Замещенные n-адамантиланилины, проявляющие психостимулирующую и антикаталептическую активность

(19) (1) хиспващ ю 3 ипятное гост пзт с совктсквх юмлистичйсэягосеюствще ведомство сс ИЗОБРЕТЕН ОПИСАН .К АЗЙОРскОмУ ИДЗЙЕПЬСТВ 08;Якубов АА; Стрекапова СНПаухов АГ. (Я) ЗАМВЦКННМЕ й-АДАМАНТИЛАНИЛИНЫ,.ПРОЯВВИОЩИЕ ПСИХОСТИМУЛИРЯО. ЩУЮ И АНТИКАТАЛЕЛТИЧКЖЯО АКТИВ- (еб 1::(7) Науео-иссдедоватемвй инск фааавмгий АМН СССР; Черкахкий завод аареаоиюов (ТФ еайьеей АВ; Зайцева НМ; В имомов йв. ЛаврОва ЙН; МороМа И,С; Шмарьвм М.И; Цербакова ИЦМЯ 44 А 1 11 1 К 1К нагретой до 100 ОС смеси 5,5 г(0,04 моль) п-нитроанилина и 1,85 г (0,04 моль) муравьиной кислоты прибавляют Э г(0,02 моль) вдамантанона и кипятят 10 ч при температуре 150-160 С, К охлажденной массе прибавляют 18 мл разбавленной (1;1) соляной кислоты, кипятят 2 ч, из охлажденного раствора экстрагируют эфиром непрореагировавший кетон. Водный слой насыщают бикарбонэтом натрия и экстрагируют эфиром, экстракт сушат сернокислым магнием; растворитель отгоняют и получают 4 г основания (кристаллы оранжевого цвета), выход 74, т.пл. 92-93 С (йз этанола).Найдено,б: С 70.41; Н 7,27: й 10,40.С 16 Нгойг 02Вычислено,: С 70,56; Н 7,40; й 10,28. П р и м е р 4. Получение й-(1-окси-адамантил)а нилина.Смесь 3 г (0,018 моль) 1-окси-адамантанона, 4,5 г (0,036 моль) форманилидаи 1,1 Ф (0,024 моль) муравьиной кислотыкипятят 12 ч при температуре бани 150 С,добавляют 10 мл 10-ной соляной кислотыи кипятят 1 ч.Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют бензолом непрореагировэвшийкетон, Водный слой насыщают бикэрбонатом натрия и зкстрагируют хлороформом,хлороформный экстракт сушат сернокислым магнием, растворитель упаривают иполучают 2,6 г (59) целевого амина, т.пл..Вычислено,: С 12,66,П р и м е р 5. Получение й-(1-окси-адама нтил)-п-фторанилина.К нагретой до 100 С смеси 4 г(0,036 моль)и-фторанилина и 1,72 г(0,036 моль) 99-ноймуравьиной кислоты прибавляют в течение15 мин 3 г(0,018 моль) 1-окси-адамантанона и кипятят смесь 15 ч при температуре150-160 С, После охлаждения к реакционной массе прибавляют 10 мл 10-нойсоляной кислоты и кипятят 2 ч. Непрореагировавший кетон экстрагируют бензолом(Зх 50 мл), Кислый водный раствор насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируютхлороформом (8 хЭО .мл). Экстракт сушатсульфатом магния и обрабатывают углем.Хлороформ отгоняют в вакууме и получают2,8 г (75) основания амина т.пл.98-107 С(смесь стереоизомеров, иэ этанола),Найдено, : й 5,60.С 16 НгоЙОВычислено,: й 5,36,Хлоргидрат плавится при 221-223 С (иэ5 ацетона).Найдено,: С 11,25.С 16 Н 20 ИО НОВычислено,: С 11,90.П р и м е р 6. Получение й.(2-адамантил)10 п-хлоранилина.Кнэгретойдо 10 ОС сме и 10,02 г(0,08 моль)и-хлоранилина и 3,68 г (0,08 моль) 99-ноймуравьиной кислоты прибавляют в течение20 ми% 6 г (0,04 моль) адамантанона и кипя 15 тят смесь 6 ч при температуре 150-160 С,После охлаждения к реакционной массеприбавляют 15 мл 15-ной соляной кислоты, кипятят 2 ч, исходный кетон экстрагируют эфиром (Эх 50). Водный кислый раствор20 насыщают бикарбонэтом натрия и экстрэгирует эфиром (4 х 80). Эфирный экстракт сушат сульфатом магния. Эфир отгоняют ввакууме и.получают 7,28 г (70) основанияамина, т.пл,82-83 ОС (из спирта)25 Найдено,: О 13,29.С 16 Нгой СВычислено,: С 13,54.. П р и м е р 7, Получение ч-(2-эдамантил)- п-хлоранилина.30 Смесь 10,02 г(0,08 моль) и-хлоранилинэи 3,68 г (0,08 моль) 99-ной муравьинойкислоты нагревают до 100 С, при этой температуре прибавляют 6 г(0,04 моль) адамантанона и кипятят 6 ч при температуре35 150-160 С. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 15 мл 10-.ной соляной кислоты и кипятят 2 ч. Выпавший послеохлаждения осадок отфильтровывают ипромывают два раза эфиром. Выход хлор 40 тидрата 8,1 г (77,8), т,пл.195-196 С (изабсолютного этэнола).Найдено,: О 23,32.С 16 Н 20 МС НСВычислено,: О 23,77.45 П р и и е р 8. Получение й-(2-адэмэнтил)- п-броманилина.К смеси 1 Э,7 г(0,08 моль) и-броманилинаи 3,68 г (0,08 моль) 99-ной муравьинойкислоты прибавляют 6 г(0,04 моль) эдаман 50 танона и кипятят 6 ч при температуре 150160 С. К охлажденной реакционной смесиприбавляют 15 мл 15-ной солянойкислоты, кипятят 0,5 ч,.охлаждают и отфильтровывают 9,6 г основания й-(2-ада 55 мантил)-п-броманилина, выход 80,т.пл.100-102 С (абсолютный этэнол).Найдено,: С 62,91; Н 6,51; й 4,65; Вг26,11.С 16 НгоВгйВычислено,%: С 62,75; Н 6,58; Й 4,57;Вг 26,09,П р и м е р 9. Получение М-(1-хлор-адамантил)-п-фторанилина.Смесь 2,38 г (0,021 моль) и-фторанилинаи 1,05 г (0,02 моль) 99%-ной муравьинойкислоты нагревают до 100 С, при этой температуре прибавляют 2 г 1-хлор 4-адамантанона и кипятят 10 ч при температуре150-160 С. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 10 мл 15-ной соляной кислоты, кипятят 2 ч, осадокотфильтровывают, два раза промь 1 ваютэфиром. Осадок растворяют в воде, растворнасыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром, Зфирный экстракт сушатсульфатом магния, эфир отгоняют и получают 2,4 г (80%) основания амина; т,гл 8385 ОС (из эта нола).Найдено,%: М 5,23; Р 7,14;.О 12,53,.С 16 Н 19 СМВычислено, : М 5,25; Р 6,91; О 12,71.Хлоргидрат плавится при 221-222 ОС (изабсолютного этанола).Найдено, 3, С 11,18.С 19 пН 19 СВычислено;%: С.11,22,П р и м е р 10, Получение М-(2-.адамантил)-п-амин офенола,.Смесь 4,36 г (0,04 моль) и-аминофенолаи 2 г (0,04 моль) 99%-ной муравьиной кислоты нагревают до 100 ОС, при этой температуре прибавляют 3 г(0,02 моль) адамантанонаи кипятят 6 ч при температуре 150-160 оСПосле охлаждения к реакционной смесиприбавляют 5 мл 15-ной соляной кислоты, кипятят 1,5 ч, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром иполучают 4 г(80%) хлоргидрата М-(2-адамантил)-л-аминофенола. После кристаллизациииз зтанола.т,разл.275 О С,Найдено,%: С 13,03.С 16 Н 22 СЙОВычислено,%: С 12,67,П р и м е р 11. Получение М-(2-адамантил)-о-хлоранилина,К горячему раствору 3,7 г (0,03 моль)о-хлоранилина в 2,5.мл 99-ной муравьиной кислоты прибавляют 3 г(0,02 моль) адамантанона и кипятят при температуре15 ООС в течение 5 ч. К охлажденной реакционной массе добавля 1 от 10 мл 15%-ного раствора соляной кислоты, кипятят 1 ч,экстрагируют эфиром непрореагировавшийадамантанон, водный слой насыщают бикарбанатом натрия и экстрагируют эФиромоснование амина. Зкстракт сушат сернокислым магнием, растворитель отгоняют и получают 3,2 г целевого продукта, выход 62%,т,пл,114-115 С (абсолютный зтанол). Найдено,%: С 13,55.С 1 б Н 2 ОС МВычислено,: С 13,64П р и м е р 12. Получение М-(2-адамантил)-п-толуидина.Смесь 4,3 г (0,04 моль) п-толуидина, 2 млмуравьиной кислоты и 3 г (0,02 моль) ада мантанона кипятят, 4 ч при температуре10 130-150 С, К раствору добавляют концентрированную соляную кислоту, кипятят 1 ч иэкстрагируют эфиром непрореагировавшийадамантанон. Кислый слой разбавляют водой и отфильтровывают выпавшую соляно 15 киспую сонь ВН 2.врвмвнтип.п-топуиинв,выход 5 г (90%), т,пл.254-258 С (вода).Найдено,%. С 12,76,С 17 Н 23 М. Н Ср Вычислено,%; С 12,80.Солянокислую соль суспендируют в воде, подщелачивают щелочью и экстрагируютэфиром основание амина, т.пл.48 - 49 ОС, Найдено,%; С 8448, Н 9,82, С 17 Н 2 ЗМ Изучение указанных соединений показывает, что они проявляют свойства, обеспечивающие увеличение уровня физической работоспособности, усиление двигательной активности и снятие трифтазиновой каталепсии, Наиболее сильным положительным30влиянием ка уровень Физической работоспособности обладают соединения адамантиланилина, содержащие галоид, (соединения 4, 5, 6 и 7), Все заявляеМЪе соединения по данному типу действия активнее известного фенамина и имеют значительно большую широту терапевтическогодействия, чем Фенамин. Эти соединения обладают также выраженной антикаталептической активностью (по тесту трифтазиновой каталепсии), в 9-19 раз превосходящей активность мидантана (прототипа), и в 2-30 раз меньшей токсично- стью.Наиболее активным из заявляемых соединений является (2-адамантил)-и-броманилин (бромантан),Бромантан обладает выраженной психостимулирующей активностью, что проявляется в повышении уровня физической работоспособности, оптимизации оперантной деятельноети, снятия психодепримирующих эффектов транквилизаторов,Зто соединение в 83 раза менее токсично, чем фенамин, По влияние на уровень физической работоспособности зто соединение превосходит фенамин в 4 раза, Так, максимальное увеличение длительности плавания мышей при введении фенамина составляет 54% по сравнению с исходнымуровнем, а после введения бромэнтана скогораствора), полученными втотжедень, 210. Разрешенный для клинических испы- Исследуемые соединения вводили внутританий препарат адапрамин, являюоййся брюшинноза 60 мин до плавания. Нераствопроизводнымадамантана,увеличиваетдли- римые в воде вещества вводили в виде тельность плавания мышей на 51 (макси суспензии в твине, Вещества вводили в мально). дозах 1, 5, 1.0 и 25 мг/кг.Следует отметить, что положительное Другим тестом, характеризующим псивлияние фвнамина, а также другого исполь- хостимулирующие эффекты заявляемых соезуемого в настоящее время психостимулято- динений. являлся уровень спонтанной . ра-сиднокарба - на сложную оперантную 10 двигательной активности (ориентировочная: деятельность крыс проявляется в дозах, не реакция) при помещении животных в актодающих прироста физической работоспо- метр на 15 мин.собности; Фенамин и сиднокарб в дозах Спонтанную двигательную активность оказывающих положительное влияние нэ изучали на приборе ДАЗРО всегда в одно уровеньфизической работоспособности, от и то же время дня. Результаты опытных рицательно влияют на качество оперантной групп сравнивали с контролем, который стадеятельности крыс. : вился ежедневно; Исследуемые веществаБромантан обладает способностью оп. вводили внутрибрюшинно за 60 мин до опытимизировать сложную оперативную дея- тавдозе 10 мл/кг. Эффектзаявляемыхсоетельность животных в широком диапазоне 20 динений по. двум указанным тестам доз, в том числе и в дозах, оказывающих сравнивали с действием известного психо- положительное влияние на уровень физиче- моторного стимулятора фенамина.ской работоспособности.Указанное свойство выгодно отличает. , Противопаркинсоническое действие заявляемый бромантан от фенамина и Сид оценивали на крысах по антикаталептиченокарба, так как при его применении можно ской активности заявляемых соединений на получить одновременно стимуляцию физи- . модели трифтазиновой каталепсии (2 мг/кг . ческай и психической работоспособности внутрибрюшинно) с оценкой. выраженностиЗаявляемый бромантан оказывает одти- каталепсии в баллах по методике Могригдо, мальное корректорное действие на психодеп Заявляемые соединения вводили внутриримирующиеэффекты различных брюшинно в дозах 5 и 10 мг/кг за 30 мин до транквилизаторов(бензодиазелина, триокса- введения нейролептика: Уровень каталепзина, мепробамата, оксибутирата натрия) по сии (способность животного удерживать , тесту расстройств оперантной деятельности. приданную ему неудобную позу с опорой наВосстановление нарушенной после вве ступеньки разной высоты) оценивали через дения указанных транквилизаторов операн- . 60 мин после введения трифтазина, Больший тной деятельности с помощью фенамина или уровень каталепсии соответствует большему сиднокарба происходит. частично или с про- числу баллов, выставленных данной группе явлением отрицательного действия исполь- животных. Результаты, полученные в опытзованных психостимуляторов на отдельные 40 ных группах, сравнивали с контролем (введепоказатели этой деятельности, .ние трифтазина и физиологическогоКроме того, бромантан обладает способ- раствора).ностью снимать вызванную трифтазином и Для сравненйя испольэовали один иэ нагалоперидолом каталепсию. По.этому виду иболее активных противопаркинсонических действия он превосходит используемый на 45 препаратов - мидантан, являющийся гидро- практике противопаркинсонический препа- хлоридом 1-аминоэдамантана.рат мидантан в 2,5 раза,: . Крометого, исследовали острую суточДля оценки влияния заявляемых соедй-. "ную токсичность заявляемых соединений нений на уровень физической работоспособ., экспресс-методом, .Полученные результаты . ности использовали тест плавания мышей с ЬО по биологической активности для некоторых грузом в 10 от веса тела до полного утоМ- иэ изучавшихся доз заявляемых соединений ления (погружение на дно), Животные плаза. представлены в таблице, Из данных таблицы ли в термостэтируемой ванне (температура следует,чтозаявляемыесоединенияобладаводы 27 С), Показателем уровня Физической ют выраженнойбиологической активностью, работоспособности являлось время с Мо проявлякнЦейся для большинсгва иэ них в мента помещения животного в воду до Его увеличении уровня физической работоспопогружения на дно. Для оценки эфФекта со- собности, усилвнйкдвигательной актив- единения брали группы из 20 мышей, Опыт- ности или снятии трифтазиновой ные данные сравнивали с .данными каталепсии. Наиболеесильным положительконтрольной группы(введение Фиэиологиче- ным влиянием нэ уровень физической рабо860446 Следует отметить, что заявляемые соединения, значительно усиливающие физическую работоспособность, не столь сильно повышают уровень двигательной активности, как это свойственно фенамину, Указанное свойство существенно и положительно отличает заявляемые соединения от фена- мина,тоспособности обладают соединения 4, 5, 6 и 7 г являющиеся галоидпроизводными анилиноадамантана. Все они значительно сильнее по данному виду действия, чем фенамин в оптимальной дозе. фВместе с тем указанные соединения в 10-100 раз менее токсичны, чев 8 фенамин, обладая значительно большей, чем у фена- мина, широтой терапевтического действия. Заявляемые соединения обладают выраженной антикаталептической активностью по тесту трифтаэиновой каталепсий, значительно превосходящей таковую мидантана в дозе 5 мг/кг. Вместе с тем, указанные соединения в 2-30 раз менее токсичны, чем мида нтан. 10 (56) Арцимович Н.Г. и др. Изучение иммунотропной активности (ч.(2-адамантил)анилина на моделях клеточного и гуморального иммунитета Хим.фарм. ж., 1979, ЬЬ 9, с,8.Машковский М.Д, Лекарственные сред ства. М Медицина, 1979, т. 1,с,110-111.Химия полиэдранов. Тезисы док)7 а)довконференции. Волгоград, 1976, с.131., . Виологинескал активность замещенных Н.а/гамантиланилиновЙзННЙьЙ общей форнг/лц Предупрежде.ние трифтази.новой До ЛДзо, мг/кг Спонтаннал двигвтвльнал активность (тест 2), (15 мин) усл. Доза Сов- Йг Йз Йз Длительность плавании с грузом, (тест ),стескаталепЧии (тест 3), (2 мг/кг) тов1 и 2,мг/к ние тв 3.мг/кг Конт. Опыт Опыт Опыт Опыт М ь Опыт Конт. роль М+ к роль з)(+ х 100контконт. конт роль роль роль ец 125 й 12 5 5 5 5 10 10 1 О 1 О 1 О 10 10 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н О Н Н Н Н Н О Н Н Н 242228 158+22 164 +22 99+16 161+22 134 ь 18 402 й 49 1 Н 2 ь Н Зь Н 4 Н 6 Н 6 Н 7 Н СНз ОН ОСНз Н Н О Вг 469 з 55 150 й 16 268210 370 з 56 305 Ю 4 292 БАЭЗ 275 е 36 398227 115 Й 7 358+37 705 х 556 393 й 45 529 з 56 653+36 85 77 134 191 156 181 310 100+12 262 й 63 67+18 100+12 8711 3 100+12 100+12 125 86 236 164 148 181 134 221 Сум Сум ма мв бал- бал лов ловв с кон. совтро- диле не. 30 12 30 23 30 29 30 14 30 4 30 14 30 11 30 29 40 80 96 47 18 47 36 96 414(350+490) 2820(2300+3400) 1630(1 400+1 900)14 860446 13 1)родолзение твЯацы Слонтаннее аенгательнае Дв Претткн ромас нне грнртаэнттоОел кант НО Н И Н Н Н 6 9 1 О 10 л 11 12 266 й 10 266 й 10 1 ой 19 266 й 10 402 йоо 305 й 34.Н Н ОН ОН ОН С Н Н Н Н Н 176 76 17 134 222 156 20 12 19 6 6 66 63 26 20 10000 680(423+684)НОН Н Т Т 23 л 54 279+11 . 23 Ы 4 263 й 25 307 й 19 130 431 МО 154 327 Ю 4 139 293 й 4 11 293261 2 еай 6 266 й 73 283 й 2 1 5 10 10 787 й 169. 6 й 3267 й 2 26721101 Фенамнн Фонема н фенемнн Мндантен 270 28 93Соеднненне нснмтмеелн е цте Фор 64 уяа изобретенияЗамещеннне й-адамантияанилинц 3 О формулы Й 1 Й 2 д ЙЗ.Й 5- Нй 4-ОН;Й 1 Й 2 Йз ка Йв- Нт Й 4- ОСНЗ,Й 1ЙЗ В 4йе) - Н т й 2 " О.;В 1- Й 2-й 4-й 5- Н; йз- С;В й й Й-Н;В -С.;В 1- йг йз Й 5- Н; 84-Вг;35 Й й 2 й 4 ЙБ- Н; Йз- ЙО 2;Й 1- В 2 йз В 5- Н; Й 4-й 02;й 2 йз Й 4 В 5- Н; В 1-ОН,Й 2 Вз В 5 Н; й ОН, В 4- Р;Й 2йз ЙБ - Н; В 1 - С 1; Й 4 - Р,40 проявЛяющие психостимулирующуютикаталептическую активность. и ан-,где й 1 - В 2 - йз - й 5- Н; й 4- СНЗ; СоставительРедактор М.Кузнецова Техред М.Моргентал Корректор А,Козориз Тираж Подписное Н ПО"Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/б Заказ.3330 Г 3 роиэводственно издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101