Способ получения эфиров карбамидной кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 264255 Союа Советских Социалистических РеспубликЗависимый атентаКл. 12 р, 8/О аявлено 27,И 11,1968 ( 1275177/23-4)Приоритет 29.И 11.1967,Ф 53346 17 д/12 п 1 ПК С 07 с 1 Комитет по делам вобретений и открытий при Совете МинистРов СССРпубликовано 10,1.19 О. Бюллетень8 ата опубликования описания 22 Л 1.1970 547,785,5,07 (О г,т т т 1 тмГ 11 вЯс;и ",ост у 1-э вторыобретен ИностранцыГаус, Гейнц Герлингер, Геи Манфред ПлемпельФедеративная Республика ГерИностранная фирмаФарбенфабрикен Байер АФедеративная Республика Гер Вальтер То анин аявит Гмании) ПО ОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ КАРБАМИДНОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится ния нового типа эфиров ты, которые могут найти в фармацевтической проПредлагается способ по бамидной кислоты, закл что производное пиразо щей формулы к способу получе.карбамидной кисло- широкое применение мышленности.лучения эфиров кар. ючающийся в том, лбензимидазола обт - обо икал, А - водор алкильный В - мож ным с А,где рад низший ы,р азлич. од, галоген, нитро-, ил ли алкоксильный радик т быть одинаковым ил Н 0 - С - МН2 5 С -О С - И - К. где К - обозначает в случае надобности замещенный, алифатический, аралкильный или Зо с т. пл. 180 взначает водород или алкильный тп и п - обозначают 1 или 2, подвергают взаимодействию с произво угольной кислоты общей формулыК в О Д 2 арильный радикалы или гетероциклический радикал,Д - галоген, группа - ОК, или - ОСОР 2причем К, или К, могут быть одинаковыми или различными и иметь указанные для К значения, а К и Д могут быть также остаточными составными частями кольцевой системы гликокарбоната или бензкатехинкарбоната с последующим выделением или переэтерификацией целевого продукта известными приемами.П р и м е р 1, В суспензию, состоящую из 39,8 г (0,2 моль) 2-пиразолил)1-5-аминобензимидазола и 100 сма этанола, добавляют в течение 1 час, 40,5 г (0,25 моль) диэтилового эфира пироугольной кислоты. При образовании С 02 образуется сначала раствор, из которого выпадает позже реакционный продукт. На другой день к нему добавляют 150 сма петролейного эфира, отсасывают, промывают петролейным эфиром и высушивают. Выход 49,9 г соединения формулыДля анализа вторично осаждают колбу из кипящего эфира уксусной кислоты (легкого бензина) и высушивают при температуре 110 С.Вычислено, %: С 57,56; Н 4,83; Х 25,82; О 11,80,СзНзХ;О (мол. вес 271,27),Найдено, %: С 57,57; Н 5,08; М 25,35; О 12,45,П р и м е р 2, 53,2 г (0,25 моль) 1-метил- пиразолил-(1) 1-5-аминобензимидазол растворяют при нагревании в 250 смз этанола, Охлаждают снова до комнатной температуры и добавляют, размешивая, в течение 30 мин 50,6 г (0,3125 люль) диэтилового эфира пироугольной кислоты. Образуется густая каша, в которую добавляют остальные 50 смз этанола. Реакционную массу доводят до кипения, заканчивают реакцию обменного разложения.После охлаждения до 0 С, реакционный продукт отсасывают и промывают этанолом при температуре около - 20 С, Получают 62,5 г соединения формулы с т. пл, 164,5 - 165,5 С,После перекристаллизации из этанола т. пл. 167 в 1 С.Вычислено, %; С 58,93; Н 5,30; Х 24,55; О 11,22.С 4 Н,-Х,.-,Ог (мол. вес 258,30), Найдено, %: С 58,8; Н 5,3; И 24,7; О 11,2. П р и м е р 3. В смесь из 19,9 г (0,1 моль) 2-1 пиразолил- (1) 1-4-аминобензимидазола и 100 смз этанола добавляют, при температуре 0 - 5 С, размешивая, 17,8 г (0,11 моль) диэтиленового эфира пироугольной кислоты и снимают охлаждение. На другой день разбавляют загустевшую реакционную смесь 50 смз этанола, кипятят и оставляют остывать, Затем изолируют осевший реакционный продукт при температуре 0 С и высушивают при 110 С. Получают 20 г соединения формулыС Н 0 - Ю с т. пл. 186 - 187 С,Перекристаллизация из этанола не пооизводит никакого изменения в точке плавления,Вычислено, %: С 57,56; Н 4,83; Х 25,82; О 11,80.СиН 1 зИ 50 (мол, вес 271,27).Найдено, %; С 57,3; Н 4,9; И 25,9; О 11,9. П р и м е р 4. В суспензию, состоящую из29,85 г (0,15 моль) 2-1 пиразолила-(1)1-5-аминобензимидазола и 60 см метанола, добавляют в течение 1 час, размешивая, 22,1 г5 (0,165 люль) диметилового эфира пироугольной кислоты. В продолжение этого времени смесь становится сначала жиже, а затем снова очень густой. Для лучшего перемешивания добавляют еще 165 смз метанола, На другой 10 день охлаждают до - 20 С, отсасывают, промывают метанолом с температурой около - 60 С и высушивают при температуре 110 С.Получают 33,8 г соединения формулыСН,О - С - 1 ЧН -.С - Я - КоН20с т. пл. 215 - 217 С.В случае надобности соединение можнодалее очищать посредством повторного растворения из 70-кратного количества хлорбензола.Вычислено, %: С 56,02; Н 4,31; Ь 1 27,23;О 12,44.СгНиМ;Ог (мол. вес 257,25),Найдено, %: С 56,0; Н 4,5; Х 27,0; О 12,6.П р и м е р 5. В суспензию, состоящую из28,85 г (0,15 моль) 2-1 пиразолил-(1)1-5-аминобензимидазола и 90 смз н-бутанола, добавляют, размешивая, в течение 40 мин 40,9 г 88%ного ди-н-бутилэфира пироугольной кислоты(0,165 моль). Получакп прозрачный раствор,который после затравливания кристалломпревращается в густую кашу. Добавляют еще50 сл 1 з н-бутапола, На другой день смесь от.сасывают при температуре 0 С, промывают4, петролейным эфиром и высушивают при110 С. Получают 35,5 г соединения формулыН-С,Н, - О - С - НЯ-"- .Сс т. пл. 173,5 - 15 С.Перекристаллизация из 10-кратного коли-.60 чества хлорбензола повышает т. пл. до 175,5 -176 С.Вычислено, %: С 60,19; Н 5,72; Х 23,40; О 10,69.С 15 Н 17 Х;О (мол. вес 299,33),Найдено, %: С 60,7; Н 6,1; Ы 22,8; О 10,7.П р и м е р 6. В суспензию, состоящую из39,8 г (0,2 моль) 2-1 пиразолил- (1) 1-5-аминобензимидазола и 80 смз н-пропанола, добавляют в течение 50 мин 47,5 г (0,25 моль) ди и-пропнлэфира пироугольной кислоты. Получают прозрачный раствор, который после затравливания кристаллом, застывает в густую кашу. Последню 1 о размешивают на другой дель с 750 слИ легкого бензина, затем отсасы вают, промывают легким бензином и высуши;ч - м Ч 10 ЗО ОС 11 65 5вают при температуре 110 С. Получают 54,8 гсоединения формулы с т. пл, 171,5 - 172,5 С.Продукт может быть вторично растворен в горячей смеси из н-пропанола (горячего легкого бензина); т. пл. остается однако неизменной,Вычислено, : С 58,93; Н 5,30; Х 24,55; О 11,22.СгНг;И;,Оз (мол. вес 285,30)Найдено, %: С 58,8; Н 5,5; К 24,4; О 11,6.П р и м е р 7. В суспензию, состоящую из 59,7 г (0,3 люль) 2-1 пипиразолил-(1)-5-аминобензимидазола и 300 с,цз изопропанола, добавляют в течение 20 лгин, размешивая, 62,7 г (0,33 моль) диизопропилэфира пироугольной кислоты, Сначала получают прозрачный раствор, из которого постепенно выпадает желаемый продукт, На другой день после охлаждения на льду продукт изолируют и высушивают при температуре 110 С, Получают 57,9 г соединения формулы изо - СзИ,О - С - ННС - 1 ч - М 11с т, пл. 180,5 - 181,5 С.Вычислено, /о. С 58,93; Н 5,30; М 24,55; О 11,22.Сг 4 Н;М:Оз (мол. вес 285,30).Найдено, : С 58,9; Н 5,4; М 24,3; О 11,7.П р и м е р 8. В суспензию, состоящую из 45,8 г (0,2 моль) 2-14-метоксипиразолил-(1)-5- аминобензимидазола и 200 смз этанола, добавляют, размешивая, 35,64 г (0,22 мо,гь) диэтилэфира пироугольной кислоты, Сначала исходный продукт растворяют, и затем выкристаллизовывают реакционный продукт. На другой день его отделяют при температуре 0 и оставляют высохнуть. Получают 56,8 г соединения формулы с т. пл, 209,5 - 210,5 С.После перекристаллизации из этанола т, пл.210 - 211,5 С,Вычислено, : С 55,80; Н 5,02; Х 23,25; О 15,93.СНг;К;Оз (мол. вес 301,30),Найдено, : С 56,1; Н 5,1; И 22,7; О 16,2. 6П р и м е р 9. Из 2-14 метоксипиразолил-(1) 5-аминобензимидазола и диметилового эфирапироугольной кислоты получают аналогичнопримеру 8 соединение формулы5 с т. пл. 235 - 235,5 С.Вычислено, Ъ; С 54,25; Н 4,56; К 24,38; О 16,71.СгзНгзХзОз (мол. вес 287,27),Найдено, /о. С 54,1; Н 4,7; Х 24,4; О 16,8, П р и м е р 10, В суспензию, состоящую из 22,7 г (0,1 лголь) 2-13,5-диметилпиразолил-(1)- 5-амипобензнмидазола и 100 смз метанола, добавляют в течение 15,цин 14,74 г (0,11 моль) диметилового эфира пироугольной кислоты. Исходный материал переходит в раствор. На другой день его сгущают в вакууме и в заключение выпаривают при температуре бани 40 С, Как остаток, получают стекловидную пену, которую растворяют в 100 смз теплого толуола. Из раствора выпадает при охлаждении желаемый продукт формулы СН.О- с х н о " Ц Н НзН.з35Его отсасывают при 0, промывают петролейным эфиром и высушивают. Получают 27,1 г с т. пл. 185 - 186,5 С и снова растворяют в толуолс. Толуол удаляют путем растворения 40 в шестикратном количестве горячего ацетонитрила и в течение короткого времени нагревают до кипения. При этом выпадает свободная от растворителя субстанция, Ее отсасывают в холодном состоянии, промывают эфи ром и высушивают при температуре 110 С.Получают 17,6 г с т. пл. 186 - 186,5 С.Вычислено, : С 58,93; Н 5,30; М 24,55;О 11,22.С,Н-Х;О. (мол, вес 185,30).Найдено, %: С 58,9; Н 5,3; Х 24,4; О 11,3.П р и м е р 11. В суспензию из 22,7 г(0,1,цо гь) 2-3,5-диметилпир азолил- (1) -5-аминобензимидазола в 100 смз этанола добавляют 17,82 г (0,11 моль) диэтилового эфира пироугольной кислоты, причем исходный материал постепенно растворяется. На другой день образуется кристаллическая каша. После охлаждения до - 20 С ее отсасывают и промывают петролейным эфиром. Получают соединение формулы С Н 0 - С Ч511с 1 11Н СН,264255 СНзОСН СНз-О-С-Х51 НС - Х - Ио " Г .,10 15 20 Д-СНСН,-О-С-М 1 Н ) о 55 60 65 кристаллами этанола. Последний удаляют постепенным нагреванием до 110 С до постоянства веса. Препарат плавится при 175 - 175,5 С,Вычислено, о/О, С 60,19; Н 5,72; М 23,40; О 10,69.СгзНг 7 КзОз (мол. вес 299,33).Найдено, /о. С 60,0; Н 5,7; М 23,3; О 10,9.Пример 12. В 22,7 г (0,1 лголь) 2-3,5-диметилпирозолил-(1)-5-аминобензимидазола в 100 смз изо-пропанола добавляют 20,9 г (0,11 лголь) диизопропилэфира пироугольной кислоты, Постепенно образуется раствор, из которого выпадает позже желаемое соедине- ние СН,),СН-О-С11 Н ) С - Х - ХОН СН СН,с кристаллами изопропанола, Их отсасывают, промывают петролейным эфиром и высушивают (29,5 г), Для удаления кристаллов растворителя растворяют в возможно меньшем количестве кипящего ацетонитрила, кипятят короткое время, причем выделяется свободное ог растворителя соединение, охлаждают, изолируют при температуре - 20 С и высушивают при 110 С, т. пл. лежит тогда при 178,5 - 179 С.Вычислено, О/О: С 61,32; Н 6,11; Х 22,35; О 10,21.СгвНгзИзОз (мол, вес 313,35).Найдено, О/о: С 61,4; Н 6,2; И 22,4; О 10,5. П р и м е р 13. В хорошо размешанную смесь из 99,5 г (0,5 лоль) 2-пиразолил-(1)-5- аминобензимидазола и 250 смз пиридина добавляют при температуре 0 - 5 С в течение 2,5 час 47,8 смз (0,5 моль) этилового эфира хлоромуравьиной кислоты. На другой день отгоняют в вакууме 155 смз пиридина. Полученную как осадок кашу размешивают с 3 л воды, причем желаемый продукт выделяется полностью. Отсасывают, промывают водой и высушивают сначала на воздухе, потом при 110 С, Получают 123 г с т. пл, 177,5 - 179 С. Перекристаллизацией из 8-кратного количества пропионитрила получают 115 г чистого соединения с т. пл. 180 - 180,5 С, Во всех своих свойствах оно вполне идентично продукту согласно примеру 1. П р и м е р 14. В смесь, состоящую из 49,75 г (0,25 моль) 2-пиразолил-(1)-5-аминобензимидазола и 125 смз пиридина, добавляют при температуре 0 - 5 С в течение 2 час, интенсивно размешивая, 34,6 г (0,25 моль) 13-метоксиэтилэфира хлоромуравьиной кислоты. На другой день отгоняют в вак,узге 45 смз лиридина. Остается почти не размешиваемая каша, Добавляют 120 смз воды, причем образуется эмульсия, Последнюю размешивают с 25 30 35 40 45 50 3 л воды, и по прошествии некоторого времени отделяют соедингние формулы Соединение отсасывают, промывают водой и высушивают, вес 57,8 г, Сырой продукт размешивают в течение 1 час с 120 смз ацетонитрила при температуре 70 С, добавляют к этому еще 50 смз ацетонитрила, отсасывают при 0 С, промывают ледяным ацетонитрилом и оставляют высыхать. Продукт (49,0 г с т, пл.156 - 158,5 С может быть перекристаллизован из ацетонитрила, точка плавления, однако, не повышается,Вычислено, о/О: С 55,80; Н 5,02; Х 23,25; О 15,93.С,4 НиМзОз (мол. вес 301,30)Найдено, /,; С 55,9; Н 5,2; Х 23,2; О 16,3. П р и м е р 15. В смесь из 49,75 г (0,25 моль) 2-пир азолил- (1) -5-аминобензимидазола и 125 смз пиридина добавляют при ледяном охлаждении и размешивании в течение 2 час 30,6 г (0,25 моль) изопропилэфира хлоромуравьиной кислоты. На другой день отгоняют в вакууме при 40 С (температура бани) 80 смз пиридина, Оставшуюся массу размеши. вают с 3 л воды, причем она затвердевает. Ее отсасывают, промывают водой и высушивают, Сырой продукт (67,9 г) перекристаллизовывают из пропионитрила; он плавится затем при 205 в 2 С. Соединение представляет собой более высоко плавящуюся модификацию продукта согласно примеру 7.Пример 16. В 49,75 г (0,25 моль) 2-пиразолил-(1)-5-аминобензимидазола в 125 смз пиридина добавляют при ледяном охлаждении и размешивании 35,75 г (0,25 моль) р-хлорэтилэфира хлоромуравьиной кисло гы. На другой день отдестиллируют из реакционной смеси при 40 С (температура бани) 45 смз пиридина. Полученную как осадок массу размешивают с 3 л воды, причем она постепенно кристаллизуется, затем ее отсасывают, промывают водой и высушивают, Получают 77 г сырого соединения формулы Для очищения массу растворяют в 150 смз теплого диметилформамида и осаждают, размешивая, с 1,5 л ацетонитрила. Продукт отсасывают, промывают эфиром и высушивают при температуре. 110 С, Получают 55 г с т. пл.189 - 189,5 С.Вычислено, /о. С 51,10; Н 3,93; С 1 11,61; О 10,48; Х 22,90.С Н, С ХзОз (мол, вес 305,5) .Заказ 1477/16 Тираж 500 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 ДНайдено, %: С 51,1; Н 4,3; С 1 11,4; О 10,40; И 22,7.П р и м е р 17. В раствор, размешанный при ледяном охлаждении, состоящий из 49,75 г (0,25 моль) 2-1 пиразолила-(1) 1-5-аминобензимидазола в 200 смз пиридина, добавляют в течение 1 час 40,6 г (0,25 лоль) циклогексилэфир а хлор омур авьиной кислоты. На другой день отгоняют в вакууме 140 смв пири- дина. Полученную как остаток массу интенсивно размешивают с 3 л воды, причем выделяют в твердой форме желаемое соединение формулы Бго отсасывают, промывают водой и высушивают при 80 С, Для очищения перекристаллизуют сырой продукт (76 г с т. пл. 203 - 204 С) из 15-кратного количества пропионитрила и высушивают при 110 С (66 г) с т. пл.205 в 2 С. П р и м е р 18, Поступают, как описано в примере 17, и применяют вместо циклогексилэфира хлор омур авьиной кислоты 41,1 г (0,25 моль) н-гексилэфира хлор омур авьиной кислоты. Желаемое соединение формулы осаждают с выходом 76,7 г и т. пл. 123 - 125 С. После повторного растворения из пропнонитрила продукт совершенно чист, он плавится тогда при 130 в 1 С. Предмет изобретенияСпособ получения эфиров карбамидной кислоты, отлиююшиася тем что, производное пиразолбензимидазола общей формулы 15 где У - означаетводород или алкильныйрадикал, А - водород, галоген, нитро-, или низ-,ший алкильный или алкоксильный радикалы,В - может быть одинаковым или различным с А,20 гп и и - обознацают 1 пли 2,подвергают взаимодействию с производнымугольной кислоты общей формулыК - О - С - Д1125 О где К - обозначает незамещенный или замещенный алифатический, аралкильный или арнльный радикалы, или гетероциклический 30 радикал,Д - галоген, группа - ОК, или - ОСОКа,11 Опричем К 1 или Кв могут быть одинаковыми 35 или различными и иметь указанные для Йзначения, а К и Д могут быть также остаточными составными частями кольцевой системы гликокарбоната или бензкатехинкарбоната с последующим выделением целевого продукта 40 известными приемами.