Способ получения циклопропанкарбоновых кислот в виде, цисили, транс-изомеров

, 131 ГОСУДАРСТВЕННЬ 1 Й КОМИТЕТ СССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКР ЗОБРЕТЕН А ПАТЕНТУ 1) 3254447/23-042) 2522553/23-052) 12.03,813) 15.09.77(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИККАРБОНОВЫХ КИСЛОТ В ВИДЕ В.,ИЛИ К,ТРАНС-ИЗОМЕРОВ- н-с(0 ЛОПРОПАНкар-. ме- ислот я цик ости(57) Изобретение касает боковых кислот, в част щенных циклопропанкарб общей формулы (1): 4 С 07 С 61/04, 51/363 А 01 Я 53/00 хх,с-снх;сн-с с онСН Сн где Х 1-Р, С 1, Вг; Х-С 1,Вг,в виде К,цис- или К, транс-изомеров, которые как. обладающие фунгицидными свойствами могут быть использованы в сельском хозяйстве, Для выявление активности получены новые замещенные (1) новым способом, Процесс ведут обработкой дигалоидвинилциклопропанкарбоновой кис лоты (11) хлором или бромом (111) в среде СС или его смеси с СН С 1 при молярном соотношении (11):(111)1(1-2,125) и температуре (-65)(+25) С в течение 1 ч, Целевой (1) выделяют кристаллизацией, фунгистатическая активность против грибков в питательной среде СТАРОН находится в пределах 150-200 млн для 1 К,цис 2,2"диметил2,2-дибром,2-дихлорэтил 1-циклопропан-карбоновой кислоты. 3 табл,, 31Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения новых галоидзамещенных циклопропанкарбоновых кислот формулыСОН где Х - фтор или хлор или бром;Х - хлОр или бром, которые обладают фунгицидными свойствами,Целью изобретения является разработка способа получения новых производных циклопропанкарбоноцых кислот, обладающих фунгицидным и бактерицидным действием.П р и м е р 1. 1 К,цис,2-Диметил-(1,2,2 ,2 -тетрабромэтил)- циклопропан-карбоновая кислота (соединение 1).В 150 мл тетрахлорметана вводят 19,4 г 1 К,цис,2-диметил 3-(2 ,2 - , дибромвинил)циклопропан-карбоновой кислоты, прибавляют 10,4 г брома в растворе в 22 мл тетрахлорметана, встряхивают в течение одного часа при 20 С, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением и получают 31,4 г сырого продукта (Т,пл, 145 С). Этот сырой продукт перекристаллизовывают из 110 мл тетрахлорметана и получают 22,12 г К, цис,2-диметил 3-(1,2,2,2 в тетрабромэтил)циклопропан-карбоновой кислоты. (Т.пл, 150 С).Этот продукт является смесью двух оптических изомеров (А) и (В) которые выявляются спектром ЯМР. Спектр ЯМР позволяет обнаружить соединение (соответствующее приблизительно 2/3 смеси), проявляющее пики при 1,31-1,43 м.д , соответствующие водородам сдвоенных метилов, и пики при 5,33 - 5,66 м,д., соответствую-. щие водороду, находящемуся на монобромированном асимметрическом углероде, и другое соединение (соответствующее приблизительно 1/3 смеси), проявляющее пики при 128-1,48 м.д соответствующие, водородам сдвоенных метилов, и пики при 4,24 - 5,34 м,д., соответствующие водороду на монобромированном асимметрическом углероде.В смеси обнаруживают, кроме того, пики при 1,67 - 2,17 м.д. (водороды в пЬложении 1 и 3 циклопропана) и65532пики около 11,25 м.д. подвижной водород кислотной функции), Т,пл.150 С.Вычислено, Х: С 20,99; Н 2,20;5 Вг 69,82,С НОВг 0(457,804),Найдено, %: С 20,9; Н 2,2; Вг70,2,П р и м е р 2, 1 К,транс,2-Диметил-(1 ,2 ,2 ,2 -тетрабромэтил)- циклопропан-карбоновая кислота (соединение 2).Это соединение получается бромированием 19,7 г 1 К,транс,2-диметил 3-(2 ,2 -дибромвинил)-циклопропанкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров А и В аналогично методу, рассмотренному в примере 1. Выход 21,9 г,П р и м е р 3. 1 К,транс,2-Диметил-(2 ,2 -дихлор,2 -дибромэтил)-циклопропан-карбоновая кислота (соединение 3).Действием брома на 61,0 г 1 К,(2,2 -дихлор,2 -дибромэтил)циклопропан-карбоновую кислоту - смесьизомеров А и В в количестве 107,5 г.П р и м е р 4. 1 Р,цис,2-диме тил-(2 ,2 -дибром,2 -дихлор/ ( ( (этил)-циклопропан-карбоновая кис-:лота (соединение 4). 35 40 45 50 55 В 30 см тетрахлорметана вводят барботированием при -15 С 11,8 г хлора, а затем медленно прибавляют при -1 О С раствор 24 г 1 К,цис,2" диметил-(2 ,2 -дибромвинил)циклопропан-карбоновой кислоты в 37 см хлористого метилена, встряхивают в течение 1 ч 30 мин при 0 С и в течение 2 ч при 25 С, концентрируют под уменьшенным давлением, очищают кристаллизацией из тетрахлорметана и получают 7,4 г 1 К,цис,2-диметил-З- (2,2 -дибром,2 -дихлорэтил)-циклопропан-карбоновой кислоты, т.пл.134 С (смесь иэомеров А и В).П р и м е р 5. 1 К,транс,2-Диме/тил-(2 ,2 -дибром,2 -дихлорэтил)-циклопропан-карбоновая кислота (соединение 5),В смесь 20 мл тетрахлорметана и 20 мл хлористого метилена вводяту 24 г 1 К,транс,2-диметил-З-(2,2- дибромвинил)-циклопропан-карбоноО вой кислоты, охлаждают до -10 С, на. сыщают раствор хлором, устанавливают3 131655на реакционный сосуд прямой холодильник, питаемый жидкостью при -60 С(метанол-сухой лед), чтобы избежатьпотери хлора, встряхивают в течение2 ч 30 мин при -10 С, а затем в течение 1 ч 30 мин при +10 С, дают испариться избытку хлора, удаляют растворители.перегонкой под уменьшеннымдавлением, очищают остаток (35,5 г)хроматографическим способом на сили- )0кагеле, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты-уксусная кислота (75-25-1), а затемсмесью тех же растворителей в отношениях (80-20-1) и получают 16,3 г 151 К,транс,2-диметил-З-(2 ,2 -дибром 1 ,2 -дихлорэтил)циклопропан-карбоновой кислоты,П р и м е р 6. 1 К,транс,2-Диметил-(2 ,2-дифтор,2 -дибром 20этил)-циклопропан-карбоновая кислота (соединение 6),Действуя аналогично примеру 5, нопри -60 С, и подвергая 26,4 г 1 К,транс,2-диметил-З-(2,2 -дифторвинил)циклопропан-карбоновую кислотувоздействию брома, получают 14,09 г 1 К,транс,2-диметил-З-(2(,2(-дифтор)1 ,2 -дибромэтил)-циклопропан-каро30боновую кислоту, т,пл.122 С (смесьизомеров А и В).П р и м е р 7. 1 К,цис,2-Диметил-(2 ,2 -дихлор,2 -дибромэтил)циклопропан-карбоновая кислота,Действием брома на 250,0 г 1 К,35( (цис,2-диметил 3-(2 ,2 -дихлорвинил)-циклопропан-карбоновую кислоту получают 421,0 г 1 К,цис,2-диметил-(2 ,2 -дихлор,2 -дибромэтил)-циклопропан-карбоновой кислоты (смесь изомеров А и В),П р и м е р 8. 1 К,цис-Диме((тил-(2 ,2 ,2 ,1 -тетрахлорэтил)циклопропан-карбоновая кислота (со 45единение 8).В 30 мл тетрахлорметана барботируют хлор до насыщения (растворяют11,8 г хлора), вводят в течение около 30 мин раствор 16,7 г 1 КФцис,2- 50(диметил-(2 ,2 -дихлорвинил)-цикло,пропан-карбоновой кислоты в 40 млхлористого метилена при температуреониже 0 С, встряхивают в течение 24 чопри 0 С, доводят, температУРУ Реакци,онной смеси до +25 С, встряхиваютпри этой температуре в течение 3 ч,удаляют избыток хлора барботированием азота, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением,очищают остаток хроматографическимспособом на силикагеле, элюируя смесью циклогексанэтиловий эфир уксусной кислоты (8-2), кристаллизуют изпетролейного эфира (т,кип.35-75 С)и получают 3,14 г 1 К,цис,2-диметил 3- (2, 2, 2 , 1 -тетрахлорэтил)-циклопропан-карбоновой кислоты (т,пл,144 С),Вычислено, 7.: С 34,3; Н 3,6;С 1 50,6,С Нсо 0140(279,98).Найдено, Х: 34,4; Н 3,7; С 1 50,3.П р и м е р 9, 1 К,транс,2-Диметил-З-(2 ,2 ,2 ,1 -тетрахлорэтил)- с ( с сциклопропан-карбоновая кислота (соединение 9).В 30 мл тетрахлорметана раствоо,ряют при -1 О С 13,25 г хлора, прибавляют в течение 15 мин около 18,8 г( с1 К,транс,2-диметил-З-(2 ,2 -дихлорвинил)-циклопропан-карбоновой кислоты в растворе 30 мл хлористого метилена, причем реакционный сосудснабжен холодильником, в котором циркулируют жидкость при -60 С, для того, чтобы конденсировать хлор, который не реагировал, встряхивают в теочение 1 ч 30 мин при -10 С, а затемв течение 1 ч 30 мин при 0 С, удаляоют избыток хлора при 20 С барботированием азота, концентрируют досухапод уменьшенным давлением, очищаютостаток хроматографическим способомна силикагеле, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир уксусной кислоты (7-3), и получают 23 г 1 К,транс,2-диметил-З-(2 ,2,2,1 -тетрахлорэтил)-циклопропан-тетрахлорэтил)-циклопропан-карбоновойкислоты,П р и м е р 10. 1 К,цис,2-Диметил- (2 , 2 -дифтор, 2,2 -дибромэтил)-циклопропан-карбоновая кислота (соединение 10).В 120 мл хлористого метилена вводят 17 г 1 К,цис,2-диметил-З-(2 2 -дифторвинил)-циклопропан-карбоновой кислоты, при -65 С в течение двух часов вводят 15,2 г брома в растворе 40 мл тетрахлорметана, встряхивают в течение 2 ч 30 мин прио-65 С, да 1 от температуре поднятьсяодо 20 С, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, растворяют осадок в горячем виде в 50 мл тетрахлорметана, охлаждают доа0 С, встряхивают при этой температуре в течение 45 мин, удаляют нерастворимое вещество фильтрацией, кон-центрируют фильтрат досуха перегонкой под уменьшенным давлением, растворяют остаток в 40 мл тетрахлорметана, встряхивают в течение 30 минопри -10 С, удаляют. нерастворимое вещество Фильтрацией, концентрируютФильтрат досуха перегонкой под умень- (Ошенным давлением, очищают остатокхроматографически на силикагеле,элюируя смесью циклогексан - .этиловый эфир уксусной кислоты (75-25),кристаллизуют из петролейного эфира(1 К,цис,2-диметил-З-(2 ,2 -дифтор( (1 ,2 -дибромэтил)-циклопропан-карбоновой кислоты (т.пл,124 С).Спектры ПМР полученных соединений(растворитель дейтерохлороформ) сведены в табл,1,55 после зуаль П р и м е р 11. Исследование антигрибковой активности соединений; 25 1 К,цис,2-диметил-З-(2,2 -дибром 1,2-дихлорэтил)-циклопропан-карбоновой кислоты.(соединение 4);1 В,транс,2,-диметил-З-(2 ,2(1 -тетрабромэтил)-циклопропан-карбоновой кислоты (соединение 2);1 В.,цис,2-диметил-З-(2,2,2 1 -тетрахлорэтил)-циклопропан-кар- . боновой кислоты (соединение 8); 401 К,цис,2-диметил-З-(2,2,2, 1 -тетрабромэтил)-циклопропан-карбоновой кислоты (соединение 1);1 К,транс,2-диметил-З-(2 ,2 -дихлор 1,2 -дибромэтил)-циклопропан 1-карбоновой кислоты (соединение 3), а также соединений 5 и 9 и известного соединения Х - 1 К,цис,2-диме" .:тил-(2 ,2 -дибромвинил)-циклопропан-карбоновой кислоты.фунгистатическая эффективность предлагаемого соединения исследуется путем ввода 0,5 см раствора созединения и 0,5 см суспензии спор уничтожаемого грибка, содержащей 100000 спор на см , в 4 см питательной среды СТАРОН.Отсчет производится 7 дн. инкубации при помощи ви ной про П р и м е р 12, Исследование биоцидной активности соединений 1-4,6-10 на клее.В раствор 3 г карбоксиметилкрахмала в 91 г воды вводят исследуемоесоединение в 1 см ацетонового растзъвора, прибавляют 5 см прививки, содержащей смесь спор АегоЬасгег-Аегояепез, Рзецйошопоз аего 8 цоза. ЕзеЬегсЬда со 1 д, зеггага шогсезсепз.Вас 11 цз зцЬг 1 ез, БгарЬу 1 ососсцзапгецз. Ставят эту смесь в сушильнуюокамеру при 37 С в течение 48 ч, аозатем при 20 С в течение 6 дн,Популяция бактерий проверяется после 48 ч и 8 дн,обработки и заражения способом разведений в сывороткеи введения в агарный бульон,Результаты бактерицидной активности соединений приведены в табл.З. формула изобретения Способ получения циклопропанкар-.боновых кислот в виде Вцис- или К,транс-изомеров общей формулы СН 3 Сн о Хг Х 11 1 - С - СН СОН Н Натом фтора или хлора илброма; где- атом хлора чающий или брома, я тем, что, ту,общей формуо т лсоотве твующую ки 1С=Щх верки развития грибка или отсутствия этого развития (О или 1007 эффективности).Питательная среда СТАРОН имеет следующий состав: глюкоза 20 г; пептон 6 г; дрожжевой экстракт 1 г; выжимка из кукурузы 4 г; хлористый нат" рий 0,5 г; первичный фосфат калия 1 г; сернокислый магний 0,5 г; сернокислое железо (1) 10 мг в 1 л воды,Согласно укаэанной методике найдены следующие фунгистатические пороги (табл.2).7 1316553 где Х - имеет указанные выще значегния,подвергают обработке хлором или бромом в четыреххлористом углероде или его смеси с хлористым метиленом примолярном соотнощении кислота : галоген, равном 1:1-2,125 соответствен;но и температуре (-65) - (+25) С,Таблица 1 Спектры ПМР полученных соединений Пример Водородгалоид этильной группы Ие тиль ныегруппы Водородкарбок"сигруппы Водородыциклопропанола 11,25 1,67-2,171,65-1,74; 9,63 1,97-2,37 1,65-1,7311,93-2,03 4 э 23 4 э 4514,45-4,62 10,1 10,9 0,96 8,17 1,41-1,42 1,67-2,0 4,67-5,17;5,08-5,40 1 э 26-1 э 4211,30-1,42 10,2 1,25-1,53 1,28-1,38 4, 12-4,21 4,67-5,33 1, 68-2, 21 1,67-2)00 113 1 О Ф Таблица 2(100000спор/мл) при концентрации последнего соединения, ч./млн Соедине- ние 200 150 100 75 50 25 10 5 Известное 1001316553 10 Продолаение табл.2 фунгицидная активность, Х, Ржова Зресьеа 000000;" спор/мл) при концентрации последнего соединения, ч./млн 150 100 75 50 25 30 5 200 100 300 50 0 50. 50 0 100 50 100 100 100 50 0 50 0 100 50 50 0 100 50 50 0 100 50 00 100 100 50 О 100 таблица Э Число колоний бактерий на мл субстрата Соединение 0,05 1 0;025 0,05 0,025 вестное 34 10б,10 12 1 О 70 Предлагаемое 87 30 2701 О О 3710 0 21 АЙ 0 300 0 0 2310 480 3310 0 0 0 0 О 0 через 48 ч послеобработки и зарааения при разведениив сыворотке через 8 дн.послеобработки и заракенияпри разведении в сыно".ротке1316553 Продолжение табл.3 Число колоний бактерий на мл субстрата через 8 дн. послеобработки и зараженияпри разведении в сыво-,ротке 0,05 0,025 0,05 0,025 12 1 О О 30 10 О 0 0 О О 0 47 10 0 511 О 10 О Составитель М.Кулиш .Редактор В. Данко Техред В.Кадар КорректорТ, Колб Заказ 2375/58 Тираж 371 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо дедам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д,4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул, Проектная, 4 Соединение через 48 ч после обработки и заражения при разведениив сыворотке 1 16 1 О 12 10