Способ получения амипозамещенных третичных бутанолов

429584 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(32) Приоритет 13.10.69; (31)28.08.70 Р 951614.4;042749,0 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий(088.8) ьМ 19 бликовано 25.05,74, Бюлле 12,74 ата опубликования описания АвторыизобретенияХель Иностранцы Пипер, Герд Крюгер, Клаус-Рейнхол и Йоахим КэлингНолл, Йоханнес Кекк 1) Заявите Иностранная фирма Д-р Карл Тома ГмбХМ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОЗАМЕЩЕННЫ ТРЕТИЧНЫХ БУТАНОЛОВна, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может быть замещено окси-, алкокси-, фенильными или низшими алкильными радикалами;Й 4 - неразветвленный или разветвленньйалкильный, циклоалкильный, циклоалкенильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильньш или тиенильный радикал, циклоалкильный радикал, замеО щенный гидроксильными или низшими алкильными группами, или фенильный радикал,замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, феноксигруппами и фтором, хлором или бромом,5 или их солей,Для синтеза этих соединений предлагаетсяспособ, согласно которому сосдинение общейформулы 11 е относится к способу получения замещенных третичных бутанообладают фармакологической и могут найти применение в мемый способ, основанный на из ции присоединения металлоорга например, магнийорганического о карбонильной группе кетона получению третичных бутанолов лы 1 01 Г В На 1 где На 1 - хлор, бром;Й - водород, хлор, бромКе и Яз могут быть одинные, неразветвленные иликильные, алкенильные, диные, циклоалкильные, фенные или адамантильныеодин из радикалов Кз илвместе с азотом образует Тф)СБ -СН,-ь,аковые или различразветвленные ал- алкиламиноалкильильные, аралкильрадикалы, причем и Йз - водород иликольцо пирролидиИзобретенновых аминлов, которыеактивностьюдицине.Предлагаевестной реакнического,соединения пприводит кобщей форму де К - Кз, На 1 имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы 111К 4 - Х,где К 4 имеет указанное значение;Х - атом металла 1 или 11 труппы Периодической системы или галогенид металла.Процесс ведут в присутствии растворителяс последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания илисоли. Реакция обменного разложения осуществляется при необходимости под защитнымгазом в инертном растворителе, напримерэфире, тетрагидрофуране или в смеси из обоих, целесообразно при температуре между- 70 и +65 С. При реакции обменного разложения применяют преимущественно избыток металлоорганического соединения формулы П 1, например, от 2- до 10-кратного избытка,Для получения соединения формулы 1, вкоторой радикал К 4 содержит одну или несколько гидроксильных групп, применяют соединение формулы 111, в котором эти группызащищены легко отщепляемыми защитнымирадикалами, например триметилсилил-, трифенилметил- или тетрагидропиранилгруппами.Их отщепляют после реакции обменного разложения посредством обычных приемов, например гидролизом,При реакции обменного разложения можетбыть выгодным в соединениях формулы 11 защищать группы с активными атомами водорода, например окси- или аминогруппы, легкоотщепляемым радикалом, например триметилсилил-, трифенилметил- или тетрагидропиранилгруппой. После этого защитную группупри необходимости отделяют обычными способами, например гидролизом, Можно, однако, проводить реакцию обменного разложения .и без предварительного введения защитной группы.Полученные соединения формулы 1 могутбыть переведены неорганическими или органическими кислотами в их соли. Пригоднымикислотами оказались, например, соляная, бромистоводородная, серная кислота, и-толуолсульфоновая, фосфорная, молочная, лимонная, малеиновая, винная и щавелевая кислоты.Пример 1. 4-Амино,5-дибром-а-фенила- (3-пиперидинопропил) -бензиловый спирт.В 32,7 г магния в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана медленно при перемешиваниипрцкапывают раствор из 211 г бромбензола(свежедистиллированного) в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, Затем нагревают в течение получаса с обратным холодильником,затем охлаждают до комнатной температуры.К раствору прибавляют каплями при перемешивании раствор из 54 г 4-амино,5-дибром 4-пиперидино-бутирофенона в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем нагреваютдо температуры кипения в течение 2 час, охлаждают и вливают в смесь раствор хлори 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 стого аммония и льда. Отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют еще два раза эфиром. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом, Твердый бурый остаток кристаллизуют из циклогексана/абсолютного этанола= =1/1, а затем из абсолютного этанола. Т, пл, 183 в 1 С,П р и м е р 2. 4-Амино-а-циклогексил,5-дибром-а-(4-окси-пиперидино)-пропил 1 - бензиловый спирт,В 64 г магния в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана медленно при перемешивании прикапывают раствор из 42,5 г циклогексилбромида (свежедистиллированного) в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана. По окончании прибавления нагревают в течение получаса с обратным холодильником, а затем охлаждают до комнатной температуры, Затем прибавляют каплями при перемешивании раствор из 32 г 4-амино,5-дибром- (4-триметилсилилокси-пиперидино) -бутирофенона в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана, По окончании прибавления нагревают в течение 2 час до температуры кипения, охлаждают и вливают в смесь раствор хлористого аммония и льда. Отделяют органическую фазу и экстрагируют водную фазу еще два раза эфиром, Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток очищают хроматографически на колонне с силикагелем, В качестве элюента служит бензол, к которому прибавляют ацетон. Затем перекристаллизовывают два раза из изопропанола. Т. пл. 161,5 в 1 С.П р и м е р 3. 4-Амина,5-дибром-а-(4-оксициклогексил)-а-(3 - пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.В 20,8 г магния в 70 мл абсолютного эфира медленно при перемешивании прикапывают раствор из 159 г 4-хлор-триметилсилилоксициклогексан (свежедистиллированного) и 5,7 мл этилбромида в 200 мл абсолютного эфира до начала легкого кипения эфира. По окончании добавления нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, а затем охлаждают до комнатной температуры. К этому прибавляют каплями при перемешивании раствор из 68,5 г 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана. По окончании добавления нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, охлаждают и вливают в смесь раствор хлористого аммония и льда, Отделяют органическую фазу, а водную экстрагирут еще раз эфиром. Объединенные органические фазы выпариват под вакуумом. Остаток растирают с 2 н. соляной кислотой и нерастворимое твердое вещество отсасывают, Маточный раствор промывают эфиром, подщелачивают едким натром и экстрагируют два раза эфиром. Объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на колонне с силикагелем, В качестве элюента слу жит уксусная кислота, к которой прибавляют ацетон. Затем нагревают с эфиром и отсасывают после охлаждения Т. пл. 158 - 160 С.П р и м е р 4, 4-Амино,5-дихлор-а-метил-а- (3-пиперидино-пропил) -бензиловый спирт.Т. пл. 140 - 142 С.Получен из 4-амино,5-дихлор-пиперидино-бутирофенона и метилйодида аналогично примеру 1.П р и м е р 5, 4-Амино,5-дибром-а-метил-а- (3-пиперидино-пропил) -бензиловый спирт.Т. пл. 159 - 160 С.Получен из 4-амино,5-дибром-ггиперино-бутирофенона и метилйодида аналогично примеру 1,П р и м е р 6. 4-Амино-а-этил,5-дибром-а- (3-пиперидино-пропил)-бензиловый спирт,Т. пл. 123 в 1 С.Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и этилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 7. 4-Амино,5-дибром-а- (3-пиперидино-пропил) -а-пропил-бензиловый спирт,Т. пл, 129 - 131 С,Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и пропилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 8, 4-Амино-а-циклогексил,5-дибром-а- (3 - пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.Т. пл, 121 - 124 С,Получен из 4-а мино,5-дибром-пиперидино-бутирофенон а и циклогексилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 9. 4-Амино-а-циклогексил,5-дибром-а- (3-окси-пиперидино) - пропил 1-бензиловый спирт,Т. пл, 157 - 161 С.Получен из 4-амино,5-дибром- (3-оксипиперидино) -бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1,П р и м е р 10. 4-Амино-а-циклогексил,5-дибром-а- (2-метил-пиперидино) -пропил 1- бензиловый спирт,Аморфное вещество, структурное доказательство с помощью ИК-, УФ- и спектра ЯМР.Получен из 4-амино,5-дибром- (2-метил-пиперидино) -бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 11, 4-Амино-а-циклогексил,5-дибром-а- (3-метил-пиперидино) -пропил - бензиловый спирт.Т. пл. 120 С (преобразование кристаллов);137 в 1 С,Получен из 4-амино,5-дибром- (3-метил-пиперидино) -бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 12. 4-Амино-а-циклогексил,5- дибром-а- (4-метил-пиперидино) - пропил- бензиловый спирт.Т, пл, 155 - 156 С,Получен из 4-амино,5-дибром- (4-метил-пиперидино) -бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.429584 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6П р и м е р 13. 4-Амино-а-циклопентил,5 дибром-а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловыйспирт,Т. пл. 141 - 142 С.Получен из 4-Амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и цикл опентил бром идааналогично примеру 1.Т. пл. гидрохлорида 139 в 1 С (разложение).П р и м е р 14, 4-Амино-а-циклогептил;5 дибром-а-(3-пиперидино-пропил)- бензиловыйспирт,Т, пл. 138 - 140 С.Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофен она и циклогептилбромидааналогично примеру 1,П р и м е р 15, 4-Амино-а-циклогексилметил 3,5-дибром-а-(З-пиперидино-пропил)- бензиловый спирт.Т. пл. 150 - 153 С.Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и циклогексил-метилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 16. 4-Амино,5-дибром-а- (3-диметиламино-пропил) - а - фенил-бензиЛОвыйспирт.Т. пл. 169 - 170 С.Получен из 4-амино,5-дибром-диметиламино-бутирофенона и бром-бензола аналогично примеру 1.П р и м е р 17. 4-Амино-а- (4-хлор-фенил) -3;5 дибром-а- (3-диметиламино-пропил) - бензиловый спирт.Т. пл, 126 С.Получен из 4-амино,5-дибром-диметиламино-бутирофенона и и-бром-хлор-бензолааналогично примеру 1,П р и м е р 18. 4-Амино-а- (4-хлор-фенил) -3,5 дибром-а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловыйспирт.Т. пл. 150,5 - 151,5 С,Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и и-бром-хлор-бензола аналогично примеру 1,Т. пл. гидрохлорида 176 в 1 С (разложение).Пример 19. 4-Амино,5-дибром-а-(З-диметиламино-пропил) -а- (4-фторфенил) - бензиловый спиртТ. пл, 130 - 131 С.Получен из 4-амино,5-дибром-диметггла мино-бутирофенона и и-бром-фтор-бензолааналогично примеру 1.П р и м е р 20. 4-Амино,5-дибром-а-(4-фторфенил) -а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловыйспирт.Т, пл, 124,5 - 126 С.Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и и-бром-фтор-бензола ана.логично примеру 1.П р и м е р 21. 4-Амино,5-дибром-а-(4-фторфенил)-а-(4-окси - пиперидино) - пропил)бензиловый спирт.Аморфное вещество, структурное доказательство с помощью ИК-, УФ- и спектра ЯМР;. Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и 4-бром-а,а,а-трифтортолуола аналогично примеру 1.П р и м е р 25. 4-Амино-а-бензил,5-дибромм-(3-пиперидино-пропил)-бензиловый спирт.Т. пл. 145,5 - 147.5 С.Получен из 4-амина,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и бензилхлорида аналогично примеру 1.П р и м е р 26. 4-Амипо,5-дибром-а-(З-пиперидино-пропил) -а- (2-пиридил) - бензиловыйспирт.Т. пл. 190 - 192 С.Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и 2-бром-пиридина аналогично примеру 1,П р и м е р 27, 4-Амино,5-дибром-я-фенила-пиперидино-пропил)-бензиловый спирт.В смесь из 0,6 г лития и 30 смз абсолютного эфира. перемешивая, и под защитой азота,прикапывают раствор из 6,28 г бромбензола и40 см абсолютного эфира. Затем в течение3 час кипятят с обратным холодильником ипотом фильтруют с помощью ваты. При техже условиях в течение 20 мин каплями добавляют к этому раствору 4,04 г 4-амико,5 дибром-пиперидино-бутирофенона в 120 смабсолютного эфира, затем еще дополнительнокипятят в течение получаса. К этой смеси примешивают лед и воду, выделяют. фазы и водный слой повторно экстрагируют эфиром,Эфирные экстракции промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют добавкой изопропанола и полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Т. п,л. 183 - 185 С,П р и м е р 28. 4-Амино,5-дихлор-ю- (3-диметиламино-пропил) -а-фенил-бензиловый спирт.Т, пл. 151 - 151,5 С.Получен из 4-амино,5-дихлор-диметиламино-бутирофенона и фениллития аналогично примеру 27.П р и м е р 29. 4-Амино-бром-хлор-а-фенил-а(3-пирролидино - пропил) - бензиловыйспирт,8Т, пл, 187 - 189 С.Получен из 4-амико,5-хлор-пирролидино-бутирофенона и фениллития аналогично примеру 27.П р и м е р 30. 4-Амино,5-дибром-а- (3-пиперидино-пропил) -а- толил - бензиловый спирт.Т. пл. 143 - 144 С.Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и р-толиллития аналогично примеру 27.П р и м е р 31. 4-Амино,5-дибром-а-(З-пиперидино-пропил) -и- (2 -тиенил) - бензиловый спирт.Т. пл. 176 - 178 С.Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и а-тиениллития аналогично примеру 27,П р и м е р 32. 4-Амино,5-дибром-а- (2-метокси-фенил) -а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.Т. пл. 139 в 1 С.Получен из 4-амино,5-дибром-пиперидино-бутирофенона и 2-метокси-фениллития аналогично примеру 27.П р и м е р 33. 4-Амино-бром-а-циклогексил-а-(4-окси-пиперидино)- пропил) - бензиловый спирт.Т. пл. 111 - 113 С.Получен из 4-амино-бром- (4-триметилсилокси-пиперидино)-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 2.П р и м е р 34. 4-Амино,5-дибром-к- (4-окси-циклогексил) -а-(3 - (4-окси - пиперидино)- пропил -бензиловый спирт.В 32 г магниевых стружек в 100 мл абсолютного эфира медленно при перемешивании прикапывают раствор из 270 г 4-триметилсили.чоксициклогексилхлорида в 250 мл абсолютного эфира до тех пор, пока эфир не начнет слегка кипеть, После добавки размешивают в течение 1 час 30 мин при температуре обратного потока, а затем охлаждают до комнатной температуры. Размешивая, прикапывают раствор, состоящий из 128,8 г 4-амино,5-дибром- (4 - триметилсилилоксипиперидино) -бутирофенона и 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. После добавки нагревают в течение 2 час до температуры обратного потска, охлаждают и вливают в состоящую из льда и хлорида аммония смесь. Органическую фазу выделяют и экстрагируют дважды эфиром, Соединенные органические фазы отделяют встряхиванием вместе с 2 н. соляной кислстой, а затем подщеливают водную фазу кснцентрированным аммонием и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый раствор высушивают с помощью Ха,Ю 4 и высушивают в вакууме досуха. Твердый остаток один раз вываривают с этанолом, нерастворенные компсненты отфильтровывают в еще горячем состоянии и промывают этанолом.Т. пл. 227 - 229 С.9П р и м е р 35. 4-Амино-а-циклогексил,5- дихлор-а-(3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.Т. пл. 143 - 145 С,Изготовлен из 4-амино,5-дихлор-пипер идино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 36. 4-Амино-бром-а-циклогексил-а-(3-пиперидино - пропил) - бензиловый спирт,Т. пл. 137 - 139 С.Изготовлен из 4-амино-бром-пиперидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 37. 4-Амико-бром-а-циклогексил-а-(3-пирролидино - пропил) - бензиловый спирт.Т, пл. 153 - 155 С.Изготовлен из 4-амина-бром-пирролидино-бутирофенона и цикл огексилбро мида аналогично примеру 1.Пример 38. 4-Амино-хлор-а-циклогексил-а- (3 - пиперидино - пропил) - бензиловый спирт.Т, пл. 123 - 126 С.Изготовлен из 4-амино-хлор-пиперидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 39. 4-Амино-хлор-а-циклогексил-а-(3-пирролидино - пропил) - бензиловый спирт.Т. пл. 144 - 146 С.Изготовлен из 4-амино-хлор-пирролидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1.П р и м е р 40. 4-Амино-бром-хлор-а-циклогексил-а- (3-пиперидино-пропил) - бензиловый спирт.Т. пл. 137 - 139 С.Изготовлен из 4-амино-бром-хлор-пиперидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1,П р и м е р 41. 4-Амино-бром-а-циклогексил-а-(3-(4-метил-пиперидино)-пропил 1 - бензиловый спирт.Т. пл. 153 - 155 С.Изготовлен из 4-амино-бром- (4-метилпиперидино) -бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1,П р и м е р 42. 4-Амино-бром-а-циклогексил-а- (3-пирролидино - пропил) - бензиловый спирт.Т. пл, 145 - 147 С,Изготовлен из 4-амино-бром-пирролидино-бутирофенона и циклогексилбромида аналогично примеру 1, 429584 10 Предмет изобретения Способ получения аминозамещенных третичных бутанолов общей формулы 1 ОНС-СНг-СНг,-СНг-КВВч На 1 Нг" где На 1 - хлор, бром;К 1 - водород, хлор, бром;К, и Яз могут быть одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или адамантильные радикалы, причем один из радикалов К и Кз - водород или 20 вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может быть замещено окси-, алкокси-, фенильными или низшими алкильными радикалами;25 К 4 - неразветвленный или разветвленныйалкильный, циклоалкильный, норборнильный, фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксиль ными или низшими алкильными радикалами,или фенильный радикал, замещенный окси-, алкил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, фенокси-радикалами и фтором, хлором или бромом, или их солей, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соединение общей формулы 11 01, ВгС-СНг-СИг-СНг-Кь,Н 01 Нф 40 где К, - К, и На 1 имеют указанные значения, 45 подвергают взаимодействию с металлоорганическим соединением формулы 111 К 4 - Х,50 где К 4 имеет указанное значение;Х - атом металла 1 и 11 группы Периодической системы или галогенид металла,в присутствии растворителя, причем активные атомы водорода в исходных реагентах 55 замещают отщепляемыми защитными радикалами, например триметилсилил-, трифенилЗаказ 3599/8 Изд. Мо 859 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сепунова, 2 метил- или тетрагидропиранилгруппой, с последующим отщеплением защитных групп ивыделением целевого продукта в виде основания или соли известным способом. Приоритет по признакам:13,10,69 - На 1 - хлор, бром; К, - водород, хлор, бром;Кг и Йз могут быть одинаковые или различные, неразветвленные или разветвленные алкильные, алкенильные, диалкиламиноалкильные, циклоалкильные, фенильные, аралкильные или адамантильные радикалы, причем один из радикалов К, или Кз - водород или вместе с азотом образуют кольцо пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, гексаметиленимина или камфидина, которое может быть замещено окси- или низшими алкильными радикалами;К, - неразветвленный или разветвленныйалкильный, циклоалкильный, норборнильный,5 фенильный, аралкильный, нафтильный, пиридильный или тиенильный радикал, циклоалкильный радикал, замещенный гидроксильными или низшими алкильными радикалами илифенильный радикал, замещенный окси-, ал 10 кил-, алкокси-, алкилтио-, трифторметил-, фенил-, фенокси-радикалами и фтором, хлоромили бромом.28.08.70 - К 2 или Кз - вместе с азотом образует кольцо пирролидина, пиперидина, пи 15 перазина, морфолина, гексаметиленимина иликамфидина, которое может быть замещено алкокси- или фенильными радикалами,