Способ получения n -глюкофуранозид-6-ил-n нитрозомочевины

и 910118 Союз Советскнк Соцналнстчческнл РеспубликОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕ Н ИЯК ПАТЕНТУ ый к патентикован о делам изобретенм 8 крьиий ата опубликования описани 02,82 11 ностранец рослав Станек72) Автор изобретения Иностранная фирм "Циба-Гейги АГ (Швейцария) 71) Заявит 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Й, -ГЛУКОФУРАНОЗИД-ИЛг НИТРОЗОИОЧЕВИНЫЭ б получе нитрозо- единеда, назвестен спо 11 зобретение относится к получению новых производных нитрозомочевины, н частности 11-глюкофуранозид- ил-М -нптрозомочевины формулы нием с вариьной темМК- СО -Моед оеди -рсенал а -ем,ель достигается оединения общей С 3,алканоил С представл алкдлкил С -водород,Й 2 вместеи С - С де ют собоил С,-С сн,-юк-о-сн ь и ал килиде 3 е на ил; В, - алкил С,1- С К - алкил С- С Указанные соединеиологическую активн 0-З Б и хлор проявляю ть.(З 1) 7359/77 соединении нитрозирований с подвижным атомом водорпримср третичных аминов, претельно растворенных в минералкислоте, нитритом натрия проратуре не вьппе 10 С 111.Цель изобретения - синтезнений формулы 1.ОЦель изобретения - синтезнений формулы 1, расширяющихсредств воздействия на живойнизм,Поставленная цчто нитрозируют сформулы10118 3 9где , Й 2 Й, , В имеют вышееуказанные значения, нитритом натрияв присутствии минеральной кислоты,Реакцию предпочтительно проводятпри температуре низкой, например от10 до 30 С.Исходные вещества, которые применяют при этом способе.,также являются новыми. Их можно получить известными методами из соответствующих, незамещенных в положении 6 глюкофураноз, например, в результатевзаимодействия до получения реакционноспособных эфиров, например, салкансульфокислотаии, арилсульфокислотами или гдлогенводородными кислотами, затем до окислов и восстановлением этих окислов по б-дезокси-баминоглюкофуранозы, которую затемконденсируют с подходящим производным Й = В . - карбаминювой кислоты,например, с соответствующим изоцианатом 6-дезокси в 63 - Вб -уреидо) -глюкофуранозы,Новые соединения общей формулы 1могут существовать в виде чистых сили э - изомеров или в виде изомерныхсмесей. Последние могут быть разделены по их физико-химическому различию на составные части известнымиметодами на чистые изомеры, например,с помощью хроматографического разделениятонкослойной хроматографиейили с помощью какого в ли другогоспособа разделения,Новые соединения обладают ценнымифармакологическими свойствами,особенно хорошее действие они показываютпри различного рода трансплантабельных опухолях и лейкемиях, а такжечастично гри индуцированных вирусамилейкемиях.Соединения эффективны в дозах 25500 мг/кг 1, р, и оказывают сильноезамедляющее действие на рост опухолей у мыцей, например, с ЕЬг 1 сй-Рзс 1 сез-Каггпол или с Нагд 1 пс 1-РаззеуМеЬгощ, а также у крыс с озИдаЛзсЬ 1 сезагсощ. Аналогичные дозыпродлевают жизнь по сравнению с контрольными образцами мышей, например,с лейкемией 1 1210 или Ваизсбег лейкемией.Так, при применении этил-дезокси,5-ди-О-метил-б-( 3-метил-нитрозо-уреидо)- - З-глюкофуранозидапри дозировке 50-250 мг/кг 1,р.достигают 80-1003-ное замедление ростаназванных опухолей и продление жизни 4при лейкемии 1. 12 О приблизительнона бОЕ, а также в случае перордльноговведения мышам с Йа 0 зсбег лейкемией -приблизительно на 1003.Совместимость новых соединейийхорошая, Ь случае нормальных животныхпосле трехнедельного пероральноговведения препаратов не наблюдаешьсямакроскопических изменений органов, О П р и м е р 1. Раствор 60,7 гэтил,5-ди-О в мет-дезокси-( 3 метил-уреидо)-с.-Э-глюкофуранозидав 500 мл воды, охлажденный до 0 С,и 15 мл уксусной кислоты смешивают 15 15 мин по каплям с раствором 15,8 гнитрита натрия в 80 мл воды, перемшицают 1 ч при такой же температуреи оставляют стоять 16 ч при комнатной температуре. Выкристдллизовавр 0 шийся продукт отсасывают, промываютнебольшим количеством ледяной водыи высушивают. Маточник экстрагируютхлороформом, высушивают органическуюфазу над сульфатом магния и отгоня ют растворительОстаток очищают через хроматогрдфическую колонку с силикагелем с метиленхлоридом - этилдцетатом (85;15), кристаллическийпродукт соединяют с первым кристал- ЗО лизатом и перекристдллизовывдютз смеси эфир-петролейный эфир.Этил 3,3-ди-О-метил-б-дезокси-б-(З-метилнитрозоуреидо-Д Э-глюкофуранозидплавится при 90 С, значение Я 0,45тна тонкослойной силикагелевой плас- .тине в системе метиленхлорид-метанол (15; 1;.о = 43 + 1 (хлороформ,С = 1,465) . 40Исходное вещество может быть получено следующим образом,Раствор 207 г 3,5-ди-О-метил,2 изопропилиден-сЭ -глюкофуранозыв 600 мл абсолютного пиридина при45перемешивании и внешнем охлаждениипо каплям в течение 45 мин смешиваютс 67 мл хлорангидрида метансульфокислоты и оставляют стоять 4 ч прикомнатной температуре. Добавляют50 мл воды и испаряют по прошествии56 еще 15 мин основное количество пиридина. Остаток вносят в эфир, эфирныйраствор промывают водой, охлажденнойльдом 2 н, соляной кислотой, водой,насыщенным раствором кислого карбона 55 та натрия и водой, высушивают надсульфатом магния и растворитель отгоняют. Маслянистый остаток представляет собой 3,5-ди-О-метил910118 1,2-0-изопропилиден-б-О-мезил-д. в ,Эглюкофуранозы со значением 1 035 натонкослойной силикагелевой пластинев системе метиленхлорид - этиловыйэФир (85:15). 5240 г этого продукта растворяютв 1700 мл М,й - диметилформамида,смешивают с 142 г уксуснокислогонатрия и 170 мл воды и перемешиваюто3 ч при 110 С. Реакционную смесь 10охлаждают, фильтруют и испаряютФильтрат. Остаток переносят в эфир,промывают водой, высушивают над сульфатом магния и растворитель дистиллируют. Получают б-ацетил-дезокси3,5-ди-О-метил,2-0-изопропилидек-с 1. - Э -глюкофуранозы в виде желтоватого иэсла со значением Ку 0,61 натонкослойной силикагелевой пластинев системе метиленхлорид-этиловый эфирр 0-1 (хлороформ, с = 1,915).Раствор 193 г этого соединения в3500 мл 1 н. спиртового раствора соляной кислоты оставляют стоять 18 ч 25при комнатной температуре. Непосредственно после этого испаряют основное количество растворителя с водоструйным насосом, остаток переносятв эфир и раствор промывают водой, ЗОнасыщенным раствором гидрокарбонатанатрия и водой, высушивают над сульФатом магния и испаряют досуха. Полученную смесь изомеров разделяют с помощью хроматографической колонки насиликагеле смесью метиленхлорид - эти.ловый эАир (85:15) . Этил-б-ацетил-бдезокси,5-ди-О-метил- с(.- Э -глюкофураноэид имеет значение Ку 0,32 натонкослойной силикагелевой пластинев системе метиленхлорид-этиловыйэфир(85:15) и оптическое вращениео(г = 56 +1 (хлороформ, с = 0,89).У соответствующего глюкофуранозидав такой же системе значение К = 11.21,9 г этил-ацетил-дезокси 3,5-ди-О-метил-о 1. - .О -глюкофуранозида в 200 мл этанола в присутствии2 г 5 Е-ного палладия на угле восстанавливают водородом. После того,какотфильтруют катализатор и отгонятдистилляпией растворитель (спирт),получают этил-б-амино-б-дезокси,5 ди-метил-о - 2 -глюкофуранозида ввиде желтоватого масла,дия на угле восстанавливают водородом, После отделения катализатора иотгонки растворителя получают 6-амико-б-дезокси,5-ди-О-метил,2-0 изопропилиден-Д - З -глюкофуранозыв виде бесцветного масла, 33,2 г 5этого продукта растворяют в 250 млэтанола и при перемешивании по каплямв течение 30 мин смешивают с раствором 8,4 млметилизоцианата в 25 млметиленхлорида. Продолжают перемешивание еще 60 мин, после чего реакционную смесь испаряют досуха и остаток кристаллизуют из ацетона, Полученная таким образом б-дезокси,5 ди-О-метил,2-0-изопропилиден-б-(3-метилуреидо)- 4 -3=глюкофуранозасо значениемК 0,45 на силикагелего +в системе ацетон и о =-57 + 11 хлороформ, с = 1,987) плавится при 166-69 С. 55 Раствор 74,9 г этого масла в 550 мл этанола смешивают с раствором 18,5 г метилизоцианата в 60 мл метиленхлорида по каплям в течение 1 ч и реакционную смесь испаряют досуха. Полученный этил-деэокси,5-ди-О-метил-б(З-метил-уреидо -З -глюкоф,ранозида кристаллизуют из смеси этиловый эфир - эфир. Т,пл.144 С, о= 57 + 1( хлороФорм, с = 1, 1,134) и значение 1 0,22 на силикагеле в системе метиленхлориц - метанол (15 1)П р и м е р 2. Раствор 33,4 г 3,5-ди-О-метил-б-дезокси,2-изопропилиден-(3-метилуреидо)-д. в ;11-глюкоФуранозы в 280 мл воды, охлажденный до 0 - 5 С и 8,0 мл ледяной уксусной кислоты смешивают 30 мин с раствором 8,5 г нитрита натрия в 40 мл воды по каплям. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0-5 С и 18 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого раствор экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют досуха, Остаток хроматографируют на 1200 г силикагеля смесью метиленхлорид - этиловый эфир (85:15). Фракции со значением К 0,41, с 6 - дезокси - 5-ди в 0- метил,2-изопропилиден-б-(З-метил- -3-нитрозоуреидо) - - З -глюкофурановой кислоты высушивают досуха;о(г = - 49 + 1 (хлороформ, с = 1,127). Применяемый исходный материал получают следующим образом.60,0 и б-ацетил-б-дезокси,5-ди- О-метил,2-0-изопропилиден-о(.-З - глюкофуранозы растворяют в 600 мл этанола и в присутствии 57-ногопалла910118 П р и м е р 3, Раствор 52,4 гэтпл-б-дезокси,5-ди-О-метил-( 3 метилуреидо)-- Э -глюкофуранозидав 420 мл воды, охлажденный до 0-5 С,и раствор 24,5 мп уксусной кислоты 5при перемешивании по каплям в течение 45 мин смешивают с раствором25,4 г нитрита натрия в 130 мл водыи в течение 18 ч перемешивают приодинаковой температуре. Непосредственно после этого экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой, высушивают над сульфатоммагния и испаряют досуха. Остатокхроматографируют на силикагеле смесью 15метиленхлорид - этиловый эфир (85; 1.Фракции с этил-б-дезокси,5-ди-Ометилв ( 3 в мет-нитрозоуреидо) -1 э -Э -глюкофуранозидом со значенисм15 объединяют и испаряют досуха; 20с п =-571 (хлороформ, с = 1,858,Применяемое исходное соединение может быть получено следующим образом.24 г этил-б-ацетил-б-дезокси,5- ди-метил в - Э - глюкофуранозида растворяют в 40 мл метанола и в присутствии 57. в но палладия на угле восстанавливают водородом. Катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют досуха. Полученное 6 - амино производное можно сразу далее подвергать взаимодействию.Раствор 39,2 г этого соединения в 330 мл этанола при перемешивании по каплям в течение 40 мин соединяют 35 с раствором 10 мл метилизоцианата в 30 мп метиленхлорнда и оставляют стоять 16 ч, при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь испаряют досуха и 40 остаток переносят в этиловый эфир. Раствор фильтруют через активированный уголь и испаряют досуха. Полученное масло представляет собой этил -дезокси,5-ди-О-метил- 45 ( 3-метилуреидо) --Э-глюкофуранозид со значением К 0,10 на силикагеле в системе метиЛенхлорид-метанол (15:1) .П р и м е р 4. Аналдя из соответствующих и огично, исхо 50 сходных вены следующие где Й - алкил С, - С;Й д - водород, алЙ,1 и Й 2 вместе пр55алкилиден С - СЗ;Й - . алкил С, - С, бЙ - алкил С,1- СЗ;Й 5 алкил С 1 С 5 илиС 1-С 5, отли чаюш единения: этил-0-ац-6-дезокси,5 кофураноэид; ил еидо орал к 1 еств могут быть полу эил-ГЗ-хлор этил-ни т розоуреидо)-6-дезокси,5-ди-О-метил-о( -Э -гл:кофуранозид;этил-( 3-н-бутил-нитрозоуреидо)-6-дезокси,5-ди-О-метил-о -З-глюкофуранозид;этил-дезокси-0-метил-(3-метил-нитрозоуреидо)-Ы - Х)-глюк,фуранозид;этил-0-этил-дезокси-(3-метил-З-нитрозоуреидо)-3-0-пропил-с 1.-Э- глюкофуранозид;этил-0-бензил-дезокси-0-метил-(З-метил-З-нитрозоуреидо)-4.-Эглюкофуранозид.П р и м е р 9. Раствор 5,0 гэтил-б-амино-б-дезокси,5-ди-О-метилглюкофуранозида в 40 мл хлороформа,охлажденный до ООС, при перемешиваниисмешивают с раствором 2,5 г 14-нитрозо-метилкарбамилацетила в 40 мп эфира10 мин, добавляя по каплям, и далееперемешивают реакционную смесь 1 чна ледяной бане и последующие 3 ч прикомнатной температуре. Раствор наполовину упаривают, промывают охлажденной льдом 2 н. соляной кислотой,водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушиваютнад сульфатом магния и испаряют досуха. Кристаллический остаток этилдезокси,5-ди-О-метил-б-дезокси-(3-метил-нитрозоуреидо) - О(.-0 -глюкофуранозида перекристаллизовываютиз смеси эфир - петролейный эфир.Т.пл. 90 С, сК = 43 + 10 (хлороформ,с1,102),Формула изобретенияСпособ получения М -глюкофурано -зид-ил- й -нитроэомочевины общейформулы Г