м., 4 Н, Нг,з,вз), 4,506 (т., 2 Н, -ОН, =5,32 Гц), 4,004 (с., ЗН. КСНз), 3,905 (м, 2 Н, Аг-СНгКН), 3,364 (д 4 Н, СНгОН, =4,88 Гц), 1,794 (шир,с., 1 Н, КН), 1,025 (сЗН, ССнз). Анализ, вычислено для Сггнг 4-кгОг: С 75,83, Н 6,94, Й 8,04; найдено: С 75,68, Н 6,98, К 8,00. Растворитель перекристаллизации: СНзОН-НгО (3:1), т.пл, 184-195 С, Одно пятно на Я 0 г использованием в качестве элюента ЕтОАс, Вг=0,03. П р и м е р 2, 2-(/бензо/Ь/нафто/2,3- б/фуран-илметил/-амина)-2-метил,3- пропандиол,2 А. -7-Бромэтилбензо/Ь/нафто/2,3- б/фуран.В круглодонную колбу загрузили 16,0 г (0,07 моль, ех. РАсЯ/, 12,8 г (0,072 моль) К-бромсукцинимида. каталитическое количестно перекиси бензоила (0,01 г) и 1 л четыреххлористого углерода. Смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч,охладили и профильтровали для удаления5 образовавшегося в ходе реакции сукцинимида. Затем из реакционной смеси в роторном испарителе удалили растворитель.Сырой продукт очистили быстрой хроматографической обработкой на силикагеле с ис"0 пользованием толуола в качестверастворителя для элюирования. Соответствующие фракции обьединили и растворител ь еще раз удалили в,роторномиспарителе, получив 22,0 г продукта. Этот15 материал (который образовал одно пятнопри тонкослойной хроматографической обработке и обладал чистотой, по даннымЯ М Р-спектрограммы) испольэовали без дополнительной очистки,20 2 В. - 0,25 гидрата 2-/бензо/Ь/нафто/2,3-б/фуран-ил-метил/-амин о-метил,3-пропандиолметансульфонат.В круглодонную колбу загрузили 22,0 г. диола (абгсЬ 14,84 г, 0,141 мол.) и 600 млабсолютного этанола. Смесь прокипятили собратным холодильником в течение ночи,30 охладили и профильтровали, Затем растворитель удалили в роторной испарителе сполучением белого остатка. Этот последнийподвергли встряхиванию в 500 мл горячейводы. Смеси дали постоять при комнатной35 температуре в течение 1 ч и отфильтроваливыпавший из нее осадок, Далее смесь профильтровали и образовавшийся твердый материал дважды промыли 500 мл теплойводы, Влажный твердый продукт раствори 40 ли в 400 мл абсолютного этанола, которыйсодержал 3 мл метансульфокислоты, Жидкость профильтровали через воронку из спеченного тонкодисперсного стекла ифильтрат разбавили до 2 л диэтиловымэфиром. Образовавшийся твердый материал отфильтровали и дважды перекристаллизовали из смеси абсолютногоэтанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:2. После сушки в вакуумной печи в50 течение ночи при температуре 80 С получили 9.67 г указанного в заголовке соединения (2) (32%-ный выход) с т,пл. 248-249 С(с разложением). Данные элементарногоанализа для 0,25 гидрата СггНгьК 06 Я: вы 55 числено, %: С 60,48, Н 5,95; К 3,17; Я 7,30,найдено, %: С 60.60; Н 5,89; К 3,21; Я 7,35,Н ЯМР (80 МНЕ)(б 6-ДМСО) д 8,81(с, 1 Н,Аг-Н 1), 8,70 (шир. с, 2 Н, -КН), 8,50 (с, 1 Н,Аг-Н 6), 8,40-8,00 (м, 3 Н, Аг - Н 1,4,10) 7,8-7,3(шир. с, 2 Н, Аг СН 2-), 3,76 (шир. с, 4 Н,- СН 20 Н), 2,34 (с, ЗН, СНзЯОз-), 1,37 (с, ЗН, -СНз).Физические свойства свободногб основания.2-/(Бе нзо/Ь/нафто/2,3-б/фуран-ил метил)амино/-2-метил,3-пропандиола200 МГц Н ЯМР (бв-ДМСО) д: 8,68 (с 1 Н, Н 11), 8,431 (с., 1 Н, Нв), 8,244 (д., 1 Н, 3 Н 1,2=7,34 Гц), 8,001 (д 1 Н, Н 41 Нз,4=7,95 Гц), 7,708 (д 1 Н, Н 1 о, 1 Нд,1 о=8,21 Гц), 7,619 7,4 (дв, м 4 Н, Нг,з,в,д), 4.506 (т., 2 Н, -ОН, 1=5,27 Гц), 4,171 (с., ЗН, йСНз), 3,415 (д., СН 20 Н, 1=4,84 Гц), 3;28 (м,.2 Н, АгСН 2 йН), 1,79 (шир.с., 1 Н; йН), 1,082 (с., ЗН, ССНз). Анализ, вычислено для С 21 Н 21 йОз: С 75,2, Н 6,31, й 4,18; найдено: С 75,05, Н 6,36, й 4,12. Растворитель перекристаллизации: СНзОННО (2;1); т.пл, 172-173 С. Одно пятно на ЯОг использованием Е(ОАс в качестве элюента, йг=0,26. Следующие соединения были получены по методике примеров 1 и 2. П р и и е р 3, 2-1/Бензо/Ь/нафто/2,1-б/- тиофен-илметиламина-метил,3-п роп андиолметансульфонат, т.пл. 221 - 222 СН ЯМР (80 МН 2) (бв-ОМЯО) Я 8,66 (шир 2 Н, -й Н), 8,66 (с, 1 Н, Аг-Н в); 8,48-7,56 (м, 8 Н, Аг-Н),5,63(шир. т,2 Н,-ОН),4,85(шир. м,2 Н, АгСН 2-), 3,77(шир,с, 4 Н, -СН 20 Н), 2,35(с, 3 Н, СНзЯОз-); 1,39 (с, ЗН, -СНз).П р и м е р 4. 2-(/Бензо/Ь/нафто/2,3- б/фуран-илметил /-амина-метил,3- пропандиолметансульфонат, т,пл, 187 - 190 СН ЯМР (300 МН 2) (бв-ОМЯО) д 8,82 (с, 1 Н, Аг-Н 11), 8,66 (шир.с, 2 Н,.йН), 8,35, 8,29, 8,19(39, ЗН, 1=8 Гц, Аг-Н 1,4,10), 7,78 (д, 1 Н, 1=8 Гц, Аг-Н 7), 7,76-7,46 (м, 4 Н, Аг-Н 2,з,5,в,д), 5,63 (шир.м, 2 Н, -ОН), 4,98 (шир. м, 2 Н, АгСН 2-), 3,73 (шир. с, 4 Н, -СН 20 Н), 2,30 (с, ЗН, СНзОз-), 1,38 (с, ЗН, -СНз).П р и м е р 5, 2-(/Бензо/Ь/нафто/1,2- б/фуран-илметил/амина-метил,3- пропандиол, т,пл. 215 - 217 С используя бензо(о)нафто(1.2-о)фуранкарбальдегидН ЯМР (300 МН 2) (бв-ОМЯО) Я 8,84 (д, 1 Н, 1=8 Гц, Аг-Н ф) 8,75 (шир. с, 2 Н, -й Н), 8,63 (д, 1 Н, 1=8 Гц, Аг-Н 11), 8,44 (д, 1 Н, 1=8 Гц, Аг-Н 4), 8,20 (с, 1 Н, Аг-Нв), 7,90 - 7,55 (м, 4 Н, Аг Н 2,з,д,10), 5,60 (шир.с, 2 Н,-ОН), 4,82 (шир, м 2 Н, АгСН 2-), 3,73 (шир, с, 4 Н, -СН 20 Н), 2,32 (с, ЗН, СНзЯОз-), 1,36 (с. ЗН, -СНз).П р и м е р 6. 2-(/Бензо/Ь/нафто/2,1- б/фуран-илметил/аминометил,3-проп андиол с т,пл. 216 - 218 С (смесь этанола с диэтиловым эфиром в соотношении 1:4). Данные элементарного анализа для С 22 Н 25 йОбЯ:вычислено, : С 60,23; Н 5,93; й 3,19; Я 7,3-1найдено, : 60,22 5,93 3,18 7,30Н ЯМР (80 МН 2)(бв-ОМЯО) д 8,60(шир, с, 2 Н, -йН), 8,51 (с, 1 Н, Аг-Нв), 8,50-7,40 (м, 8 Н, АгН 1,2,з,4,7,вд,1 о), 5;63 (шир. с, 2 Н, -ОН), 4,70 (шир, с, 2 Н, АгСН 2-), 3,77 (шир, с, 4 Н, -СН 20 Н), 2,36 (с, ЗН, СНзЯОз-), 1,39 (с, ЗН, -СНз). 5 10 П р и м е р 7, 2-(/Бензо/Ь/нафто/2,3- б/тиофен-илметил/-амино 2-метил,3- пропандиолметансульфонат, т.пл. 242 - 243 СН ЯМР (300 МН 2) (бв - ОМЯО) д 9,10 (с, 1 Н, Аг-Н 1), 8,70 (шир. с, 2 Н, -ЙН), 8,52 (м, 1 Н, Аг-Н 1), 8,3 (д, 1 Н, 1=9 Гц, АгНю), 8,24 (д, 1 Н, Аг 1-Н т), 8,12 (м, 1 Н, Аг-Н 4), 7.80 - 7,60 (4 Н, Аг-Нг,з,в,д), 5,67 (шир, с, 2 Н, -ОН), 4,95 (шир, м, 2 Н, АгСН 2-), 3,78 (шир. с. 4 Н, -СН 20 Н), 2,31 (с, ЗН, СНзЯОз-), 1,39 (с, ЗН, -СНз).П р и м е р 8. 0,6 Гидрат 2-/бенэо/Ь/нафто/2.3-б/тиофен-илметил-амина-метил,3-п ро па ндил мета нсул ьфоната, т.пл, 245 - 246 С (разл.),Н ЯМР(80 МН 2)(бв-ОМЯО) Я 8,99(с, 1 Н, Аг-Н 1). 8,61 (с, 1 Н, АгНв), 8,14 (с, 1 Н, Аг-Н 7), 8,67 - 7,60 (м, 8 Н, Аг-Н 1,2,з,4,д,1 о - йН), 5,47 (шир, с, 2 Н, -ОН), 4,35 (шир. м, 2 Н, АгСР 2-),3,62 (шир., д, 4 Н, -СН 20 Н), 2,30 (с, ЗН, СНзЯОз-), 1,28 (с, ЗН, -СНз),3,77 (шир. д,д., 4 Н, -СНгОН), 2,30 (с, ЗН, СНЗЯОз-), 1;37 (с, ЗН, -СНз), 1;41 (т, ЗН, 1=7,0 Гц, -СН 2 СНз).П р и м е р 12, 2-/5-ЗтилН-бенэо/Ь/карбаэол-ил/метила мино-метил,3-пропандиолметансульфонат, т.пл, 174- 175 СН ЯМР(80 МНЕ) (бв-ОМЯО) д 8,92 (с, 1 Н, Аг-Ни), 8,65 (шир. с, 2 Н, -Ин), 8,50-8,10 (м, 4 Н, Аг-Н), 7,90-7,25 (лч, 4 Н, Аг-Н), 5,74 (шир. т, 2 Н, -ОН), 5,25 (ши р. м, 2 Н, АгСНг-), 4,75 (шир, кв., 2 Н, 1=7 Гц, -ИСнг-), 3,77 (шир. м, 4 Н, -СНгОН), 2,29 (с, ЗН, СНзЯОз-), 1,36 (с, 3 Н, -СНз), 1,36 (шир. т,. ЗН. 1-7 Гц, -СНгСНз).П р и м е р 13. Полугидрат 2-/бенэо/Ь/нафто/1,2-б/тиофен-илметил/ами но-метил,3-прап андиол метан сул ьфоната т.пл. 209 - 209,5 С,Н ЯМР (80 МНЕ) (бв-ОМЯО) д 9,50 - 8,95 (м, 2 Н, Аг-Н ,), 8,65 (шир. с, 2 Н, -М Н), 8,50 - 8,05 (м, 2 Н, Аг-Н 4,е), 8,36 (с, 1 Н, Аг-Нв), 8.00 - 7,50 (м, 4 Н, Аг-нг,з,в,1 о). 5,54 (шир. с, 2 Н, -ОН), 5,25 (шир. м, 2 Н, АгСНг-), 3,74 (шир. м, 4 Н, -СОгОН), 2,31 (с, ЗН, СНзЯОз-). 1,36 (с, ЗН, -СНз). П р и м е р 14. Полугидрат 2-метил/фенантро/1,2-Ь/фуран-илметил/амино(с, ЗН, -СНз). 10 м,4 Н, -СНгОН),2,30(с, ЗН, СНзЯОз-), 1,37 (с,ЗН, -СНз),50 Следующие соединения формулы (1)йолучены в виде их хлоргидратов или ме тансульфонатов в соответствии с аналогичными способами: Примеры 22, 24-51, 53-56 согласно способу примера 1, примеры 23, 39 и 52 согласно способу примера 2. Исходные соединения приведены в табл.1,П р и м е р 18. 2-Метил-/фенант 15 ро/4,3-Ь/фуран-илметил/-амино,3-пропаниолметансульфонат, т.пл. 186 - 188 С.Н ЯМР(80 МН 2)(бв-ОМЯО) д 9,65(д, 1 Н,8,2 Гц, Аг-Н 1), 9,07 (шир. с, 2 Н, -ЙН), 8,167,25 (м, 7 Н, Аг Н 4,5,в,7,ея,1 о), 7,40 (с, 1 Н, Аг 20 Н 1), 5,60 (шир, с, 2 Н, -ОН), 4,67 (шир, с, 2 Н,АгСНг-), 3,70 (шир. с, 4 Н, -СНгОН), 2.36 (с,ЗН, СНзЯОз-), 1,32 (с. ЗН, -СНз).П р и м е р 19. 2-Метил-/фенантро/4,3-Ь/тиофен-илметил/амина)1,3-про 25 пандиолметансульфонат, 0,25 гидрата, т.пл.189 - 191 С(с раэл.),Н ЯМР (300 МНг) (бв-ОМЯО) д 9,23 (2 д,2 Н, Н 9,11), 8,71 (шир. с, 2 Н, -Ин), 8,51 - 7,83Ключ Сокращенное обозначение АгАсе- аценафто Вг- бензо Вг- бензотиено Сг- карбазол Е 1- этилРц- фуран 1 п- индол Ме- метил йа- нафто РЬе- фенантро Руг- пирроло ТЬ- тиенил ТПр- тиофен МеЗ- МеЯОзН+ - МН 281 получен 1 п з 110 из хлоргидрата в эквимолярном количестве МаОСНз и 100 мл СНзОН.+ -оптически активный Результаты испытания на противоопухолевое действиеМетодики оценки противоопухолевого действия таких соединений по существу являются теми, которые используют в Тцвог Рапее при осуществлении программы Оече 1 орвеп 1 ТЬегареЮсз Ргоцгав в Отделении лечения раковых заболеваний Национального института рака, А. Оо 01 п ес а 1., Мейос 1 з 1 п Сапсег ВезеагсЬ том ХУ 1, стр, 165, издательство Академии Пресс, 1979 г. Для повышения эффективности в уровень доэировок и схему их введения в ораганизм были внесены некоторые изменения.Испытание на лимфоидной лейкемии Р 388/ОДля этого испытания в качестве подопытных животных использовали мышей СО 2-Г 1 одного пола весом 20+3 г. В день О животным как контрольной группе, так и группы, которая подвергалась лечению, внутрибрюшинной иньекцией вводили суспензию 10 живых клеток опухоли Р 388/О. В ходе проведения каждого испытания оценивали по несколько дозировок, которые охватывают также и 1.02 о, причем испытаниям на каждую дозировку подвергали группу по 6 животных. Испытываемые соединения испольэовали в виде препаратов либо в физи ологическом растворе, который содержал 0,05 О продукта Таееп 80. либо в дистиллированной воде, которая содержала 5 декстрозы, причем эти препараты вводили внутрибрюшинно на 1-й, 5-й и 9-й день относительно дня имплантации клеток опухоли. Дозировки рассчитывали в мг/кг в зависимости от веса каждого индивидуального животного; фиксировали день гибели каждого животного и рассчитали средние5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Использованием методики, описанной в получении 2 Е, из 2-пентил-нитро,3- и ропандиола получа ют 2-амин о-(гидроксиметил) гептанолацетат, выход 75,6;ь: т,пл. 72"С (с разложением), (С.Н,М). данные для каждой группы животных, а также величины соотношений средней продолжительности жизни животных групп, подвергавшихся лечению (т), и контрольных групп (с). Критерий активности соединения определяли по формуле Т/сх 100120. Результаты испытаний с Р 388/О суммированы в нижеприведенной табл, 2.Получение исходных соединений формУлы ИНВ 1 кгПолучение 1. 2-//(7 МетилН-бензо/с/карбазол-ил)метил/амина/-2-пен -тил,3-п ро па ндиолА, 2-Пентил-нитро,3-пропандиол К быстро перемешиваемой смеси 1-нитрогексана (АЫг 1 сЬ, 23 г, 0,175 моля) и гидро- окиси кальция (Рзсйег, 54 мг) добавляют при комнатной температуре в течение 10 мин по каплям 37 О-ный водный раствор формальдегида (Ма 111 псйгос 11, 28,8 г). В результате образуется двухфазная жидкая смесь, и при этом не наблюдается никакого изменения температуры в ходе прибавления раствора формальдегида. В течение первых 0,5 ч температура постепенно повышается до 30 О, Для поддержания температуры ниже 30 затем используют водяную баню, Спустя 1 ч баню удаляют и перемешивание продолжают 20 ч, Смесь обрабатывают избытком твердого СО 2 (100 мг), Осадок СаСОз удаляют фильтрованием, Остаток промывают НгО (5 мл) и затем СН 2 С 12 (Зх 5 мл). Фильтрат (в том числе и вытяжки) встряхивают с СНгС 12 (500 мл), Образовавшиеся слои затем разделяют, Водный слой экстрагируют дополнительным количеством СН 2 С 12 (Зх 10 мл), Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором МаС (15 мл), сушат(МцЯ 04), фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме при комнатной температуре с получением 31,5 г (94,2,) 2-пентил-нитро,3-пропандиола в виде воскоподобного вещества белого цвета, т,пл. 54 - 55 (лит. 53 - 55 О, Т. ЧгЬапзЫ, В, Снупйа, Росгпй сЬев 1, 31, 695 (1957). В работе сообщается, что заглавное соединение не может быть получено методом В.М. ЧапбегЫ 1 с, Н.В. Назз, 1 пбцзтга 1 аМ Епцпеегпц СЬев 1 зсгу 32, 34 (1940). Однако, вышеприведенный способ представляет собой видоизменение метода ЧапдегЫ 1, Назз (С, Н, й).В, 2-Амино-(гидроксиметил)гептано- лацетатПолучение 2. (4.)-(2 Я, 33)-2-Метил- //(7-метилН-бенза/с/кар базол-ил)метил/амино/-1,3-бутандиолА, (й)-(2 Я, ЗЯ)-2-Метил-нитро,3-бутандиол иВ. (+)-(2 Я, 3 В)-2-метил-нитро,3-бутандиолК смеси 2-нитро-пропанола (АЫг 1 сй, 63 г, 0,6 моля) и ацетальдегида (Еазстап,39,6 г, 0,9 моля), охлажденной на ледянойбане, добавляют в атмосфере Й 2 холодную Н 20 (40 мл) и гидроокись кальция (200 мг), Смесь оставляют нагреваться в течение 2 часов до комнатной температуры, после чего перемешивают 68 ч. Полученный раствор нейтрализуют избытком твердой углекислоты. Перед фильтрованием через фильтр (ИВроге ) смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтрат концентрируют при35 в вакууме. Остаток, представляющий собой вязкий сироп, частично кристаллизующийся при высушивании в вакууме (0,1 мм, комнатная температура, 48 ч),. промывают холодным Е 120 (35 мл). Полученные белыекристаллы собирают фильтрованием, промывают холодным Е 120 (Зх 15 мл) и сушат в вакууме (0,1 мм, комнатная температура) с получением 34,1 г продукта, являющегося по данным ЯМР (+)-(2 Я; ЗЯ)-2-метил- нитро,3-бутандиолом (А) (чистота97%,рацемат), После перекристаллизации диастереомерная чистота 99%, т.пл. 78,581 о. (лит. т.пл. 78 О. Ве 1, 482. Непгу, ВОН,Зос, СЫа. Рг(З) 15, 1224), (С.Н,Й),Обработкой раствором йаНСОэ, высушиванием (МдЯ 04). фильтрованием и удалением бензола в роторном испарителе получают бледно-желтое твердое вещество, раствор которого в этаноле при 0 дает масло, отделенное декантированием маточногораствора и высушиванием в вакууме (0,1 мм, комнатная температура), Выход (+)-(2 Я, 4 Р, 5 Я)-4,5-диметил-нитро-фенил,3- диоксана (О) 1,48 г (62%), (С, Н.й),Аналогично из соединения В и бензальдегида получают (+)-(2 Я, 43, 5 Яф)-4,5-диметил-нитро-фенил,3-диоксан (28 С),74%, (С,Н.Й).28 Е. (+Н 2 Я, ЗЯ)-2-Амино-метил,3- бутандиолацетатК раствору (+)-(2 Я, ЗЯ)-2-амино-метил,3-бутандиола (В, 13,93 г, 0,093 моля) в 95%-ном Е 10 Н (120 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (17 мл) и 10% Рб-С (МСВ, 1 г). Смесь восстанавливают в приборе Парра 48 ч под 2 давлением Н 2 50 фунт/дюйм2 (3,515 кг/см ). Затем катализатор удаляют фильтрованием через слой целита и после удаления растворителя получают сырую45 50 55 Исходные продуктыАльдегиды формулы АгСНО полученысогласно методике Яеское и др., Сбей, Вег.93, 88 (1960), исходя из следующих продуктов:10152025303540 соль амина, В колбу роторного испарителя трижды добавляют РЬСНэ (50 мл), который испаряют с целью окончательного удаления следов Н 2 и уксусной кислоты. В остатке получают вязкое масло, постепенно твердеющее в высоком вакууме, Полученное вещество промывают Е 120, фильтруют и полученное твердое снова промывают Е 120. После высушивания получают 16,23 г (97%) (+)-(2 В, ЗЯ)-2-амино-метил,3-бутандиолацетата, т.пл. 117-121, (С, Н, й).Р(+)-(2 Я, ЗЯ+)-2-Амино-метил,3-бутандиолацетатИспользованием методики, описанной для получения соединения Е, из (й)-(2 Я, 33)-2-нитро-метил,3-бутандиола (и, 41,1 г, 0,276 моля) получают 46,12 г(93,5%) (+)-(2 В, ЗЯ)-2-амино-метил,3-бутандиолацетата, т,пл. 163-165, (С, Н, Н),6, 2-Иэоп ропил-нитро,3-пропандиолК раствору 2-метил-нитропропана (38,7 г, 0,375 моля), полученного по методи- ке Й, КогпЫце, В. ТопЬе, Н. Опдпаб, 1. Ап 1 ег.СЬет. Зос. 76, 3209 (1954), и Етзй (Еазтвап, 3,79 г, 0,0375 моля) в СНЗОН (50 мл) прибавляют по каплям 37%-ный водный раствор формальдегида (МаПпссгоб 1, 76,2 г, 0,938 моля) с такой скоростью, чтобы температура реакционной среды не превышала 30. Через 72 ч раствор концентрируют в вакууме и остаток растворяют в Н 20 (250 мл). Полученный раствор непрерывно экстрагируют СН 2 С 2 (1 л) в течение 1 ч. Раствор СН 2 О 2 сушат(М 9504), фильтруют и после концентрирования получают 53,3 г (87%) 2-изопропил-нитро,3-пропандиола в виде воскоподобного белого вещества, т.пл. 6T- 72 С (лит, т,пл. 87-88 С, В,М, ЧапбегЬИб, Н,В, Назз, пб. Епд, Сает. 32, 34(1940. Нам удалось получить целевое соединение по приведенной в ссылке методике). Н. 2-Амино-иэопропил,3-пропандиолацетатИспользованием методики получения соединения Е иэ 2-изопропил-нитро,13- пропандиола с выходом 98% получают ацетат 2-амина-иэопропил,3-пропандиола, т.пл.155-155,5 (С, Н, й), В работе Н.Я, ВгоабЬепс и др, Л. НетегосусИз Сает, 13, 337(1975) сообщается о синтезе заглавного соединения в виде свободного основания, т.пл. 70-72 О.29 1836345 Источник или литературная ссылка Исходные соединения 2-амино-метил,3-п ропандиол2-метил-нитропропантрис(гидроксиметил)аминомета 11,2,3-(2-амино,3-циклогександиол)ацетатФенантро/2,3-Ь/тиофенФенантро/3,2-Ь/тиофенБензо/Ь/нафто/2,3-б/тиофенЭтил-метил-ЗН-нафто/1,2-.9/-ийдол 2-карбоксилат8-метилН-бензо/с/карбазол11 Н-бензо/а/карбазол9-метилН-бензо/а/карбазол10-метилбензо/Ь/нафто/1,2-б/фуран А бг 1 сЬ Езюап РЛ.1 сЬсепйасегВег. 96, 846, 63Н.О, Рагз РЬагеасем 1 са 11.аЬогатогез 1 пс.,СавЬг 1 бце СЬетса Галогениды формулы АгСН 21 синтезированы по методике примера 2 на основе следующих исходных соединений; Нетероциклы формулы АгН синтезированы согласно методике примера 15 В на. основе следующих реактивов фирмы Н.О, Рагз РЬагаасецктса 1 .аЬогаюгез 1 пс.Этил-метил фена нтро/1,2-Ь/тиофен-карбоксилэтаЭтил-метилфенантро/1,2-Ь/фуран- карбоксилатаЭтил-ЗН-нафто/2,3-е/индол-карбоксилатаЭтилН-нафто/2,3-0/индол-карбок- силата 5 Исходные соединения 1-метилбензо/Ь/нафто/2,3-б/фуран СааЬгб 9 е СЬеа 1 са 1 10-метил бензо/Ь/нафто/1,2-б/тиафен10 Н,б, Рагз Рйагвсецт 1 са .аЬогасог 1 ез 1 пс. 10-метилбензо/Ь/1,2-б/фуран Сагп Ьг 1 оце СЬев 1 са 1. Результаты испытаний против чз Р 388 Мцг 1 пе .ецЕает 1 а (1 п ч 1 чо) Оптимальная доза,мг/кг(2) Результаты испытания против чз МСРНцгпап Вгеазс Сапсег раковой опухоли человека(,440.812,8713,23 Пример14 16 37 38 44 Данныи 1 Сзо определялись используя 15 Н1,.Е,Сщрадиометрический метод описанный в чоп йезеагсЬ 1985, 45, 4032. 26 31 36 49 50 52 53 54 5556Формула изобретения Способ. получения полициклических биоцидных соединений формулыАгСНгйНВ 1,где Аг - , 6,6,6,5-тетрациклическая ароматическая система формулы 0О 00 1., О О 1 0 00Х.Х Х-С-й81 группа2,5 (СН 2)1НС-Р3Онгде Вг и йз- водорода или метил, гп - целое10 число, равное 0 или 1,илиихсолей, отличающийся ем,чтосоединение формулыАгСНгК 1.где .- галогена или производное сульфоно 15 вой кислоты, подвергают взаимодействию самином формулыМНгй 1где я 1 имеет указанные значения,и выделяют целевой продукт в свободном20 виде или в виде соли,(+)-2 Е+,ЗБЭ 3-Ие-ЗН-Яа 1,1 2-В 1 п 13-Ие-ЗН-На 2, 3-е 1 п, 111-Ие"1 Н"На 2,3-8 1 п 31-ИеНа 2, 3-811 п57-ИеН-Вг 1 ссг 107-ИеН-Вгс 1 Сг5Вг ЩКа 2, 3-6 ТЬр4ВгГЬ.ЗНа Г 2 ЙЭТЬр1 О7 "МеН-Вг с Сг1 О7-ИеН-Вг с)сг7 "ИеН-Вг с 1 сг10 СП ОИ С 1 Я СН. ОИг Си ОП С 13 Си ОИ СЦ ОП СП,ОН СЦОП СИОП . СИ ОП1836341 Таблица 2 ектор С,Лисина эктор Т,Иванов Заказ 3004 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СС 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 дательский ко д, ул,Гагарина, 1 О нат "Патент", г. Уж зводственно Составител Техред М.М В.Нази гентал1836345 или оксиметил; каждый из Р 1 о, В 4 и Вп, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает водородный атом или метил; В 1 з - водо родн ы й атом, метил, гидроксил или оксиметил. Предпочтительным гетероатомом является атом кислорода, серы или азота. В том случае, когда он является атомом азота, он замещен атомом водорода, метилом или этилом, предпочтительнее метилом или этилом,Класс ароматических кольцевых систем, который охватывается рамками настоящего изобретения, включает соединения следуюТаким образом, в своем первом аспекте в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (1): АгСН 2 ИНР 1(1) его монометильный или моноэтильный эфир, причем соединение фор мулы (1), включая сюда указанные простые эфиры, содержит в общей сложйости йе свыше 29 углеродных атомов; а также его сложный эфир и его соль, где Аг,6,6,5-тетрациклическая ароматическая, кольцевая "0 система, содержащая от 15 до 17 кольцевых атомов, пятичленное кольцо, содержащее один гетероатом, возможно замещеннае одним или двумя заместителями, причем указанные заместители содержат не более 15 четырех углеродных атомов в общем, взятые вместе, они могут быть как идентичными, так и различными и их выбирают иэ класса атомов галогена; цианогруппы; алкоксигрупп С 1-С 2; галоидзамещенных алкилов С 1- 20 С 2 или алкоксигрупп.С 1 - С 2; групп формулы ," 8 (0)пВ 2, где и - целое число, равное О, 1 или 2, а В-алкил С 1 - С 2, возможно замещенный .гидроксильной группой, или алкоксигруппа . С 1-С 2, или же арил, возможно замещенный 25 группой формулы ИВзВ 4, содержащий не более 5 углеродных атомов, где каждый из Вз . и В 4, которые могут быть как идентичными, так и различными, обозначает алкильную группу С 1 - Сз, или же ЙВзВ 4 образует пяти или шестичленное гетероциклическое коль- с цо, возможно замещенное одним или двумя дополнительными гетероатомами; Й 1 содержит не более 8 углеродных атомов и представляетсобой группуодной из формул 35 щих формул:оо- С-Я Е-гетероатом 6,6,6,5-тстема50В 5 и Вб, которые2и, так и различный атом или алзамещенныйВт и Вв которые 55 О О Ои, так и различный атом или ал-С - С- - пяти- илие карбоцикличеая циклическая кольц О 1 27 гетероатом ыи атом. метил где пч - О или 1; каждый из могут быть как идентичным ными, обозначает водород кил С 1-С 5 ВОзмОжнО гидроксилом; каждый из могут быть как идентичным ными, обозначает водород кил С 1-Сз; группа формулы шестичленное насыщенно ское кольцо; В 9 - водород иклическая кольцевая си1836345 5 7Эти циклические системы отвечаютжеследующей номенклатуре:Е=ИН11-Н-бензо/а/карбазол 5-Н-бе 10 зо/Ь/карбазол 7-Н-бенэо/с/карбаэолЕ=Обензо/Ь/нафто/то/2,3-И-бенза/ран15 2=5бенэо/Ь/нафто/2,1-б/-бензо/Ь/нафто/2,3-бтиофен тиофенбензо/Ь/нафто/-1,2-о/- тиофен20 По предпочтительному вариан. вая цепь СН 2 МНВ 1 должна быть прнена в положении, указанном ниже1 рупп соея охватых которых кая систеевых атоэ предпочтительных стоящего изобретен оединения, в молекул гобозначена цикличе ащая 15 или 17 коль Одна и динений на ваеттакие с символом А ма, содерж мов,ту боко исоеди Прием символом ющих кол 25 0 00 000 Приемлему0 выбирают из О 0 0О 35где У=Я,О ИМе или ИЕт0О . где Мме ОГИЕт40 0 О О Р О гете оат О и э предпочтительных классов 50формулы (1) является такойдинениях которого систему,о символом Аг, выбирают иэщих Одним и соединений класс, в сое обозначенну нижеследую 55,где Е-Я, О,1Е-Я, О ММе или 6,6,6,5 И-Соптаппд Вопд Яузтепчз6,6,6,5 й содержащая кольцевая систеа М емую систему, обозначенную г, можно выбрать из нижеследуевых систем: 2,1-Ифуран бенэо/Ь/наф- Ь/нафто/1, фуран 2- /-фуиклическую систему АПредпочтительным классом соединений формулы (1) является такой класс, в соединениях которого символ Аг обозначает где Е=Б, 0 ЙМе или ИЕ 1Предпочтительным Аг является 7 Н-бензо/с/карбазол-ил или бензо/Ь/нафто/2,1-0/фуран-ил.Приемлемый ароматический цикл является незамещенным или содержит только один заместитель. По предпочтительному же варианту ароматический цикл должен быть незамещенным.Приемлемое соединение формулы АгСН 2 ИНЯ 1 или его монометиловый или моноэтиловый эфир содержит в общей сложности не более 28 углеродных атомов.Приемлемое значение символа п 1 составляет О, а приемлемый В 1 обозначает группу формулы: К 111ОН -с-ОН где В 14 - группа СН 20 Н, СН(СНз)ОН или СН 2 СН 20 Н; В 15 водородный атом, алкил С 1 - Сз или СН 20 Н; В 15 - водородный атом или метил,Приемлемой группой В 14 является СН 20 Н или СН(СНз)ОН.Приемлемым значением символа В 15 является водородный атом, метил, атил или СН 20 Н,Предпочтительным значением символа В 1 является группа: сн,он С Н - С - Ц16ОН где В 15 воДородный атом или метил, а В 17 - водородный атом, метил или этил. наиболее предпочтительно - метил,Класс конкретных соединений, которыеохватываются рамками формулы(1), включает2-//(Бензо/Ь/нафто/2,1-О /тиофенил)метил/амина/-2-метил,3-пропандиол,2-//(Бензо/Ь/нафто/2,3-0/фура н-ил)метил/амина/-2-метил,3-п ропандиол,2-//(бензо/Ь/нафто/1,2-б/фуран-ил)метил/амина/-2-метил,3-пропандиол,10 2-Метил-//(7-метилН-бензо/с/карбазол-ил)метил/а мино/-1,3-про пандиол,2-//(бензо/Ь/нафто/1,2-0/фура н-ил.ол,2-Гидрокси метил-//(7-метилН-бензос/карбаэол-ил)метил/-амино/-1,3 пропандиол,2-Гидро кси метил-О(7-метилН-бензо/с/карбазол-ил)метил/-амино/-.1,3-пропандиол,2-//(Бензо/Ь/нафто/2,3-б/тиофенил)метил/а мино/-2-метил,3-п ропандиол,2- /(Бензо/Ь/нафто/1,2-0/тиофен- ил)метил/амино/-2-метил,3-п ропандиол,2-Иэоп ропил-//(7-метилН-бенэо/с /карбазол-ил)метил/амино,3-пропан диол,2-О(7-МетилН-бен за/с/кар ба зол- ил)метил/амино,3-циклогександиол,2-//(7-МетилН-бензо/с/карбаэол- ил)метил /амино/-2-пентил,3-п ропандиол,2-Метил-//(7-метилН-бензо/с/кар баэол-ил)метил /амино/-1,4-бутандиол.Из приведенных конкретных примеров соединений формулы (1) наиболее предпочтительными являются 2-метил-//(7-метил Н-бензо/с/карбазол-ил)метил/амино/ -1,3-пропандиол и 2-О(бенэо/Ь/нафто/2,1- б/фу ран-ил)метил/амина/-2-метил,3-п ропандиол, их простые и сложные эфиры, а также соли с кислотами,Соли, которые охватываются рамками настоящего изобретения, представляют собой соли соединений формулы /1/, а также соли простых эфиров и сложных эфиров этих соединений,Сложные эфиры и фармацевтически бесполезные соли соединений формулы (1) могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в процессах получения и очистки соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей, вследствие чего они также охватываются рамками настоящего изобретения, Так, например, класс солей соединений формулы (1), которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, продукты, получаемые из неорганических (минеральных) кислот, в частности, соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислот, и органических кислот, в частности, изэтиновой /2-оксиэтилсульфокислоты/, малеиновой. малоновой, янтарной, салициловой, винной, молочной, лимонной, муравьиной, лактобионовой, пантотеновой кислот, этансульфокислоты, бензолсульфокислоты, и-толуолсул ьфокислоты, нафталин- сульфокислоты и аскорбиновой кислоты, а также аминокислот, в частности, глицина. Предпочтительными являются фармакологически и фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли, которые растворимы в растворителях, приемлемых для парентерального введения в организм, например, гидрохлориды, метансульфонаты и изетионаты,Сложные эфиры соединений формулы (1) получают из кислот, которые хорошо известны специалистам в данной области какприемлемые для получения сложных эфиров, причем обычно они представляют собой эфиры, получаемые из алкановых кислот С 1 С 6 или производных алкановых кислот, например, из уксусной кислоты, пропионовой кислоты, и-масляной кислоты и изомасляной кислоты. Сложные эфиры могут быть получены с использованием всех или только некоторых гидроксильных групп, содержащихся в молекулах соединений формулы (1),Соединения формулы (1), их простые эфиры, сложные эфиры и соли могут быть получены по следующей реакционной схеме,Аг -АгСНз -АгСНО - АгСН 2 ОНМай- -АГСН 2. - + АГСН 2 ЫНВ50 С 6, ЧИ 8)где Аг, В 1 - определены выше.Основной реакцией является взаимодействие соединения 11: АгСН 21 (где значения символа Аг определены выше, асимволомобозначена отщепляемая груп, па) с соединением 11; 1 чН 281, где определенвыше, Приемлемые отщепляемые группыпредставляют собой такие, которые определены в работе . Магс 11, АОчапсес Ог 9 ап 1 сСЬев 1 в 1 гу издание 2 е Макгроу Хилл, НьюЙорк, 1977 г. на стр. 325 - 331, и включаютатомы галогена, в частности, хлора или брома, а также остатки производных сульфокислот, в частности, п-толуолсульфонат, Этуреакцию удобно и роводить в соотвествующем растворителе, в частности, в диполярном апротонном растворителе или спиртепри неэкстремальной температуре, например, 50-1000. Соединения формулы АгСН 21могут быть получены по методам, которыеизвестны любому специалисту в данной области,Соединения настоящего изобретенияобладают биоцидным действием, например,токсичностью в отношении некоторых живых клеток, которые вредны организму млекопитающих, например, в отношениипатогенных микроорганизмов и опухолей.Токсичность в отношении патогенных. микроорганизмов продемонстрирована, например, действием против одного или нескольких нижеследующих типов клеток:вирусы (например, Негрев в 1 врех 1 /Чего/,грибки (например, СапбЫа а 1 Ысапв/, простейшие (например, Е 1 вег 1 а 1 епе 11 а иТг 1 с 1 овопав ча 91 паИв, бактерии (например,Мусор 1 а впаввец ва 1 в и 31 гер 1 ососсовруо 9 епев и гельминты (например,Й 1 рровгоп 9 у Ов Ьгав 11 епвв и ВгицараЬапд 1). Противоопухолевое действие соединений формулы 1 было продемонстриро вано в ряде проверочных испытаний и прежде всего по активности против асцитической лейкемии Р 388/О.Предпочтительными соединениями формулы (1) являются такие соединения, которые обладают противоопухолевым действием, Действие против асцитических опухолей, включая Р 388/О очевидно из наблюдений по уменьшению числа клеток опухоли в организме млекопитающих (например, мышей, у которых имеются асцитические опухоли) и, следовательно, по. увеличению продолжительности жизни этих животных в сравнении с животными конт 10 нию, у которых имелись опухоли.Противоопухолевое действие очевидно,кроме того, из наблюдений по уменьшению размеров твердых опухолей после лечения 20 млекопитающих с помощью соединений настоящего изобретения в сравнении с опухолями у животных контрольной группы, которые не подвергались такому лечению. Соединения формулы (1) проявляют также 25 действие против мышиных опухолей, в частности, против лимфоидной лейкемии Р 388/О, лимфоидной лейкемии 11210, меланотической меланомы В 16, мастоцитомы Р 815, фибросаркомы МОАУ/02, аденокарциномы толстой кишки 38, рабдомиосарко 30 мы М 5076 и карциомы легкйх Льюиса,Действие в одном или нескольких испытаниях на опухолях является показателем противоопухолевОгО дЕйетвиЯ в ОРганизме человека (А, боЫ 1 п и др. в работе Мейдов 1 п 35 Сапсег Вевеагсй ес Ч,Т, Оеч 11 а апт Н. Вовс 1, 16, 165, Академик Пресс, Нью-Йорк, 1979 г.).Существуют сублинии Р 388/О, которые стали резистентными к действию нижесле 40 дующих клинически применяемых агентов цитозинарабинозид, доксорубицин, циклофосфамид, 1-фенилаланинновая горчица,метотрексат, 5-фторурацил, актиномицин О, цис-платин и биохлорэтилнитрозомочевина. Соединения настоящего изобретения проявляют высокую активность против этих опухолей, обладающих такой резистентностью к действию лекарств, при осуществлении процедуры для вышеупомянутой 45 Р 388/О 50 Было также установлено, что соединения формулы (1) обладают действием против опухолевых клеток человека в первичных культурах легкого, яичника, молочной железы, почки, меланомы, неизвестного рг 1 вагу,желудка; поджелудочной железы, мезотелиомы, миеломы и/или рака толстой кишки (используемый в данном описании термии"рак" взят в качестве синонима термина "злокачественная опухоль" или более часто 15 рольной группы, не подвергавшимся лече 18363451314употребляемого термина "опухоль" во всехслучаях, эа исключением специально оговоренных). Это - процедура, в которой былоустановлено, что предотвращение образования колонии опухолевых клеток, то есть 5репликации опухолевых клеток, посредством лекарства согласуется с клиническимпротивоопухолевым действием в организмечеловека (0.0. Чоп Ной и др., СапсегСЬеаойегару и РЬагвасо 1 оду, 6, 265, 1980 10г.; Я, Загпап и 0.0. Чоп НоЛ, Яее 1 паге 1 иОпсооду, 8, 377, 1981 г.Соединения формулы 1, которые, какэто было установлено, обладают противоопухолевым действием, проверенным ин 15витро с использованием ДНК(это свойствоопределяют по вискоэиметрическим методам с помощью процедуры ЮО. Ю 1 зоп идр., йос 1 е 1 с АсЫз йезеагсЬ, 2697, 1954 г,), этакже 1 од Р, рассчитанным по методике С. 20НапзсЬ и А. 1 ео в работе ЯцЬз 11 тцептСопзсап аког Соггеакоп Апа 1 уз 1 з 1 иСЬет 1 з 1 гу апб Во 1 оду, изданной издательской фирмой Джон Уили энд санс, НьюЙорк, 1979 г, величина которого находится 25в интервале от -2,0 до+2,5,Как было указано выше, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения опухолей, Таким образом,в соответствии с настоящим изобретением 30предлагается способ лечения опухолей уживотных, включая млекопитающих, в частности, человека, при осуществлении которого предусматривается введение в организмклинически эффективного количества соединения формулы (1) в фармацевтическиприемлемой форме по одному или несколько раз в день или по другому соответствую-щему графику перорально, ректально,парентерально или локальным нанесением 40Кроме того, в соответствии с дополнительным или другим аспектом настоящего изобретения предлагается соединениеформулы (1) для использования в терапевтических целях, например, в качестве противоопухолевого средства.Количество соединения формулы (1), необходимое для достижения желаемого эффекта в качестве биологического средстваможет, разумеется, изменяться в конечном 50счете определяется практикой врача или ветерината, Среди факторов, которые необходимо принять во внимание, включают.стадию заболевания, путь введения в организм и природу образования. вес тела млекопитающего, площадь поверхности,возраст и общее состояние, а также то кон кретное соединение, которое необходимовводить в организм. Приемлемая эффективная противоопухолевая дозировка находится в интервале приблизительно от 0,1 до 120 мг/кг живого веса, предпочтительнее в пределах приблизительно от 1,5 до 50 мг/кг, например, от 10 до 30 мг/кг. Общая ежедневная дозировка может быть использована в виде однократной дозы, разбита нэ несколько доз, например, нэ 2 - 6 доз, которые столько же раз дают и вводят в организм, или же ее вводят инфузионным путем внутривенно в течение выбранного промежутка времени, Так, например, для млеко- питающего весом 75 кг ежедневная дозировка составляет приблизительно от 8 до 9000 мг, а типичная ежедневная доза равна примерно 2000 мг. В том случае, если показаны дробные множественные дозировки, лечение обычно можно проводить введением в организм по 500 мг соединения формулы 1 четыре раза в день в виде фармацевтически полезного препарата,Хотя активнодействующее соединение (определенное в данном описании кэк соединение формулы (1), его простой эфир, сложный эфир или соль) можно вводить в, организм индивидуально, это активнодействующее соединение предпочтительнее использовать в виде фармацевтического препарата, Композиция настоящего изобретения для медицинских целей включают активнодействующее вещество совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для него и, возможно, другими терапевтическими компонентами. Носители (наполнители) должны быть фармацевтически приемлемыми в смысле совместимости с другими компонентами композиции и не оказывать нежелательного воздействия на реципиента,Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (1) (в форме его свободноголл основания, простого эфира или сложного эфирного производного, или же в форме фармацевтически приемлемого кислого аддукта) совместно с фармацевтически приемлемым носителем для него.Предлагается также способ получения фрамацевтической композиции, в соответствии с которым предусматривается совмещение соединения формулы (1), его простого или сложного эфира или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем для него.Хотя предполагают, что противоопухолевое действие соединений формулы (1) свойственно им тогда, когда они находятся в форме свободного основания, часто удобно вводить такие соединения в организм вформе кислых аддуктов, таких соединенийформулы (1).К таким композициям относятся композиции, приемлемые Для введения в организм пероральным, ректальным илипарентеральным путями (включая подкожные, внутримышечные и внутривенные иньекции), Предпочтительными являются такиекомпозиции, которые предназначены длявведения в организм. пероральным или парентеральным путем,Такие композиции могут представлятьсобой препараты в дозированной форме,причем такие препараты могут быть приготовлены по любому методу, хорошо известному в технике фармакопеи, Приосуществлении всех таких методов предусматривается стадия совмещения активнодействующего вещества с носителем,который включает один или несколько вспомогательных компонентов, Обычно такиекомпозиции готовят однородным или тщательным перемешиванием активодействующего вещества с жидким носителем илитонкодисперсным измельченным твердымносителем или же и тем и другим одновременно, после чего, если это необходимо,продукт формуют в виде желаемого препарата,Композиции настоящего изобретения,приемлемые для введения в организм черезрот, могут представлять собой дискретныедозированные единицы, в частности, капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждаяиз которых содержит заданное количествоактивнодействующего вещества; порошокили гранулы; суспензию в водной жидкостиили неводной жидкости, в частности, сиропы, эликсиры, эмульсии или дозированныежидкости.Таблетки могут быть изготовлены прессованием или литьем, возможно с использованием одного или несколькихвспомогательных компонентов. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием с помощью соответствующегооборудования, в котором активнодействующее вещество используют в легкоподвижном виде, в частности, в виде порошка илигранул, возможно смешанных со связующим компонентом, смазывающей добавкой,инертным раэбавителем, поверхностноактивным веществом или диспергирующимагентом. Формованные таблетки могут бытьизготовлены литьем в подходящей машине. смеси порошкообразного активнодействующего вещества с любым приемлемым носителем.Сироп можно приготовить добавлением,активнодействующего соединения в кон 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 центрированный водный раствор сахара, например, сахарозы, к которой можнотакже добавить любые вспомогательные компоненты. Такие вспомогательные компоненты могут включать вкусовые или ароматические добавки, агенты, замедляющие кристаллизацию сахара, или агенты, повышающие растворимость любого другого компонента, в частности, многоатомный спирт, например, глицерин и сорбит,Композиции для ректального введения в организм могут быть выполнены в виде суппозиториев с обычным наполнителем, в частности, с маслом какао.Композиции, приемлемые для парентерального введения в организм обычно включают стерильный водный препарат активнодействующего вещества, который по предпочтительному варианту должен быть изотоническим относительно крови реципиента, Такие композиции должны представлять собой раствор фармацевтически и фармакологически приемлемого кислого аддукта соединения формулы (1), который(раствор) является изотоническим относительно крови реципиента. Так, например, такие композиции могут с успехом содержать дистиллированную воду, 5-ный раствор декстрозы в дистиллированной воде или соль и фармацевтически и фармакологически приемлемый кислый аддукт соединения формулы (1), который обладает соответствующей растворимостью в таких растворителях, например, гидрохлоридные, изетионатные и метансульфонатные соли, предпочтительнее эти последние.Полезные композиции включают также концентрированные растворы или твердые материалы, содержащие соединение формулы (1), которые при разбавлении соответствующим растворителем образуют раствор, приемлемый для парантерального введения в организм, как указано выше, Помимо вышеуказанных компонентов композиции настоящего изобретения могут также включать один или несколько вспомогательных компонентов, выбираемых из класса раэбавителей, буферов, ароматизирующих или вкусовых добавок, связующих агентов, поверхностноактивных веществ, загустителей, смазывающих добавок, консервантов (включая антиоксиданты) и тому подобное,Существо настоящего изобретения проиллюстрировано далее с помощью нижеследующих пояснительных примеров. которыми не ограничиваются его рамки.Все растворители представляли собой продукты сорта "для реакций", поэтому их испольэовали без дополнительной очистки, 183634551015 20 25 30 35 40 45 50 55 эа исключением тех процедур, которые сказаны ниже. Тетрагидрофуран (ТГФ) сушили перегонкой с использованием натрий-калиевого сплава в токе азота и немедленно после этого использовали. Толуол перегоняли с использованием дигидрида кальция в токе азота и хранили над молекулярными ситами ЗА. В качестве химикалиев испольэовали продукты сорта "для реакций" беэ какой-либо дополнительной очистки во всех случаях, эа исключением специально сговоренных, Полное наименование и адрес поставщиков реагентов и химикалиев приведены при первом упоминании, После этого наименование повторяется в сокращенном виде,Препаративную жидкостную хроматографическую обработку с высокой разрешающей способностью проводили с помощью прибора 9/атегз Ргер ЬС/Яуз 1 еа 500 А с использованием двух 500-граммовых столбиков силикагеля (двуокись кремния) во всех случаях, за исключением специально оговоренных. Столбики двуокиси кремния, которые использовали для операций очистки. представляли собой столбики силикагеля для "мгновенной хроматографии" (Мерк Кс., Инк, Мерк Кемикал Дивижн, Рэхуэй, штат Нью-Джерси, 07065 силикагель 60, 230-400 меш), Воронку из спеченного стекла соответствующего объема приблизительно на 3/4 высоты заполнили силикагелем и равномерно его разместили остукиванием по наружной стенке воронки. Затем поверх силикагеля помещали кусок фильтровальной бумаги и в верхнюю часть равномерно подавали раствор материала, который необходимо очистить, Осторожным вакуумированием с помощью фильтровальной колбы способствовали быстрому продвижению элюента через столбик силикагвля, Фракцию соответствующих объемов объединяли по мере необходимости и направляли на дальнейшие манипуляции.Общие процедуры описаны с подробностями, Аналогичные процедуры показывают температуру плавления (Т,пл.), растворители для перекристаллизации и данные элементарного анализа (все элементы анализировали с разницей +0,4от ожидаемой величины). Отмечены все изменения, которые касались процедуры. в частности, растворителя, реакционной температуры, продолжительности реакции или обработки,Данные ЯМР - / Н, С/, ИК- и Масс 1 зспектрограмм для всех новых продуктов соответствовали ожидаемым и предложенным структурам, Положения, которые были определены для структурных изомеров. были четко установлены рядом ЯМР-спектрограмм, где с - синглет, т - триплет, м - мультиплет, кв - квартет, дд - двойной дублет, д - дублет, шир - широкий. Все готовые продукты высушили в вакууме под остаточным давлением 20 мм рт,ст. при указанной температуре в теченифночи (12 - 16 ч). Температура во всех случаях дана в градусах Цельсия,П р и м е р 1. 2-метил-К 17-метилН- бензо/с/карбазол-ил/-метил)-амино,3-пропандиол гидрохлорид,1 А. 10-Гидроксиметил-(7-метилН-бенэоскарба зол).В круглодонную колбу, снабженную конденсатором, барбатером М 2 и магнитной мешалкой добавляют (10 гр, 0,0386 мол 1 7-метил-(7 Н-бензо/с/карбазол)-10-карбаль. дегид (СагпЬгсде СЬетса) и сухого тетрагидрофурана (150 мл) в токе азота, Добавили (164 гр, 0,0434 мол) ИЭВН 4 одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали СНСз (1000 мл). Органический слой промывали последовательно Н 20 (Зх 500 мл) и стандартным раствором йаС (2 х 500 мл), сушили Ка 2304 и концентрировали на роторном испарителе, получая слегка желтое твердое вещество, которое сушат в течение ночи под вакуумом при 70 С. Вещество кристаллизуют дважды из РЬСНз и фильтруют, сушат под вакуумом в течение ночи при 80 С, получая 8,80 гр (87,4 оь) названного полупродукта с т,пл, 163-164,5 С.Вычислено, ф: С 82,73; Н 5,78; И -5,36, Найдено, ф: С 82,82; Н 5,76; й -5,32.1 В. 10-Хлорметил (7-метилН-бензос)карбазол,В круглодонную колбу, снабженную конденсатором, барбатером М 2 и мальвитной мешалкой добавляют соединение, полученное на стадии 1 А (11,41 гр, 0,043 мол) ЗОС 2 (Магпсйгабт 15,56 гр, 0,131 мол, 9,54 мл) и РЬ СНз (635 мл). Смесь дефлегмировали в течение 2 часов и затем подвергали более интенсивному дефлегмированию в течение 1 часа. Использование реакционной смеси на ГЖХ показано наличие исходного материала и неизвестного вещества. Растворитель практически удалили из смеси на роторном испарителе, но оставшиеся вещество потемнело из-за экэотермической реакции, Твердый К 2 СОз (15 гр) добавляют в раствор, который используют в дальнейшем без последующей очистки,1 С. 2-метил-(7-метилН-бензоскарбазол-ил)метиламина,3-про. пандиол гидрохлорид.