Способ получения сложных эфиров -аминопенициллина

П И ЗОБ Союз СоветскииСоциалистическиРеспубпик 11) 55393 ЕН К ПАТЕН 1) Дополнит льный к патенту 4,09.71 (21) 1696.09.70 11.70 осударственный квинтетСовета Мнннстров СССРоо делам нзобретеннйя открытнй 23) Приор 2) 31) 2688/7015720/70 43) Опублик(3 я 7.789,07 (088.8 вано 05.04.77. Бюл бликования описан Дата оп(72) Авторы изобретен Иностранцыртил Аке Экстрем и Берндт Олоф Харальд Сьеберг (Швеция) Иностранная фирма Астра Лекемедел Актиеболаг"71) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ а - АМИНОПЕНИЦИЛЛИН еи ормуль груп олучения ина, обла ми свой СН - О 4 ами, имодей- лочными 5мнсооК 4х,в то предл где В,т - С, - С 4 В - водоро лк в лючается в том,метил, этил, й формулы 5что соединение об Внсоснм мн, оа СОСНХ сн СН, Д соов Т 1 оов,15 Сталкил где В - Сформулы а общеи иная аминогруп аминогр очного и тичной уппу,ли щелочно. аммониевон-И Щ 20 0 ое значение, подвернием общей формуазано выше;ально эквивалентна В 2 - водорводород,в кото"э фтор, оксигруппа;оид, например фонилокс едующим еводо Изобретение относится к способу и новых сложных зфирова.аминопеницилл дающих улучшенными фармакологически ствами по сравнению с известными анало Основанный на известной реакции вза ствия солей карбоновых кислот со щ металлами и различных галоидпроизводнь числе и в ряду пенициллановых кислот,гаемый способ получения сложных зфиро нопенициллина общей формулы Нгде А - аминогруппа, защище группа, легко превращаемая вВ -водород, катион щел земельного металла, четвер группы; В имеет вышеуказанн гают взаимодействию с соедин лы В,Х,вкоторой В, - какукХ - галоид или функцион группа, такая, как алкилсуль сульфонилоксигруппа, с посл10 45 50 60 згруппы А в свободную аминогруппу, если это необхоплмо, и выделением продуктов известным спосо. бом в свободном виде или в виде соли с неорганической, например соляной, . бромистоводороднОЙ, Йоднстоводородной ющ серной илн с органической, например лимонной, винной, малеиновой, кислотой, в виде смеси изомеров нпи отдельных изамеров,Реакцию можко проводить в органическом расшорлтеле или в его смеси с водой, например в ацетоне, лнассане, тетрагидрофуране, хлористом метилене нли диметилформамиде (ДМФА), нри комнатной температуре, при охлаждении или при нагревании до температуры кипения применяемого растворителя (в зависимости от значения Х),Продукты реакции представляют собой кристаллические или маслянистые вещества, которые можно применять на следующей стадии без очистки. Путем повторного осаждения маслянистые вещест ва можно превращать в кристаллические или аморфные порошкообразные вещества.Превращение или видоизменение группы А в аминогруппу в зависимости от значения группы А, можно проводить различными способами, известными из синтеза пептидов и аминопенициллина.Выбор группы А, превращаемой в аминогруппу, должен обеспечить мягкие условия реакции, чтобы предотвратить разложение сложноэфирной группы или лактамного кольца. Наиболее предпочтительна группа А общей формулы Е - МН - , где Е - -бензилоксикарбонил, и - галоид-, п нитро - или п-метоксибензилоксикарбонил, 3, Р, Р-трихлорэтилоксикарбонил, или серусодержащий радикал, например триэтилсульфенил или арилсульфонил, в том числе о - нитрофенилсульфонил, трифенилметил (тритил) или группа, образующаяся при взаимодействии свободной аминогруппы с ф - ди. карбонильным соединением, например с ацетилацетоном, эфиром. уксусной кислоты или бензоилаце. тоном, что приводит к образованию енамина или Шиффовых оснований. Вообще подходящей является любая группа Е удаляемая гидролизом в кислой среде или другими реакциями в мягких условиях, Исходные соединения, в которых А - не амино. группа, известны в качестве промежуточных продуктовв для синтеза а - аминопенициллинов. Такими группами являются азидо- или нитрогруппа, галоид, При использовании О- н. эпимеров исходных соединений или их смеси получают сеответствую. щие эпимеры целевых соединений или их смесь, которую можно разделить, например, фракционной кристаллизацией,Способы получения исходных веществ форму. лы 1 известны из химии пептидов и включают, например, превращение фенилуксусной кнаилы в А- замещенную фенилуксусную кисл(пу, где А имеет значения, приведенные выше, и обработку реакционноспособного производного последней 6- аминопенициллановой кислотой, в которой амнногруппа может быть свободной или замененной,15 20 25 30 35 40 напримертриметилсилильным радикалом. Некоторые из исходных соединений формулы 1 можно получать из ааминобензилпенициллина или из его соли,Группа Е может быть удалена каталитическим гидрированием, особенно в том случае, когда А - группа Е - МН, где Е -. бензилоксикарбонил, его производные или трифенилметил. Гидрирование рекомендуется проводить при комнатной температуре под атмосферным либо более высоким давлением в среде органического растворителя или его смеси с водой, Из катализаторов можно использовать палладиевые или платиновые катализаторы, а также никель Ренея. Можно проводить также электролитическое восстановление. Если 2 - р, 3, р - трихлорэтилоксикарбонил то целесообразнее восстановление цинком в уксусной кислоте. Гидролиз обычно осуществляют в слабокислой среде, если Е - серу- содержащий радикал енаминогруппа или радикал Шиффо/ва основания, например при рН, в разбавленном растворе хлористого водорода в водном ацетоне. Известно, что можно удалить о . нитрофенилсульфенильную группу путем нуклеофильного действия на .атом серы сульфенамидной группы. В этом случае .хороший выход достигается при использовании йодидов калия или натрия, тиосульфата натрия, бисульфида натрия, бисульфита натрия или тиоцианата калия, Сульфенамидное соединение может также вступить в реакцию с тиофенолом в :органическом растворителе, например в ДМФА. Другие сульфенамидные группы можно удалять таким же образом. Если А . азидо- или нитрогруппа, то такие группы можно превращать в свободные аминогруппы известными способами при гидрировании азидо- и нитрогрупп в присутствии катализатора (благородные металлы или никель Ренея) или электролитическим восстановлением. Если А - галоид, например бром, то проводят аминирование, например с помощью гексаметилентетрамина,оП р и м е р 1. а- АзидоЬ - метиламилпенициллат калия (2,9 г 0,0071 моль) в 70 о.ном диоксане перемешивают два дня с а - хлорэтилацетатом (2,6 г, 0,043 моль) в присутствии бикарбоната натрия (3,6 г, 0,043 моль), разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, соеднленны. органическиеэкстракты ромьвают водой, высушивают, упаривают под вакуумом, и получают маслянистый остаток 1" - ацетоксиэтил - а- азидо - Б - метиламиженициллата (1,3 г).Продукт (сильные полосы поглощения при 212 О и 1750 см, характерные для азидогруппы, флактама и сложного эфира), растворяют в 70 о-ном зтаноле н гидрируют в течение 30 мин над предварительно гидрнрованным никелем Ренея, Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические экстракты промывают водой и экстрагируют водой, к которой добавлена ,соляная кислота до рН 2,5. Водную фазу отделяют и5подвергают лиофильной сушке. Получают 1 - ацетоксиэтил - й - амино - б - метиламилпенициллат (0,7 г) в виде светло-желтых кристаллов.ИК.спектр, см: с. 1770-.1740.П р и м е р 2. 6- (О - й- Азидофенилацетамидо) - пенициллат натрия (96%, 12,4 г 0,03 моль)диспергируют в сухом ДМФА (30 мл), при перемешивании и охлаждении льдом добавляют й- хлорэтилацетат (3,7 г, 0,03 моль), растворенный в сухом ДМФА (15 мл), через 30 мин снимают охлажление и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насьпценный раствор бикарбона. та натрия. (500 мл), образовавшуюся белую эмульсию разбавляют. водой (400 мл) и экстрагируют трижды эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают, упаривают под вакуумом иполучают 1 - ацетоксиэтил - 6 - (О - й- азидофенилацетзмидо) - пенициллат (3,1 г) чистой 58% (гидроксиламинная проба).ИК-спектр, см: с. 2100 и с. 1760 (азидогруппа и Р - лактам) .П р и м е р 3 Раствор 1 - Ацетокснэтил . 6 - (О- - й - ззидофенилацетамидо) - пенициллата (58%, ,8 г) н этилацетате (40 мл) обрабатывают 0,2 М мононатрийфосфатом (40 мл), подкисляют до рН ,2 2 М раствором соляной кислоты и гидрируют над палладием на угле при окружающих усло. виях в течение 2 час, Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом и буфером, Органическую фазу отделяют и экстрагируют водой при рН 2,1. Соединенные кислые водные фазы промывают. эфиром (образуются слои этилацетата) и нейтрализуют 2 н.едким натром при перемешива. нии. Водную фазу отделяют и снова экстрагируют этилацстатом, Соединенные этилацетатные экстракты водной фазы промывают рассолом и водой и экстрагируют дважды водой при рН 2,5 (добавленаМ соляная кислота). Соединенные кислые водные экстракты промываютэфиром, концентрируют под вакуумом при 25 С, растворяют маслянистый остаток в иэопропаноле, упаривают под вакуумом и получают хлоргидрзт 1 - зцетоксиэтил - 6 - (О - йзминофенилацетамидо) - пенициллата (1,1 г) в виде слегка окрашенного порошка чистой 100% (гидроксилзминная проба) .Аналогичным образом из соответствующих азидосоединений получают хлоргидраты метоксикарбонилоксиметил- и этилкарбаматометил - 6- (О - й(397 г, 1 моль), а - хнорэтилацетата (368 г, 3 моль)и бакарбоната натрия (504 г, 6 моль), гидрируютего в этилацетата (800 мл) при окружающих усло.виях над 5 Я-ным пзлладием на угле (25 г), отделяют катализатор и промывают его в этилацетатом.Соединенные фильтраты экстрагируют водой прирН 2,5 в присутствии соляной кислоты. Послелиофильной сушки водной фазы получают хлоргид.рат 1 - ацетоксиэтил- (О - а- аминофенилацетамидо) - пенициллата (110 г), т.пл. 160-164 С= +179,9 (с = 1,50%-ный изопропанол).П р и м е р 5. 6-. (О - й- азидофенилацетамидо)10 - пенициллат (60,0 г, 0,015 моль), й - хлорэтилпронионат (5,7 г, 0,042 моль) бикарбонат натрия (7,1 г0,084 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 65 час в 70 %- ном диок сане(100 мл), твердую фазу отфильтровывают, промы 15 вают диоксаном, соединенные фильтраты концентрируют под вакуумом и обрабатывают смесьюбензола (50 мл) и насьпценного раствора бикарбоната натрия (25 мл). Органическую фазу отделяют,промывают рассолом, высушивают, упаривают под20 вакуумом и получают 1 - пропионилоксиэтил - 6(О - й- азидофенилацетамидо) - пенициллат (1,3 г)в виде желтого масла,ИК-спектр, см : с. 2110 и с. 1780.1750 (азидогруп.па, 13 - лактам и сложный эфир),25 Полученный продукт гидрируют в течение30 мин в этилацетате (50 мл) в окружающих усло.виях над предварительно гидрированным 5%-нымпалладием на угле (1,3 г). Катализатор отфильтровывают и промывают этилацетатом и водой дово дят рН соединенных фильтратов до 2,2 добавлениемразбавленной соляной кислоты, водную фазу отделяют,оргзническую фазу экстрагируют водой прирН 2,2, соединенные водные экстракты подвергаютлиофильной сушке и получают хлоргидрат 135 пропионилоксиэтил - 6 - (О - й . аминофенилацетамидо) - пенициллата (0,6 г) в виде аморфноготвердого вещества.ИК-спектр, см : с. 1760 Ц - лактам и карбонил).П р и м е р 6, Аналогично примеру 5 при замене40 й - хлорэтилпропионата на й - хлорэтилвалератполучают последовательно 1 - изобутироксиэтили 1 - валерилоксиэтил - 6 - (О - а - азидофенилацетамидо) - пенициллаты.ИК-спектр, см: с. 2100 и с 1780-1730 ( азидогруппа, 3 - пактам сложный эфир) .Путем гидрирования получают 1 изобутирок.сиэтил - и 1 - валерилоксиэтил - 6 . (О - й-аминофенилацетамидо) - пенициллаты, выделяемыев виде хлоргидратов.50 ИК-спектр, см: с. 1760 флактам и сложныйэфир),П р и м е р 7. При замене й - хлорэтилацетата намонохлордиметилкарбонат (3,6 г, 0,03 моль), какв примере 6, получают метоксикарбонилоксиметил55 - 6 -. Я -. й - азидоФенилацетамидо) - пенициллата(24,2 г, 0,06 моль) и хлорметилового эфира метилмурзВьиной кислоты (62.г 0,06 мОль) ВыхОД5,6 г; т.пл. 145-150 С (разл.); 1 а 1 0 =,+ 182 5 (с. 0 23,63; Я 6,77; С 7,48.Ик-спектр, см: с. 1780 1760 ф -пактам икарбонил сложного эфира),П р и м е О 9, 6 - (О - а. Азидофенилацетамицо) - пенициллат натрия (4,0 г, 0,01 моль) дисперги.руют в сухом ЛМФА (10 мл) и Обрабатывают йхлордизтилкарбонатом 1 (1,5 г, 0,01 моль), раство.ренным в сухом ДМФА (б мл), при перемешиваниии 50 С, перемешивают 20 час при 50 С, охлаждают,выливают. в охлаждешщй льдом насьпценный раствор бикарбоната натрия и трижды экстрагируютэфиром. Соединенные эфирные экстракты промы-вают водой и рассолом, высушивают, упариваютпод вакуумом и получают а- этоксикарбонилокси.этил . б - (О - а - азидофенилацетамидо)(2,5 г), растворенный в этилацетате (40 мл) и0,4 моль мононатрнйфосфата, подкИСляют 2 М со.ляной кислотой (40 мл) до рН 2,2; добавляют10%-ный палладий на угле (4 г) и гидрируют приатмосферном давлении в течение 30 мин. Катализатор отделяют фильтрованием, промывают этилацетатом и буферным раствсром, зкстрагируют орга.ническую фазу нодон нри рй 2,1, соединенные под.киспенньм водные фазы нромьиают эфиром, добавляют зтилацетат и нейтрализуют 2 моль дкпатра при перемещиваиии, Фазы разделяют, воднувэкстра гируют зтилацетатом два этилацетатеыхзкщикта соединяют промывают рассолом и ВОДОЙи экстрагируют водой при рИ 2,5 (добавлено2 моль соляной кислота). Соедпнеииые подкисленные ВОдныв экстракты промывают эфиром и концентрируют под Вакуумом при 25 С. ПолутвердыйОстаток растворяБп В изопропаноле н концентрируют повторяя эту Операцию еще раз. Остатокпереаеппваают с эфиром и полу 1 ают желто-белынпорощок ааргтщрата 1 - эикспкарбовилоксиэтил- б- (О - йаминафевипацетамидо) - ненициллата(О,З г) чистой 864%(хщроксилаьппшая проба) .и р и и е р 11, ПО метоДйке нрижЩа 1 сийж,г.:Явт 1" - зтоксикйрбонилокшэтнп - 6 - (О - 6.ззидОфенилацетампдо) - аещаралит (98 г) из 6.(700 мл) и гидрируют на 5,% ном палладии на угле(18 г) в окружающих условиях, Катализатор отде.ляют, промывают зтилацетатом, соединенныефильтары экатрагируют водой при рН 2,5 (добавле 10на разбавленная соляная кислота) ипосле лиофиль-ной сушки водной фазы получают хлоргидрат 1- -этоксикарбонилоксиэтил - б - (О - й. аминофенилацетамидо); пенициллата (94 г); т. пл, 171.176 С(разл); 1 а 1 = +1615 (с =, хлороформ);15 1 а 1 = + 171,8 (с = 1, 50% ный изопронанол).Найдено,%: С 50,06; Н 5;82; й 8,35; О 22,26;8656; 01 7,19,Сг 1 НгаСэсти,Вычислено, %: С 60,24; Н 5,68; й 8,37;20 О 22,31; 86,39; С 7,06.ИК.спектр, см: с. 1780-1750(р . пактам икарбонил сложного эфира),П р и м е р 12. Перемешиваемую суспензию б-(О,. а - .азидофенилацетамидо) . пенициллата2 натрия (12,1 г, 0,03 моль) в сухом ДМФА (30 мл)Обрабатывают хлорметилзтилкарбонатом (4,2 г,0,03 моль) в сухом ДМФА (15 мл) при охлаждениильдом, Через 45 мин охлаждение удаляют, переме.шивают в течение ночи, реакционную смесь темногоЗр цвета выливают в двукратный обьем насыщенного. раствора бякарбоната натрия, отделяют твердуюфазу фильтрованием и промывают водой и эфиром.Соединенные фильтраты зкстрагируют эфиром,промывают экстракты водой, высушивают, упари 35 вают под вакуумом при комнатной температуре иполучают этоксикарбонилоксимепщ - б (О - ааминофенилацетамидо) - пеницатлат (4,7 г) в видебурого масла,Ик-спектр см: с. 2120 и 1780.1750 (азидо 4 а группа,ф - лактам и карбонил сложного эфира).Полученное азидопроизводное (2,6 г) растворяют в 60%-.иом эинопе (50 мл) и гидрируют 30 минп 9 д давлещ(ем 60 фунт/дюйма (1 фунт0,45359 кг, 1 пзвймз - 6,452 ааф) над предваритель.5 но гидрированным никелем Реиея, Катализатор отфильтровывают, промывают зтанолом, разбавляютфильтрат водой и экстрагируют этилацетатом,Соединенные органические экстракты промываютводой, экстрагируют водой, в которую добавленаИ разбавленная соляная кислота до рН 2,5, отделяютводнув фазу, подвергают ее лиофильной, сушке. иполучают кристаллический яоргидрат 11зтбкси.карбонилоксиметилб - (О - й - аминофенилацетамидо)- ненициллата (0,07 г), .55 ИК-спектр, см: с. 1760.П р и и е р 13. Как в примере 12, получаютпропоксикарбонилоксиметил - б - (О й- азидофенипапетавпщо) - пенйциллат (5,2 г) из б - (О - йазидофенилацетамидо)- пенициллат (и,2 г) из б 60 -(О - й . азидофенилацетамидо) . пенициллата9фнатрия (121 г, 0,03 моль) и хлорметилн - пропилкарбоната (4,6 г, 0,03 моль).ИК.спектр, см: с.2120 и 1780-1740 (азидогруппа, Р . пактам и карбонил сложного эфира).После гидрирования полученного производного(2,9 г) над никелем Ренея в виде хлоргидратавыделяютпропоксикарбонилоксиметил- (О - й- аминофенилацетамидо) - пенициллат (1,0 г).ИК-спектр, см: с, 1775 (р - пактам и слож.ный эфир).П р и м е р 14. По методике примера 12синтезируют изопропоксикарбонилоксиметил - 6-(О. й - азидофенилацетамидо) - пенициллат (7,2 г)из 6 - (О - й- азидофенилацетамидо) - пенициллатанатрия (9,9 г 0,025 моль) и хлорметилизопропилкарбоната (3,8 г, 0,025 моль).ИК-спектр, см : с. 2110 (азидогруппа) и1780-1740 Р - лактам и карбонил сложного эфира) .После гидрирования азидопроизводного (4,4 г)над никелем Ренея получают изопропоксикарбонил.оксиметил - 6 - (О .й - аминофенилацетамидо)-пенициллат, выделяемый в виде хлоогидрата(9,9 г, 0,025 моль)и хлорметил - н - бутоксикарбоната (4,2 г, 0,025 моль) получают бутоксикарбонилоксиметил - 6- (О - й- азидофенилацетамидо)-пенициллат (6,0 г).ИК-спектр, см: с, 2120 (азидогруппа) и1780-1750 ф -лактам и карбонил сложногоэфира).Азидопроизводное (2,9 г) гидрируют над никелем Ренея и выделяют бутоксикарбонилоксиметил - (О - й. аминофенилацетамидо) - пенициллат ввиде хлорпщрата (1,0 г).ИК-спектр, см: с, 1780-1770 ф - пактам икарбонил сложного эфира),П р и м е р 16. К перемешиваемой и охлаждаемой льдом дисперсии 6- (О . й- азидофенилаце.тамидо) пенициллата натрия (98%, 7,2 г,. 0,0018 моль) в сухом ДМФА (18 мл) добавляют й- хлорметилэтилуретан (2,1 г, 0,018 моль), растворенный в ДМФА (10 мл), через 40 мин сщамаютохлаждение, перемешивают в течение ночи, выли.вают в холодный раствор бикарбоната натрия(400 мл) и дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные фазы промывают водой и раствором хлорида натрия, высушивают, упаривают иполучают этилкарбаматометил . 6 - (О -. й-азидофенилацетамидо) - пенициллат (2,6 г),После осаждения из смеси хлористый метиленпетролейный эфир получают 2,3 г продукта чистотой57,7%,П р и м е р 17, К 6 - (О - й - азидо - м. -фторфенилацетамидо) - пенициллату натрия (4,2 г,0,01 моль) и бикарбонату натрия (5,1 г, 0,06 моль)в 70%.ном диоксане (15 мл) добавляют й. хлорд 10диэтишсарбонат (4,6 г 0,03 моль) и перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре.Реакционную смесь фильтруют, промывают остаток диоксаном, соединенные фильтраты упаривают досуха под вакуумом и растворяют остаток в смеси бензола (40 мл) и насыщенного водного раствора бикар.боната натрия (20 мл), Органическую фазу отде ляют, промывают рассолом, высушивают, упаривают и получают 1 - зтилоксикарбонилоксиэтил . бас - (О - й - азидо - м - фторфенилацетамидо)-пенициллат (1,0 г).ИК-спектр, см: с. 2100 и с. 1750 (азидогруппа,- пактам и сложный эфир).Полученный продукт растворяют в зтилацетате (10 мл), добавляют к предварительно гидрированному 5 % - ному палладию на угле (0,5 г) в этилацетате (5 мл) и гидри.руют 2 час в окружающих условиях. Катализаторотфильтровывают и промывают зтилацетатом. К2 О соединенным фильтратам добавляют воду (10 мл)и доводят рН смеси до 2,2, добавляя 2 н. соляную кислоту, отделяют водную фазу, промывают эфиром, подвергают лиофильной сушке и получают белый кристаллический хлоргидрат 1 - зтилоксикарбонилоксиэтил . 6 - (О - й - амино - м 25-фторфенилацетамидо) - пенициллата (0,2 г)ИК-спектр, см: с, 1780 ф - пактам).П р и м е р 18. По методике примера 17получают 1 - ацетоксиэтил - 6 - (О - й- азидо - пзо -фторфенилацетамидо) - пенициллат (2,2 г) из 6-(О - й - азидо - п - фторфенилацетамидо)пенициллата (4,2 г, 0,01 моль), й - хлорэтилацетата(3,7 г, 0,03 моль) и бикарбоната натрия (5 г,0,06 моль) .ИК-спектр, см: 2110 (азидогруппа) и1775-1750 (Р - пактам и карбонил сложного эфира).Азидопроизводное гидрируют над никелем Ренея и получают светло-желтые кристаллы хлоргидрата 1 - ацетоксиэтил - 6 - (О - й - амино - н 1-фторфенилацетамидо) - пенициллата (1,5 г)ИК-спектр, см: 1765.(р - лактам и сложныйэфир).П р и м е р 19, К 6 - (О - й - азидо - п 45 фторфенилацетамидо) - пенициллату (4,2 г,0,01 моль) и бикарбонату натрия (5,1 г, 0,06 моль) в 70%-ном диоксане (15 мл) добавляют й- хлордиэтилкарбонат (4,6 г, 0,03 моль), перемешивают два дня при комнатной температуре, фильтруют, 50 и омывают осадок диоксаном и соединенныерфильтраты унаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в смеси бензола (40 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл), отделяют органическую фазу, промывают рассолом, высушивают, упаривают под вакуумом и получают 1 - этоксикаДоонилоксиэтил б - (О - йазидо - и - фторфенилацетамидо) - пенициллат (1,9 г),ИК-спектр, см: с, 2110 и с, 1750 (азидогруппа,Р - пактам и сложныи эфир),553936 Ощгавнтедь С Понякова Техред Н. Андрейчук Корректор П. Макаревич Редактор Т. Шатова Заказ 1 Яб 53 ТиРаж 553 ПодписноеЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений н открытий113035, Москва., Ж, Раушская набд. 4/5 Филиал ППП "Патент 1, ги Ужгород, уп. Проектная, 4 11Полученный продукт растворяют в этилацетатв(10 мл) и добавляют к предварительно гидрирован. ному 5% ному палладию на угле (0,5 г) и этилацетате (5 мл), гидрируют 2 час в окружающих усло. виях, отделяют катализатор, промывают этилацета том, к соединенным фильтратам добавляют воду (10 мл) и к перемешиваемой смеси добавляют 2 н, соляную кислоту до рН 2,2. Водную фазу отделяют, промывают эфиром, упаривают досуха под веку.умом и получают белые кристаллы хлоргидрата 1 .-этоксикарбонилоксиэтилб - (Оа. амико. п-фторфенилацетамидо) . пенициллата (0,2 г).ИКспектр, см : 1760 (Р-лактам).П р и м е р 20. а. Азидо - п - хлорбензилпенициллат келия (0,55 г 0,00138 моль) растворяют в 70% иом диоксане (3 мл), обрабатывают бикарбо.патом натрия (0,63 г, 0,0075 моль), а затем йхпорэтилацетатом (0,45 г, 0,0037 моль) при перемешпвании и комнатной температуречерез два дня разбавляют водой, несколько раз экстрагируют этилацетатом, соединенные экстракты промывают рассолом, высушивают, упаривают и получают 1-ацетоксиэтил 6 (а.азидо. и хлорфенилацетами.до) - пенициллат (0,42 г) в виде желтого масла,ИК-спектр, см : с, 2110 и с. 1770-1750 (азидогруппа, Д - пактам и сложный эфир) .Масло растворяют в 70%-ном этаноле (7 мл) и пщрируют ЗО мин иод давлением 60 фу 1 п/дюйм над предварительно гидрированным никелем Ренея.Катализатор отфильтровывают,промывают этанолом, соединенные фильтраты разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, к органической фазе добавляют воду и доводят рН смеси до 2,2, добавляя разбавленную соляную кислоту. После лиофильной сушки водной фазы получают кристаллический хлоргидрат 1 - ацетоксиэтил - 6 - (а-амино - п - хлорфеиилацетамидо) - пеницилпата(0,23 г).ИК-спктр, см : с, 1760.1740 ф- пактам). Формула изобретения Способ получения сложных эфчров й - ампно"пенициллина общей формулы где Я - С 2 - Ст - алкил, или группа общейформулы в которой Вэ - водород, оксигруппа; Яэ - водород, галоид, например хлор или фтор;В 1 - группа общей формулы-6 Н. - ОСОЗ- СН. - ОСООК ."Н Вб или -СК,6 ООВгде Я 4 - С 1 - С 4 - алкил;В 5 водород, метил, этил,отличающийся тем, что соединение общей20 формулы внееенмДА Ф и 660 кОгде А - аминогруппа, защищенная аминогруппа или:группа, легко. превращаемая в аминогруппу;Я - водород, катион щелочного или щелочно.земельного металла, четвертичной аммониевойгруппы;ЗО 1 Я имеет вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с соединением общейформулы В, Х,где Вт - как указано выше;Х - гелоид или функционально эквивалентная группа, такая, как алкилсульфонилокси - илиарипсульфонилоксигруппа, с последующим переводом группы А в свободную аминогруппу, если этонеобходимо и вьцВлевием. продуктов известнымспособом в свободном вице или в виде соли, в видеЩсмеси изомеров или отдельных изомеров.Приоритет по признакам:17.09,70, когпв Я - группа формула .ра 10 щОц, СН КНСООСаН,СНзОСООСзН 5Ф ЗХ 31.7 О, когда Я, - группа общей формулы