9в-окси-2-фенил-бензотиофено (2, 3е) 1, 3, 4-тиадизан, обладающий способностью повышать физическую выносливость

(23) П риоритет по делам изобретений и открытий( 088.8) Дата опубликования описания 25.09.80(54) 9 в-ОКСИ - ФЕНИЛ-БЕНЗОТИОФЕНО-(2,3-е) -- 1,3,4-ТИАДИАЗИН, ОБЛАДАЮ 1 ЦИЙ СПОСОБНОСТЬЮ ПОВЫШАТЬ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ обладающим зическ вь 3Изобретение относится к новому соединению, которое является производным новой гетероциклической системы и представляет собой 9 в-окси-фенил-бензотиофено-( 2,3-е)-1,3,4 тиадиазин.Известно использование для повышения физической работоспособности психо- стимулятора-фенамина 111,Но применение этого соединения сопровождается целым рядом нежелательных побочных эффектов, которые в значительной мере ограничивают его использование с подобной целью, Поэтому егочаще используют для профилактикч умственного и физического утомления. Кроме того, этот препарат обладает довольно высокой токсичностью и значительной вариабельностью индивидуальных реакций; длительное (даже в течение нескольких дней) использование фенамина практически не возможно. Целью настоящего изобретения является расширение ассортимента средств, по 2вышающих физическую выносливость и обладающих улучшенными свойствами,Это достигается 9 в-окси-фенил-бензотиофено-( 2, 3-е) -1, 3,4-тиадиазином формулы способностью повышать фиую 1 носливость. Последний спо собствует повышению физической вынос ливости животных в период восстановления после истощающих нагрузок и обла дает низкой токсичностьюЭто соединение не только не было описано само по себе, но и является первым полученным представителем новой гетероциклической системы - бензотиофено-( 2,3-е)-1,3,4 -тиадиазина.(Р0,01) (Р0,1) 10 мг/кг 9120 мг/кг 1393040 мг/кг 108Контроль 100В последующих опытах исслецовалосьвлияние препарата на длительность повторного плавания мышей. Животным прецвари 5тельно давалась стандартная нагрузка втечение 10 мин ( плавание с грузом, равным 5% от веса тела). Затем сразу жевводился препарат внутрибрюшинно в дозах 10, 20, 40 мг/кг веса тела и через 60 мин мыши совершали повторноеплавание, Выявлено, что ввецение препарата после начальной дозированной нагрузки, вызывает увеличение длительности 5повторного предельного плавания (в %)соответственно дозам10 мг/кг 284 (Р С 0,001)20 мг/кг 303 (Р С 0,001)40 мг/кг 176 (Р С 0001)Контроль . 1 00Предварительные опыты на мышах показали, что предлагаемое соединение вызывает значительный прирост длительности повторного предельного плавания 5мышей (особенно в дозах 10-20 мг/кг)на фоне стандартной нагрузки. С цельюдальнейшего выявления особенности специфического действия препарата были поставлены опыты на крысак. Оценивалось ДЕг Реакцию проводят в спирте при наг- ревании. Выход сырого продукта 78- 80%, после очистки - 53-55%. Строение4 продукта реакции подтверждается данными элементного анализа и отсутствием час тоты карбонила в ИК-спектре.Найдено,%: С 60,04; 60,19; Н 3,10; 3,24; М 9,57; 9,46; Ь 2 21,60.С, НИ ОЬ,.Вычислено,%: С 60,39; Н 3,38; й 9,39; Ь 21,49.П р и м е р. Смешивают 4 г (0,0263 моля) тиобензоилгидразина, 6,27 г (0,0263 моля) 2-анилатионафтенхинона,3, 125 мл спирт и кипятят на водной бане с обратным холодильником 1,49;50 3 76Упомянутое вещество представляетсобой красные кристаллы, имеет т. пл,221-222 С, после многократной пере 0кристаллизации из смеси диметилформамида со спиртом (2:1 по объему)227-228 С, не растворяется в воде,отрудно растворяется в диметилсульфоксиде, растворяется в хлороформе,Вещество однородно по данным тонкослойной хроматографии, Для его очисткидостаточно двукратная кристаЛлизация,Для тонкослойной хроматографии вещество наносят на силуфол ОЧ 254 ввиде раствора в смеси диметилформамида со спиртом (2:1) и после высушивания хроматографируют в бензолеР -0,57. Вещество как в видимом, таки в Уф- свете не содержит примесей,в том числе исходного 2-анила тионафтенхинона,3.Строение вещества подтвержцено дацными Уф-и ИК-спектрами.Предлагаемое соединение получаютпутем конденсации 2-анила тионафтенхинона,3 с тиобензоилгидразином принагревании в спирте по приведенной нижесхеме. В условиях конденсации промежуточный продукт реакции 2-тиобензоилгидразон тионафтенхинона,3 замыкаеттиациэиновое кольцо. 51 О152 О25 при перемешивании в течение 1 ч, После остывания в течение неокольких часов выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом (4 к 7 мл) и сушат при 75 С, Получают 6,2 г вещества в видеопорошка кирпичного цвета, выход 78,5%, после перекристаллиэации из смеси диметилформамида со спиртом образуются блестящие красные кристаллы, т. пл.227-228 оС.Были провецены фармакологические исследования предлагаемого соединения. В предварительных опытах изучалось влияние исслецуемого вещества на длительность плавания мышей цо утомления на фоне введения препарата. Препарат вводился внутрибрюшчо в дозах 10,20, 40 мг/кг веса за 1 ч цо плавания",мышей при температуре воды 25-26 С. Груз, равный 5% от веса тела, фиксировали на хвосте животных. Было обнаружено, что предварительное введение изучав мого вещества в разных дозах не вызывает изменений длительности плавания мышей. Так, длительность плавания мышей (в %) по отношению к контролю была при дозеГруппы Длительность бега в разные сроки периода восстановления, мин 4 24 48 37, О+2 40,213 40,2339,СН 1,0 39 54:1 2 39, 01,2 12,0+2,3 Контроль Начальная 37, СНОтношение повторной и начальной работы, % 100 90 30 22,512 22,3+2 Начальная 24, 8+2,2 24, 2+2, 2 26, Щ 2 17,6+1 29, Оф 3 Фена мин 6,6+0,7 7,0+1,2 Повторная 6, СН.1, 1 Отношение повторной и начальной работы, % 26 28 Начальная 47,СН.1 42,Щ 1 24,0;2 Повторная 22, 00,8 49, СН,9 9,0+1 25,СФ 1,2 22,0 й 2 40,0+1,5 31,03 Предла гаемое соединение Отношениеповторной и начальной рабо.ты, % 140 160 117 47 влияние предлагаемого соединения на процесс восстановления работоспособностипосле максимальной нагрузки. Эффекты.препарата сравнивались по всем параметрам с известным стимулятором центральной нервной системы - фенамином. Животные выполняли. бег на третбане до отказа при скорости движения ленты 3840 м/мин. После завершения работыкрысам внутрибрюшинно однократно вво- О Повторная 11,3+0,9 15,0+1 На основании полученных данных мож но отметить отчетливое угнетение работоспособности в раннем восстановитель 55 ном периоде на фоне сульфата фенамина и положительное влияние предлагаемого вещества в эти же сроки. Кроме того, однократное введение препарата сразу дился изучаемый препарат в дозе 15 мг/к и через 1,2,4,24,48 ч они выполняли повторный бег на третбане до утомления. Аналогичную работу совершали контрольные животные и крысы, получившие сульфат фенамина (3,75 мг/кг).Влияние фенамина и предлагаемого соединения на длительность повторной работы в восстановительный период представлено в таблице,после завершения истощающей нагрузки не только способствует восстановлению работоспособности в ранние сроки после нагрузки, но и заметно увеличивает длительность повторной работы через 24 и 48 ч. Фенамин, хотя и дает прирост работоспособности через 24 ч, но в це7 765269 дом влияет на процесс восстановпения отрицательно ( особенно в ранние сроки).В етом отношении предлагаемое соединение выгодно отличается от фенамина,обладающий способностью новьическую выносливость,Источники информациипринятые во внимание при эк1. Михельсон М. Я., Астани др. Испытание действия фенамонника и других стимулятороспортивном беге, -Фармакологсикология, 1943, в.ч 4,3. шать фи з Таким-бензотиофповышает пертин 1 О,азин ина, ли 1 ИС прии токк и животныхобладает5/25 Тираж 495 ПоИНИИП 1 Государственного компо делам изобретений и от 3035, Москва, Ж, Раушская писноеитета Скрытийнаб., д,лиал 111 П "11 атент", г, Ужгород, ул. Проектна Острая токсичность определялась на мышах. Препарат вводился внутрнбрюшинно. Статическая обработка полученных данных производилась по методу. Беренса. Найдено, что ЛДо равно 2440,5 мг/кг, т. е, оптимальная доза составдяет 1/163 от ЛДБО ( у фенамина 1/10-1/12). образом, 9 в окси 2 фен ено-( 2,3-е) -1,3,4-тиад физическую выносливост после истощающих нагру чень низкой токсичност 440,5 мг/кг),8 Формула изобретения