Способ получения производных рифамицина

Сооа Советских Социалистицеских Республик(23) Приорит (31) 5157.А/ 20,05.75 еударстеенный коинтет СССР по делом нзаоретеннй и етнрытнй(72) Авторы изобретения скуалуччи Иностранная, фирма ркифар Индустрн Кимике дель Тре,п,А." ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИ я новых произ.мулы . СН 74) Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых полезных соединений.Цель достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции Манннха 11) .Описывается способ получени водных рифамицина общейфорз фз где т - Н идн -СОСНз радикал;Х - водород,карбоксил, С,-С,-алкил,Г,-Се-алкил, замещенный гидроксильной грпой, Сз - С, -цнклоалкил, Сз - С, -циклоалкил,замещенный карбэтоксигруппой, С - Сз.алкенил, Сз - Сь.циклоалкенил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена или алкильной группой, содержащей 1 - 4 атомов углерода, или 1 - 3 алкоксигруппами, каждая нз которых содержит 1 - 4 атомов углерода, или нитрогрупной, или карбоксигруппой, или гндроксильной группой, или метилендиоксигруппой или ацетилоксигруппой, стирил, фурил, фурил, замещенный 10 алкильной группой, содержащей 1 - 4 атомов углерода, тиенил, пиридил, тиазолил, тиазолил, замещенный алкильной группой, содержащей 1- 4 атомов углерода,тетразолил, тнанафтил.. заключающийся в том,что соединениеФыйщ щее формулутнз Сыз6866 3где У имеет указанные значения,подвергают взаимодействию в присутствии ук.сусной кислоты и цинка или железа с альдегидомформулы Х-СНО, где Х имеет указанные значения, при температуре в интервале от комнатнойдо 70 С.Полученные соединения представляют собойпорошок, имеюгций цвет от желтовато-оранжево.го до красно-фиолетового, растворимые в большинстве органических растворителей, таких как 10хлорированные растворители, спирты, сложныеи простые эфиры, и частично растворимые в ароматических углеводородах, Соединения формулы(1) обычно растворимы в водных растворах прирН = 7 - 78, тогда как окисленные их производные нерастворимы в воде,П р и м е р 1, 8 г З-амино-деокси.амино.-рифамицина Я растворяют в 15 мл тетрагидрофурана, 5 мл бензальдегида и 25 мл уксуснойкислоты. К раствору добавляют 1 г цинка и перемешивают в течение 10 мин. Непрореагировавший цинк отфильтровывают и реакционный раствор по каплям переливают в раствор 20 г сульфита натрия в 300 мл воды, Полученный осадокотфильтровывают, промывают водой и сушат в 25овакууме при 40 С. Продукт перекристаллизовывают из хлороформа, в результате получают 6,5 гпродукта формулы 1, где У - СОСНз а Х - фенил,Спектр ядерного магнитного резонанса в СНС здает наиболее значительные пики при следующих 30значениях: Я 0,81; 0,92; 1,00; 1,9; 1,97; 2,14;2,26; 3,02; 3,33; 3,47; 3,59; 3,77; 4,65; 4,75;.4,82; 4,93; 5,06; 5,15; 5,27; 6,22; 6,42; 6,58 и7,31 млни неразделенные сигналы при 7,47 и8,25 млн при использовании в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана, ИК-спектрв КВг показывает наиболее значительные пикипри 3460, 3360, 3190, 2970, 2930, 2880, 2830,1710, 1670, 1640, 1600, 1575, 1550, 1528, 1460,1410, 1370, 1320, 1255, 1242, 1215, 1192, 1160, 401150 ( ЯЙ) 1125, 1095, 1060, 1050 (ЯЬ) 1020,975, 945, 920, 880, 798, 780 и 695 см .оСпектр электронной абсорбции в растворе метанола: пики при 436, 320 и 265 нм.П р и м е р 2. 8 г З-амино-деокси.имино-рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 7 мл 2-хлор-бензальдегида и 30 мл 96 -ной уксуснойкислоты. После перемешивания в течение 10 минпри комнатной температуре избыток цинка отфильтровывают и фильтрат по каплям перелива. 50ют в 300 мл воды, содержащей 20 г сульфитанатрия, и сильно перемешивают. Раствор отфильт.ровывают, промывают водой и сушат при 40 С,Продукт повторно обрабатывают 100 мл ксилолапри 80 С, затем подвергают горячему фильтро.ванию и через 3 ч при комнатной температурефильтруют повторно,Фильтрат концентрируют до половинного объема и дают ему кристаллизоваться в холодильни 20кс. После фильтрации и горячей сушки получа.ют 6,1 г продукта, соответствующего формуле1, где У=СОСН, а Х - 2-хлорфенил.Электронно-абсорбционный спектр в метанолепоказывает пики при 435 нм (е 1 о = 12900);320 (ЯЬ) нм и 317 нм (е по = 41700).ИК-спектр влм 1 о 1 показывает наиболее значительные пики при 3375, 3225, 730,(ЯЬ) 1715,1685, 1640 1605 1570, 1555, 1530, 1315, 1255,1235, 1210, 1165, 1100, 1045, 1015, 970, 945,920, 895, 880, 820, 795, 780, 725 и 685 см .П р и м е р 3, 8 г З-амино-имино.рифамицина Я смешивают с 3 г железа, 9 мл 2-тиофенкарбоксальдегида и 30 мл уксусной кислоты.После перемешивания в течение 15 мин при 35 Сизбыток железа отфильтровывают, остаток покаплям добавляют к раствору 20 г сульфитанатрия в 300 мл воды при перемешивании. Полученный осадок отфильтровывают, промываютводой и сушат, затем перекристаллизовывают изизопропилового эфира с получением 5,1 г продукта, соответствующего формуле 3, где У - СОСНХ - 2-тиенил, Спектр ядерного магнитного резонанса в СОСз показывает наиболее значительныелики при следующих значениях: 0,87; 1,00; 1,10;1,20; 1,87; 1,98; 2,12; 2,27; 3,02; 6,22; 6,42;6,61; 8,81; 12,50; 12,76 и 13,95 млн, при ис.пользовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Последние четыре пика исчезают в присутствии дейтерированной воды.ИК-спектр, снятый в КВг, имеет наиболее значительные пики при 3500, 3460, 3350, 3180, 3120,2970, 2930, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, 1600,1560, 1525, 1480, 1460, 1410, 1370; 1315, 1255,1240, 1230, 1210, 1185, 1165, 1145, 1125 (ЯЬ)1100 1050 1018 973 942 900 875 850 830798, 755, 742, 722 и 698 см .Спектр электронной абсорбции в раствореметанола имеет пики при 440 и 332 нм и плечо(ЯЬ) лри 335 нм,Аналогичным образом в результате реакции сиспользованием З-амино-деоксо-имино.25- -диацетил рифамицина Я получают соответствующее 25 - диацетилпроиэводное продукта, как это описано в приведенном выше примере.П р и м е р 4. 8 г 3-амино-деоксо-амино-рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 15 мл диоксана, 25 мл 96%-ной уксусной кислоты и 1,5 г триоксиметилена, Через 30 мин при 45 С избыток цинка отфильтровывают, раствор перемешивают в 400 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия, и полученный осадок отфильтровывают. После вакуумной сушки при 40 С этот продукт перекристаллизовывают из метилового спирта с получением 3,6 г продукта, соответству ющего формуле 1, в которой У представляет собой - СОСНэ, Х - Н.5 686Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 4 О нм (с= 15400)и 300 цм (е то 1 = 24400) .П р и м е р 5. 8 г З.амино-деоксо.4.имино.рифамипина 5 смешивают сг цинка, 6 г гелио.тропина, растворенного в 10 мл изопропиловогоспирта и 25 мл уксусной кислоты при комнатнойтемпературе в течение О мин, Избыток цинкаотфильтровывают и раствор переливают в 300 млводы, содержащей 18 г сульфита натрия, Получен Оиый осадок отфильтровывают, промывают водойи подвергают сушке при 50 С, Продукт перекрис.таллизовывают иэ хлороформа с получением 4,9 гпродукта, соответствующего формуле 1, где У --- СОСН а Х - 3,4-метилендиоксифенил.15Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 435 нм (с п,о = 12900),320 нм (с гпо 1 = 41900) и 225 нм (е що = 42400) .,П р и м е р 6. 8 г 3-амино-деоксо-имино-рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 15 мл 20тетрагидрофурана, 30 мл уксусной кислоты и5,3 мл гептанола, После перемешивания в течение 10 мин непрореагировавший цинк отфильтровывают и полученный раствор по каплям добавляют к раствору 5 г сульфита натрия в 350 млводы. После вакуумной сушки при 40 С продуктперекристаллизовывают из этилового эфира, врезультате получается 3,5 г продукта, соответст.вующего формуле 1, где У -- СОСН 3-, Х - 1-гексил. Спектр электронной абсорбции в метанольпомрастворе имеет пикипри 228, 304 и 415 нм.П р и м е р 7. 8 г З.амино-деоксо-имино.рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 5 г циклогексенальдегида, 30 мл уксусной кислоты и 15 млтетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин непрореагировавший цинк отфильтро-вывают и раствор переливают в 600 мл воды,содержащей 15 г сульфита натрия. Полученныйосадок отфильтровывают, промывают водой,о 40сушат в вакууме при 40 С и суспендируют в100 мл этилового эфира. После перемешиванияв течение 30 мин этиловый эфир отфильтровывают, а твердое вегцество растворяют в 70 мл метилового спирта, добавляют 0,5 г аскорбината45натрия, рН устанавливают равным 7,2 с помощью .1%-ного раствора гидроокиси натрия и затемосаждают в 300 мл воды.Продукт отфильтровывают, промывают водойи сушат в вакууме при 40 С. Выход: 6 г соединения,.соответствующего формуле 1, У - СОСНз,50Х - циклогексил. Спектр электронной абсорбциив растворе метанола имеет пики при 415 и300 нм,П р и м е р 8, 8 г 3-амино-деокси-имино-рифамицина Б смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 5 мл никотинового альдегидаи 30 мл уксусной кислоты. После перемешивания в.течение 10 мин непрореагировавший цинк 620 6 отфильтровывают и раствор по каплям добавля ют в 500 мл воды, содержащей5 г сульфита натрия.Полученный осадок отфильтровывают, промы. вают водой и сушат в вакууме при 40 С.Твердое вещество обрабатывают ацетоном, нерастворившееся твердое вещество отделяют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют при нагревании в 100 мл бензола, затем вновь отфильтровывают, фильтруют через несколько часов при +10 С.Бенэол почти полностью выпаривают и затем остаток разбавляют петролейным эфиром.Через несколько минут раствор фильтруют, получая 2,5 г соединения, соответствучощего формуле 1, где У - "СОСНэ, Х - З-пиридилрадикал.П р и м е р 9. 8 г З-амино-деоксо.4-имино-рифамицина Б смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 6,5 г 3,4,5-триметоксибензаль- дегида и 30 мл уксусной кислоты. Реакцию завершают в результате нагревания до 50 С в течение 20 мин, Полученный раствор отфильтровывают и по каплям добавляют к раствору 15 г сульфита натрия в 400 мл воды, Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Продукт растворяют в неболыпом коли. честве метилового спирта, разбавляют 200 мл этилового эфира и экстрагируют раствором буфера при рН 7,5, Водную фазу подкисляют раз" бавлснной хлористоводородной кислотой до рН, экстрагируют хлороформом, растворитель выпаривают и продукт перекристаллизовывают из ксилола. Выход: 2,7 г продукта, соответствующего формуле 1, где У - СОСН Х -, 3,4,5-триметоксифенилрадикал.П р и и е р 10. 8 г 3 амино-деоксо.имино--рифамицина 8 смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 5 г 2-формилтианафтена и 25 мл уксусной кислоты, После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Затем продукт растворяют в диэтиловом эфире и эфирный раствор экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Далее водную фазу подкисляют до рН 3 и затем зкстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой и сушат, а раствори- тель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана, в результате чего получают 3,2 г соединения, соответствующего формуле 1, где У - -СОСНэ, а Х - 2-тианафтил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола име. ет пики при 330, 345 и 445 нм.П р и м е р 11. 8 г З-амина.4-деоксо-ими. но-рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 15 мл0 8спирте, разбавляют раствором фосфатного буффера при рН 7,5 и экстрагируют бензолом.Водную фазу подкисляют до рН 2,5 разбавлен.ной хлористоводородной кислотой, полученныйосадок отфильтровывают и промывают водой.Получают 3,7 г продукта, соответствующего фор.муле 1, где У -- Н, Х - 1.пропен.ил. Спектрэлектронной абсорбции в растворе метанола имеет пики прп 307, 375 и 425 нм.П р и м е р 15. 8 г З.амино.дезоксо.4.ими.но-рифамипина Я смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 3,5 мл З.циклогексанальдегидаи 25 мл уксусной кислоты,После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре цинк отфильтровывают, раствор переливают в 70 мл воды, содержащей10 г сульфита натрия и полученный; осадок отделяют фильтрованием. В соответствии с примером 7 получают 3,3 г продукта, соответствующего.формуле 1, где У - -СОСНз, а Х - 3-пиклогексанил. Спектр электронной абсорбцией имеет пикипри 307 и 417 нм.П р и м е р 16, 8 г З-амино.4-дебксо-имино-рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 5 мл салицилового альдегидаи 25 мл уксусной кислоты.После перемешивания в . течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь.обрабатывают 200 мл хлороформа, непрореагировавший цинк отфильтровывают. и хлороформнуюфазу промыватот водным раствором сульфитанатрия и затем водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель выпаривают, в результате чего получают 3,6 г продукта, соответствующего формуле 1, где У - -СОСНэ, а Х - 2-гидроксифенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 333 и 435 нм.П р и м е р 17. 8 г З-амино.4-деоксо-имино-рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 5 г 1-фенил.формил-тетразола и 25 мл уксусной кислоты. Через 2 ч прикомнатной температуре непрореагировавшийцинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл этилового эфира.Полученное твердое вещество растворяют в500 мл этилацетата и раствор экстрагируют раствором фосфатного буфера при рН 7,5. Водную фазу подкисляют до рН 3 и затем вновь экстраги.руют хлороформом. После конечной промывкиводой продукт сушат над сульфатом натрия ирастворитель выпаривают, в результате получают2,7 г соединения формулы 1, где У СОСНэ,Х - 5 (1-фенил) тетразол,П р и м е р 18, 8 г 3 амиио.деоксоими.но.рифамицина Ясмешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 8 мл коричного альдегида и30 мл уксусной кислоты, После перемешиванияв течение 10 мин при комнатной температуре не 7 68662тстрагидрофурана, 4,5 г 2-фторхлорбензальдегида и 25 мл уксусной кислоты, После перемеши-,вания в течение 30 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по каплям добавляют в 500 мл вод.ного раствора 15 г сульфита натрия. Полученныйосадок отфильтровывают, промывают водой и су.шат в вакууме при 40 С. Осуществляют непрерывную зкстракцию этиловым эфиром и эфирныйраствор промывают раствором фосфатного буфе. 10ра при рН 7,5. Затем водную фазу подкисляютдо рН 3 и экстрагируют дихлорметаном. Послепромывки водой и сушки под сульфатом натриярастворитель выпаривают с образованием 3,5 гсоединения соответствующего формуле 1, гдеУ - -СОСНэ, а Х - 2-фтор-хлорфенил. Спектрэлектронной абсорбции в растворе метанола имеет пики при 312 и 425 нм,П р и м е р 12. 8 г 3-амипо-деоксо-имино рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 15 мл 20тетрагидрофурана, 3,5 г 2-метил-формилтиазолаи 25 мл уксусной кислоты. После перемешиванияв течение 20 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и фильтрованный раствор осаждают в 500 мл воды, со 25держащей 15 г сульфита натрия, Полученныйосадок фильтруют, промывают водой и сушат ввакууме при 40 С, Продукт растворяют в 150 млацетона, нерастворившуюся часть фильтруют иразбавляют 200 мл этилового эфира, После до 30полнительной фильтрации смесь растворителейвыпаривают, в результате чего получают 3 г соединения, соответствующего формуле 1, гдеУ - -СОСИХ - 2-феноксиуксусная кислота,П р и м е р 13, 8 г 3-амино-деоксо-имино.рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 3,5 г 2-.метил-формилтиазола и 25 мл уксусной кислоты. После перемешива.ния в течение 30 мин при комнатной температурераствор отфильтровывают и разбавляют 300 мл40этилового эфира. Полученный осадок растворяютв 100 мл уксусной кислоты и вновь осаждают300 мл воды, После фильтрации продукт промывают водой и сушат. Получают 4,5 г соединения,соответствующего формуле 1, где У -- СОСНа, 45а Х - 2-метил-тиазолил. Спектр электроннойабсорбции в растворе метанола имеет пики при315 и 435 нм.П р и м е р 14 8 г 3-амино-деоксо-имино-диацетил-рифамицина Я смешивают с 1 г 50цинка, 5 мл протонового альдегида и 35 мл уксусной кислоты, После перемешивания в течение10 мин при комнатной температуре непрореагировавший цинк отфильтровывают и фильтратпереливают в 500 мл воды, содержащей 15 г суль 5.фита натрия. Полученный осадок отфильтровываюти промывают водой. После сушки в вакууме при40 С сырой продукт растворяют в метиловом686620 9апрореагировавцщй цинк. отфильтровывают и раствор по каплям добавляют к 500 мл воды, содержащей 30 г сульфита натрия, Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Остаток растворяют в небольшом объеме метилизобутилкетона и затем осаждают петролейным эфиром. После фильтрации получают 9 в продукта, соответствующего формуле 1; где У - -СОСНз, Х - 11-етирил. Спектр электронной абсорбции в метанольном растворе 10 имеет пики при 325, 350 и 437 нм.П р и м е р 19. 8 г 3-аминодеоксо-имино-рифамицина 8 смешивают с 1 г цинка, 15 мл . тетрагидрофурана, 3 г моногидрата глиоксиловой кислоты и 25 мл уксусной кислоты. Ненрореаги ровавший цинк отфильтровывают, раствор переливают в 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия, полученный осадок фильтруют н сушат. в вакууме при 40. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира,в результате получают 20 1,8 г продукта, соответствующего формуле 1, где У СОСНз, Х - СООН.П р и м е р 20, 8 г З-амина-деоксо-нми. но-рифамицина 8 смешивают с 1 г цинка, 25 мл диоксана, 5 г и-нитробензальдегида и 35 мл уксусной кислоты, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 70 С. Непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор по кап лям добавляют к 300 мл воды, содержащей 15 г сульфита натрия и 2 г аскорбината натрия, Полу ченный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при 40 С и перекристаллизовывают из ксилола. Выход: 3,9 г продукта согласно формуле 1, где У - -СОСНз, Х - 4-нитрофенил. Спектр электронной абсорбции в растворе метанола имеет пики 35 315, 370 и 460 нм, Аналогичным образом в результате реакции З-амнно-деоксо-имнно.16,17,18, 19-тетрагидрорифамицина получают соответствующее 16,17,18;19 тетрагидропроизводное продукта, описанного в приведенном выше примере..П р и м е р 21. 8 г 3-амино-деоксо-Вмиг ф но-рифамицина 8 смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 3 мл 5-метил-фурилальдеги. да и 25 мл уксусной кислоты при 40 С в течение1 ч;, 45Непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор переливают в 600 мл воды, содержащей15 г сульфита и 2 г аскорбината натрия. Полу.ченный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при 40 С и растворяют в 100 мл метилового 50спирта. После разбавления 400 мл этилового эфира реакционную смесь экстрагируют раствором фосфорного буфера при рН 7 Д водную фазу подкисляют до рН 3 и снова экстрахируют хлороформом. Хлороформную фазу далее промывают во дой, сушат над сульфатом натрия и выпариваютдо уменьшенного объема. В результате осажденияпетролейным эфиром получают 4,8 г соединения,соответствующего формуле 1, гце У - -СОСНХ - 2- (5-метил) -фурил,П р н м е р 22. 8 г 3 амипо.4.деоксо 4-имино.рифамицииа 5 смешивают с 1 г цинка 15 млтетрагидрофурана, 3,2 мл 2.метилбутанола и25 мл уксусной кислоты. После перемешиванияв течение 1 Ч при 40 С непрореагировавший цинкотфильтровывают, раствор переливают в 400 млэтилового эфира н зкстрагируют раствором фос.фатного буфера при рН 7,5. Водный раствор подкисляют до рН 3 и зкстрагируют хлороформом,После промывки водой хлороформный раствор су.шат над сульфатом натрия, затем выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира. Выход: 3,3 г продукта, соответствующего формуле 1, где У - -СОСНХ - 2 бутил.П р н м е р 23. 8 г З-амщо.4-деЬксо.4.ими. но-рифаьщцина В смецгивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагнцрофурана, 4,5 мл 4-изопропилбензальде. гида и 25 мл уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 30 мин. Непрореагнровавший цинк отфильтровывают и раствор переливают в 500 мл воды, содержащей 15 г сульфита на. трпя и 0,5 г аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой иосушат в вакууме при 40 С, Остаток перекристаллизовывают из смеси (1:1) ксилол-циклогексан,в результате чего получают 2,9 г продукта, соответствующего формуле 1, где У - -СОСНз, Х -4-изонропилфенил, Спектр электронной абсорбциив растворе метанола имеет пики при 315 и 425 нм,П р и м е р 24. 8 г З.амино-деоксо-ими.но-рифамицина 5 смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 3,5 г 2-фторбензальдегнда и25 мл уксусной кислоты. После перемешиванияв течение 10 мин непрореагировавший цинк отфилировывают и раствор переливают в 500 мл воды,содержащей 15 г сульфита натрия и 1 г аскорбината натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при40 С. В результате псрекристаллизации из этилового эфира получают 3,6 г продукта, соответствующего формуле 1, где У - -СОСН Х - 2-фторфеннл, Спектр электронной абсорбции врастворе метанола имеет пики при 260, 315 и420 нм,При мер 25., 8 г З-амино.4-деоксо-имино-рифамицина Б смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана. 4,3 г 3-карбэтоксициклогексанальдегида и 25 мл уксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. Непрореаги.ровавший цинк отфильтровывают, раствор покаплям добавляют к 500 мл воды, содержащей15 г сульфита натрия, Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумепри 40 С. В результате перекристаллизации изэтилового эфира получают.5,7 г продукта, соответствующего формуле 1, где У - -СОСНз, Х -) е) ) )( )гг3 карбзтоксициклогексил. Спекгр электроннойабсорбщи в растворе метанола имеет пики при4 0 и 300 нм. П р и м е р 26. 8 г З.амино.4-деоксо.4.ими. но.рифамицина 8 смешивают с 1 г цинка, 15 мл тетрагидрофурана, 4,6 г 7.гидроокси-нитронел.лаля и 25 мл уксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре, Непрореагировавший цинк отфильтровывают, раствор по каплям добавляют к 600 мл воды, содержащей 10 г сульфита натрия,и полученный осадок отфильтровывают, После промывки водой продукт сушат в вакуумеопри 40 С и перемешивают в этиловом эфире в1 течение 30 мин, затем фильтруют и сушат, Выход 6,2 г продукта, соответствующего формуле 1, где У - -СОСН Х - 2,6 диметил б-гидрооксигептил.П р и м е р 278 г 3-амино-деоксо-имиЮно-рифамицина Я смешивают с 1 г цинка, 15 млтетрагидрофурана, 3,5 мл 2-этилбутанола и25 мл уксусной кислоты в течение 30 мин прикомнатной температуре. Цинк отфильтровывают и раствор переливают в 500 мл воды, содер )5жащей 15 г сульфита натрия и 1 г аскорбиновой кислоты, Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумепри 40 С, Остаток перекристаллизовывают изэтилового эфира. Выход: 3,8 г продукта, соответствующего формуле 1, где У - -СОСН 3,Х - З-пентил,, П р и м е р 28 . 8 г З-амино.деоксо.имино-рифамицина 8 смешивают с 1 г цинка,15 мл тетрагидрофурана, 5 г 2-карбоксибензальдегида и 30 мл уксусной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре. Непрореагировавший цинк отфильтровывают и раствор переливают в 300 мл хлороформа, Реакционную смесь промывают водой и сушат над 40сульфатом натрия и растворитель выпаривают.Остаток растворяют в 100 мл бензола, добавляют в него 0,5 г двуокиси марганца и осу.ществляют перемешивание в течение 15 минпри комнатной температуре. После фильтрации 45бензольную фазу экстрагируют раствором фосфорного буфера при рН 7,5, водную фазу обрабатывают аскорбиновой кислотой и затемподкисляют до рН 3 разбавленной хлористовоцородной кислотой. Водную фазу экстрагируют 50дихлорметаном, органическую фазу промываютводой и сутпат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, Выход: 2,5 г продукта, со,ответствующего формуле 1, где У - -СОСНХ - 2-карбоксифенил. 55ЦНИИПИ Заказ 5363/57 12Формула изобретения1, Способ получения производных рифами.цииа общей формулы 1 где У - Н или - СОСНз-радикалХ - водород, карбоксил, С,-С.С, - С 9 алкил, замещенный гидроксгруппои) Сз - Сь-циклоалкил) Сз Се..циклоалкил, замещенный карбэтоксигруппой,С, - С,-алкенил, С, - С-циклоалкенил, фенил,фенил, замещенный одним или двумя атомамигалогена или алкильной группой, содержащей1 - 4 атомов углерода, или 1 - 3 алкоксигруп.,пами, каждая из которых содержит 1 - 4 атомовуглерода, или ннтрогруппой, или карбоксигруп.пой, или гидроксильной группой, или метилен.диоксигруппой или ацетилоксигруппой, стирил,фурил, фурил, замещенный алкильной группой,содержащей 1 - 4 атомов углерода, тиенил, пиридил, тиазолил, тиазолил, замещенный алкиль.ной группой, содержащей 1-4 атомов углерода,тетразолил, тианафтил,Се,где У имеет указанные зйачения,подвергают взаимодействию в присутствиисусной кислоты и цинка или железа с альддом общей формулы Х - СНО, .где Х имеет указанные значения, при темптуре в интервале от комнатной до 70 С.Источники информации, принятые во вниние при экспертизе1, Серрей А. Именные реакции в окой химии. М 1962, с, 180 - 181.Тираж 513 . Подписное