Способ получения 4, 1-бензоксазепинов или их тиааналогов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоеетскнкСоцнапнстнческнкРеспублик(31) 146949/78 (33) Япония Опубликовано 15.03.83. Бюллетень Лв 10 по делам лэобретеиий и аткрытийДата опубликования описания 1 7 . 03 .83 Иностранцы Кентаро Хираи, Сигеру Мацутани, Теруюк Щиба." . и Ицуо Иакино(54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,1-БЕНЗОКСАЗЕПИНОВИЛИ ИХ ТИААНАЛОГОВ О - кислород или сера;О - кислород или сера,при условии когда -А-В- означает1группэФ г не может означать/ , ) атом водорода,Соединения формулы (1)оказывают 1 В действие на центральную нервную систему и могут применяться в качестве седативных, снотворных и противосудорожных средств.Известен спо-.об получения проиэ 1 с водных пирроло 1 2,1-С,4-бензоксазепина формулы Хий алкоксил, трифторметил,итро- или аминогруппа,водород или бензил;метил или аминометил; Изобретение относится к способуУ получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения 4,1-бенэоксазе.- пинов или их тиааналогов общей формулыЬ хлор или нитрогруппа;водород, хлор или фтор;водород, этоксигруппа илидиметиламиноэтоксигруппа;означает одну из следующихгрупп(силикагель/этилацетат) Таблица 3 ВСоединение формулы ЕОзо мг/кг А-В" О Х У 2 антипентилентетразолоаый опыт 1 ф опыт1005660 21 22 мг/кг КОЕГО опытгойагод антипентидентетразоловый опыт)10 е - мышй-самцы С 1 редварительно вво тем подкожных инъ е - мыши-сащыивотны азол и ела лу ивотны ге-А-В - означает одну из следующих групп: 4сазепи.орму 1-бензо общейензил; и аминоме ли сера К - метил. ил Я - кислород3 - кислород условии когда пу и сера,А-В- означае нитрогруппа;хлор или Фтор;этоксигруппа или диоэтоксигруппа; где Х -, хлор У БОДО вэт А - В" ) Х У фф Ю Н /уг-ск,Ы ,иСиз МПодопытные Пентилентет а 1 мг массы Подопытные ормула изобр Способ полуцения 4 нов или их тиааналого лыАВ Продолжение тафл, 3 дду весом 20-24 г.или в дозах 125 мгкций, массой 20-24 г1005660 где Р 4 - водород; сточники ино вниманиент СВА У 40498/04, опр К., Пирсотезы. М84. ормации,ри экспертизе5448,блик, 1977.Л. Органиир" 1973,ФР - группа иня 1, Паткл. С 07 р 2, Бюл вместе образуют гру сн соон или ческие син ч, 2, с, 3 Составитель Н. Капита Редактор Л. Веселовская Техред Т.фанта Ко 3 9 Тираж 416 По НИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1 ОЯ Москва, И-Я Раушская наб. 8. 4/2 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4237 не может означать водород,отличающийся тем, что,соединение формулы 24Х,У,Э,2 имеют вышеуказанные значения, а Т - водородили алкил,подвергают циклизации в растворителе при комнатной температуре илипри охлаждении и, если необходимо,осуществляют дальнейшее последовательное взаимодействие с Й-бромсукцинимидом и азидом ; атрия с поф следующим восстановлением в инертном растворителе для превращениясоединения 11, где - метил, всоединение 1), где К - аминометил.1005660 5Щ,С 2,М,ОНайдено, 3: С 55,64; Н 3,90;М 13,05.2) Раствор 1,6 г (5 ммоль) соеди-нения 3 и 600 мг (6,8 ммоль) пировино зградной кислоты в 40 мл этиловогоС 1спирта кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин и перемешиваютпри комнатной температуре в течение2 ч. Выделившиеся в осадок кристаллы Вотфильтровывают и промывают малым количеством этилового спирта, В результате получают 1,613 г соединения 4 ввиде этанольного аддукта. Т.пл. 131- П1350 С,еИК-спектр Фмакс(нужол): 3240, 1738,1625, 1590, 1565 см-ЯИР-спектр, О (ДМСО-д) 1,07 (триплет,= 7 Гц, 3 Н), 2,13 (синглет,3 Н), 3,50 (квартет, 5 =-. 7 Гц, 2 Н), щ 3 Н4,50 (широкий синглет, 2 Н), 6,13 (синглет, Н), 1 О, 12 (синглет, 1 Н).3) К раствору 1,6 г этанольного ад- Сдукта соединения 4 в смеси 1 О мл метилового спирта й 40 мл хлористого мети 45лена добавляют эфирный раствор диазо-:метана. Спустя 10 мин выпаривают избыток диазометана при атмосферном 0давлении. Остаток концентрируют1примерно до 1 О мл при пониженном давлении. Выделившиеся в осадок кристал- -флы (1,48 г) отфильтровывают, растворяют в 10 мл уксусной кислоты, кипяС 1тят с обратным холодильником при на 1греве на масляной бане в течение 3 ч (8)и выпаривают при пониженном давлении.Осадок растворяют в воде, подщелачивают 5 В-ным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилаце- фд цщщЕтатомЭкстракт промывают водои, суа 3 йшат и выпаривают, Остаток очищаютхроматографически (силикагельэтилацетат). В результате получают 728 мгсоединения (1). Выход 53,5,. Т,пл.175177 С.О, 1575,(1 а) 50 р 1) 5 4 г соеди смеси 2,0 мл хл 0 мл безводного створ кипятят с тил(1,2,пина ния 5 растворяютацетилхлорида иензола, полученныебратным холодиль7 100566ником при нагревании на масляной бане в течение 4 ч и концентрируют припониженном давлении Остаток промывают н-гексаном и получают 6,8 г неочищенных кристаллов соединения 6. Вы-.ход 9783. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Т,пл. получаемого продук.та 160-161,5 фС.Вычислено, Ф: С 52,58; Н 2,94; 10И 4,09; СЙ 31,05НЩ 4 СЕзайдено, оь: С 52 50 Н 2,83;Н 4,10; СЕ ЗО,97.2) К раствору 4,0 г (11,67 ммоль)соединения 6 в 50 мл диметилформамида, охлажденному до О С, добавляют432 мг (11,7 ммоль) кускового боргидрида натрия при перемешивании,смесь перемешивают в течение 2 ч, под-Одерживая температуру смеси в пределах от 0 до 5 С . Реакционную массувыливают в 500 мл воды, которую годкисляют 1 н. соляной кислотой, иэкстрагируют этилацетатом, Экстрактпромывают водой, сушат и выпаривают. Полученный остаток (4,1 г) промывают 30 мл серного эФира, в результате чего получают 29 г чистогокристаллического соединения 7. Изэфирных промывочных жидкостей такжеполучают 639 мг соединения 7, которое подвергают перекристаллизации изэтилового эфира уксусной кислоты,Суммарный выход 883. Т.пл. продукта154-155 с. 35Вычислено, Ф: С 52,57; Н 3,51;м 4,06; сй 30,87,С 1 аРСЕНайдено, ф: ь 5238;. Н 3,44;Й 4.03; СР 30,57. фф3) К кипящему раствору 540 мг(23 ммоль) натрия в 50 мл изопропилового спирта по каплям добавляют раствор 2,9 г ( 8,4 ммоль) соединения 7 в 100 мл абсолютного 45изопропилового спирта, исмесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и концентрируют примернодо 50 мл, Остаток разбавляют 100 млводы и подкисляют концентрированнойсоляной кислотой. Полученный осадокотделяют Фильтрованием, промываютводой, растворяют в хлороформе, сушат и концентрируют, Остаток промывают серным эфиром и в результатеполучают 2,0 г соединения 8 (выход80,9:;). Продукт подвергают перекристаллизации из ацетона. Т.пл. продукта. 236-237 С 0 8ИК-спектр 1), (нужол): 3200, 3050,1670 1580 см-.Вычислено, ь;: С 58,46; Н 3,60;Й 454; СР 23,01.Найдено, 3: С 58391 Н 362;4,62; СР 2331,4) В 40 мл диглима растворяют914 мг (2,97 ммоль) соединения 8,1,516 г (682 ммоль) пентасульфидафосфора и 572 мг (6,8 Ммоль) бикарбоната натрия и полученный раствор перемешивают при нагреве до100 С на масляной бане в течение2 ч, выливают в 600 мл воды и экстрагируют. этиловым эфиром уксуснойкислоты. Экстракт промывают водой,сушат и упаривают. Полученные светложелтые кристаллы (1,762 г) подвергают хроматографической очистке ( сили"кагель/хлористый метилен), в результате чего получают 926 мг соединения9 ( выход 9634 ). Т.пл.159-160 С.Масс-спектр:щ/е=323ИК-спектр,1)(нужол): 3180,1580,1530, 1120 смВычислено; С 55,56; Н 3,42;И 4,32; 5 9,89; СЕ 21,87,С 5 Н,. ОУ 4 СНайденоЖ: С 5558; Н 3,36;И 4,25; 5 9,80; С Й 22,12.5) В 30 мл хлороформа растворяют894 мг (2,8 ммоль) соединения 9 и600 мг (8,1 ммоль)ацетилгидразина.Раствор перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата, В результате получают 1,005 гсоединения 10.6) Раствор 1,5 г соединения 10 в20 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 чи выпаривают при пониженном давленииОстаток растворяют в воде, подщелачивают 1 н. гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпариваютОстаток промывают малым количествомсерного эфира, в результате чегополучают 1,272 г соединения 1 О, выход 8923. Т.пл. 229 С,ЯМР-спектр, К (,СДСРь): 2,3 (синглет, ЗН); 447, 5,19 (АВ, - - 13 Гц 2 Н), 5,62 (синглет 1 Н).Вычислено, Ж: С 58,97; Н 3,78; М 1214; СР 20,84.с н,ои,се,Ь(Ха)Раствор 32 мг соединения 11 и 53 мг ацетилгидразина в 3 мл пириди на кипятят с обратным холодильником при нагреве на масляной бане в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии ( си За ликагель-этилацетат). В результате получают 24 мг соединения 1 а. Выход 70,23.П р и м е р 3. Синтез 1-аминометил-б-(2-хлорфенил)-8-хлорН,бН- -(1,2,4)-триазоло 4,3-а 1-4,1-бензоксазепина (1 в). ния 13 ИК-спектр 1)мокс (СНС ЯИР-спектр, К (СДС 73 = 12 Гц, 2 Н), 4,83 = 14 Гц, 2 Н),.5,60 (си3) К раствору 40 мг в 2 мл этилового спирт раствор 50 мг дигидрат .олова в 1 мл 1 н. водн гидроокиси натрия и см вают при комнатной тем чение 2 ч,разбавляют 3 сыцают хлористым натри ют этилацетатом, Экстр водой, сушат и выпарив очищают методом тонкос тографии (силикагель/э нол,. 20:5). В результа 38 мг соединения 1 в, т В 9Найдено, : С 58 96 Н 3 у 8. И 12,42; СЕ 20,25,Альтернативный способ 1) К раствору 2,0 г (5,8 ммоль) соединения 1 а в 100 мл четыреххлористого углерода добавляют 1,1.г (6,2 ммоль)М-бронсукцинимида и 2 мг А 1 ВЙ, смесь перемешивают при нагревании на масляной бане в течение 20 мин. Полученный осадок отфильтровывают и Фильтрат смешивают с 53-ным водным раствором тиосульфата натрия, встряхивают, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают методом хроматографии (силикагель-этилацетат). В результате получают 505 мг соединения 12Выход 20;,ЯИР-спектр, Д(СДС 2): 4,78 (АВЧ. .3 = 13 Гц, 2 Н), 4,80 (АВс, ,3 = 13 Гц, 2 Н) 557 (синглет, 1 Н).2) Соединение 12 (146 мг;034 имольф и 44 мг (0,68 ммоль) азида натрия растворяют в 3 мл диметилформамида и раствор кипятят с обратным холодильником при нагреве на масляной бане в течение 8 ч, разбавляют 30 мл воды и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (на силикагеле этилацетатом), В результате получают 41 мг соедине 7): 2090 см ): 4,73 (АВц, (АВц, З =нглет, 1 Н) .соединения 13 а.добавляют а двухлористого ого раствора есь перемешипературе в те мл воды, наеи и экстрагируакт промырают ают. Остаток лойной хрома- тилацетат-метате получаютАННАН 1) К раствору 1,8 г (5 56 ммоль) соединения 11 в 50 мл хлороформа до бавляют 1,3 г (5,82 ммоль) бензилоксикарбониламиноацетилгидразина исмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 .ч, кипятят с обратным холодильником .при нагреве на масляной бане в течение 10 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в 20 мл серного эфира и отфильт. ровывают нерастворимые материалы. фильтрат выпаривают досуха и полученный маслянистый продукт очищают на хроматографической колонке (силикагель-зтилацетат) . В результате получают 2,0 г соединения 14 в виде пено образного продукта. Выход 73.ЯМР-спектр, О (СДС): 5,00 (синглет, 2 Н), 4,35-5,12 (АВц 3 =, 12 Гц, 2 Н); 4,57-4,90 (АВс 1, .1 = 14 Гц) 2 Н),122) Раствор 2,0 г соединения 14 в40 мл 303-нойбромистоводородной кислоты - уксуснои кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и смешивают с 200 мл безводного серного эфира, Выпавшие в осадок кристаллы отделяют Фильтрованием и промывают серным эфиром. Частьполученного продукта (253 мг) встря хивают со смесью хлороформа и 5 у-ноговодного раствора бикарбоната натрия.Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают. В результате получают 189 мг соединения 1 в, 1 которое подвергают перекристаллизации из хлороформа - серного эфира.П, р и м е р 4, Синтез 1-метил-(,2-хлорфенил) -8-хлорН,6 Н-(1,2,4)триазоло 4 з 3-а 1-4,1-бензтиазепина(и, (й)1) К раствору 53,2 г соединения 5в 115 мл тетрагидрофурана добавляютраствор 19,6 г боргидрида натрия всмеси 450 мл тетрагидрофурана и 75 млводы при комнатной температуре приперемешивании, Смесь перемешиваютв течение четырех дней при этой жетемпературе. Избыток боргидрида натрия. разлагают концейтрированной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушативыпаривают. Остаток кристаллизуютиз н-гексана, в результате чего получают 49,02 г соединения 15 (выход91,54). Продукт кристаллизуют из, сер.ного эфира - н"гексанаТ.пл, 1 О.104 С,2) К смеси 240 мл этилового спирта30 мл воды, 30 мл дисульфида углерода и 14,4 г ( 0,257 моль) гидроокиси калия добавляют 40,2 г (0,15 моль)соединения 15 и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, концентрируют примернодо 60 мл,выливают в 600 мл ледяной водыи регулируют до рН 4-5 соляной кислотой,Выделившиеся восадок кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, в результате получают 31,9 г соединения 11 с выходом 653. Продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена. Т.пл, 207-211 С (с разложением).Вычислено, 3; С 51,54; Н 2Й 4,29; се 21,73; 519,65.с н 49852 сеаНайдено, Ф: С 51,44; Н 2,66;й 4,28; СФ 19,70; 5 21,75.3) К раствору 31 г 0,095 моль)соединения 11 в смеси 78 мл 5 н, водного раствора Гидроокиси калия и600 мл этилового спирта по капля.;добавляют 234 мл 30 Ф-ной перекисиводорода при температуре ниже 20 С,полученную смесь перемешивают при10 С в течение 1 ч. и при комнатной. температуре - 18 ч и после охлаждения регулируют до рН 3-4 104 солянойкислотой. Раствор 31 г получаемых,78 р ния хо ни 5 Н 384. ммоль) рма до- тилт при сое бав гид 24 В 2 Ис сн РАс ОН Г кристаллов и 2,1 г дитионита натрияв 210 мл 203-ного водного растворагидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографическойколонке (силикагель/хлористый метилен). В результате получают 8,7 гсоединения 16 в виде масла, Выход 314. соединения 16 в 174 мл серного эфи,ра по каплям последовательно добавля.ют 4,5 мл хлорацетилхлорида и 50 мл2 н. водного раствора гидроокиси натрия, Эфирный слой отделяют, сушат ивыпаривают при пониженном давлении.Остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель/хлористыйметилен), Остаток из второй фракциикристаллизуют и перекристаллизовывают из серного эфира. В результате по-,лучают 2,65 г соединения 17 в виде Зф бесцветных игл. Выход 27, Т.пл. 214217 С.Вычислено, Ж: С 55,57; Н 3,42;й 4,32; се 21,87; О 4 р 93;9 е 891 С ОВ3 Ъ иНайдено, : С 55,49; Н 3,40;.й 4 ю 30 Сй 2187; 0 4 ф 81 Б 9 э 865) К раствору 1744 г соединения 17в 40 мл диглима добавляют 1,29 г пен-тасульфида Фосфора и 0,924 г бикар боната натрия, смесь перемешивают при100 С в течение 2 ч, вливают в 100 млводы и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке ( силикагель/метиленхлоридВ результате получают 0,63 г соедине 18 в виде бесцветных призм, Вы"д 813. Т.пл. 206-210, С (с разложе) Вычислено, Ъ: С 52 94,12; С 1 20,84; 518СННСЕ,ВгНайдено, Ж: С 53,08; Н 3,4,04 р Сй 20,36; 5 18,56.6) К раствору 0 57 г 1,6динения 18 в 30 мл хлорофоляют 740 мг (10 ммоль) ацразина и смесь перемешива15 100566комнатной температуре в течение 3 ч.В результате получают 608 мг сырогосоединения 19.ЯИР-спектр, О (ДМСО): 1,77 (сийглет, 3 Н), 3,30 (широкий, 2 Н),7) Раствор 0,4 г (1,05 имоль) соединения 19 в 8 мл уксусной кислотыкипятят с обратным холодильником втечение 2 ч, регулируют рН до 7,5-8водным раствором гидроокиси натрия 1 фпри охлаждении и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой,сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаглизовываютиз этилового спирта, В результате по.лучают 0,27 г соединения (1 г), выход 713. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают соединение (1 г) в видебесцветных призм. Т.пл, 286-288 С(с разложен.".ем) .Вычислено, ,: С 56,36; Н 362;И 11,60; С 7 19 571 5 8,85.С,Н.,Н СЕ бНайдено, : С 56,48; Н 356;и 11,60; Сй 19,33; 5 8,78П р и м е р 5. Способами, описанными выше, могут быть полученысоединения Формулы 1, представлен.ные в табл.В табл. 2 представлены Физикохимические характеристики соединений Формулы 1 по примеру 5.Действие соединений Формулы 1 нацентральную нервную систему (антипентилентетразоловый эксперимент иопыт "гойагодн) представлены в табл. 3.Как следует из табл. 3, соединенияформулы 1 оказыеуют действие на центральную нервную систему и могут применяться в качестве седативных препаратов, снотворных, миорелаксантовпротивосудорожных препаратов, вегетативных лекарств и т.п,Соединения формулы 1 могут изготавливаться в различных пероральных илипарентеральных дозированных Формах,в чистом виде или в смеси с другимисовместно действующими препаратами,Фармацевтические композиции могут содержать 0,01-99 ь соединений Форму 50лы 1 в смеси с фармацевтическим носителем или носителями, которые могутпредставлять собой твердые материалыили жидкие вещества. Активные компоненты могут растворяться, диспергировать ся или суспензироваться в укаэанныхносителях. Они могут быть в виде единичных дозированных Форм. Твердые ком 0 16позиции могут представлять собой таблетки, порошки, сухие сиропы, гранулы капсулы, пилюли, свечи и т.п. Жидкие композиции могут использоваться в виде инъекций, мазей, дис. персий, ингаляционных составов, суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров. Все разбавители (например, крахмал, сахар, молочный сахар, карбонат кальция, каолин), наполнители (например, молочный сахар, сахар, соль, гликокол, крахмал, карбо- нат кальция, фосфат кальция, каолин, бентонит, тальк, сорбит); связующие компонентынапример, крахмал, аравийская камедь, желатина, глюкоза, аргинат натрия, трагакант, карбоксимйтилцеллюлоза, сорбит, поливинилпиролидон); разрыхлители (например,. крахмал, агар, карбонаты, лаурилсульфат натрия); смазывающие компоненты (например, стеариновая кислота, тальк, парафин, борная кислота, кремнезем, бензоат натрия, полиэтилен гликоль, масло какао, сульфат магния 1; эмульгирующие агенты ( например, лецитин, моноолеат сорбита, аравийская камедь); суспензирующие вещества ( например, сорбит, метилцеллюлоза, глюкоза, сахар, желатина, оксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизованные жиры); растворители ( например, вода, арахисовое масло, сезамовое масло, метилолеат); консерванты ( например, метил или этил-пара-оксибензоат, сорбитовая кислота); пищевые красители, ароматические отдушки, растворяющие агенты, буферные вещества, стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества, смачивающие вещест ва, антиоксиданты и тому подобные вещества могут применяться стандартным способом, если они не оказывают отрицательного действия на соединение формулы . Соединения формулыобычно применяются в виде растворов для внутри- венных, внутримышечных или подкожных инъекций в соответствии со стандартным способом,Соединения ( 1 ) могут вводиться в виде суточных доз примерно от 1 до 40 мг на взрослого человека. Суточная доза может делиться на 2-3 разовые дозы,1 м д, (сдсй ) Выход Соедин ни лы 7-229 2,47(ЬЗН); 4,634,97(АВЯ =13 Гц 2 Н), 5,53(5 1 Н) 5-207 2,60(З,ЗН); 4,58 5,12(АВ,3=14 Тц,2 5,70 (5,1 Н) 96 е щщ щ щ щ щщщ 18Таблица 1 Таблица 2 Тонкослойнаяхроматографияили ИК-спектр