Способ получения 4-4-ди(2-оксиэтил)аминофенокси бензилацетиламиномалонового эфира

ОП ИКАНИЕЙЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветсккхСоцмалмстнческкхРеспублик(23) Приоритет по делам изобретений и открытийЛенинградский ордена Трудового Красного Знаменитехнологический институт имени Ленсовета(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-4-ДИ(2-ОКСИЭТИЛ) АМИНОФЕНОКСИ- -БЕНЗИЛАЦЕТИЛАМИНОМАЛОНОВОГО ЭФИРА 1Изобретение относится к химической технологии, конкретно, к усовершенствованному способу получения 4-4-ди(2- -оксиэтил)аминофенокси-бензилацетиламиномалонового эфира - промежуточного продукта в синтезе противоопухолевого препарата фентирина,Известен способ получения 4-14-ди( 2- -оксиэтил)-аминофенокси -бензилацетиламиномалонового эфира гидрированием 4- -(4-нитрофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира на катализаторе РД на СаСО в смеси этилацетат-метанол, Далее отфильтровывают катализатор, фильтт 5 рат упаривают и выделенный 4-(4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалоновой эфир перекристаллизовывают и обрабатывают окисью этилена в водной уксусной кислоте при комнатной температуре.20Целевой продукт выделяют нейтрализацией реакционной массы бикарбонатом натрия с последующей экстракцией этилацетатом, упариванием этилацетатного раство 2ра и кристаллизацией 1 . Выход целевого продукта 65%.Целевой продукт, полученный указаннымспособом, содержит примеси 4-(4-ацетиламинофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира, 4-(4-аминофенокси) -бензилаце- тиламиномалонового эфира и 4-4-(2-оксиэтил)аминофенокси-бензилацетиламиномалонового эфира. Последующей кристаллизацией целевого продукта не удается полностью освободиться от примесей, что ухудшает качество полученного из него лекарственного препарата фентирина. Другими недостатками указанного способа являются низкий выход целевого продукта, а также большое число технологических стадий (фильтраций, экстракций, нейтрализации, упариваний, кристаллизаций). Цель изобретения - упрощение технологии процесса, повышение вькода и качества целевого продукта.3 7 538Это достигается способом получения 4-14-ди ( 2-оксизтил) -аминофенокси 1-бензилацетиламиномалонового эфира формулыю-ср, СООс Н5ц ОСН;С-и Исоси,йО-СН,СЧ, ЛООС,Нь гидрированием 4-(4-нитрофенокси)-бенОзилацетиламиномалонового эфира в присутствии катализатора - никеля Ренея, в водно-диоксановой среде с последуюшей обработкой полученного при этом 4- (4-аминофенокси) -бензилапетиламиномалонового15эфира окисью этилена в водно-диоксановойсреде.С целью интенсификации процесса обраоотку окисью этилена ведут с добавлениемводы в 2-4 приема,20,Отличительными признаками способа являются осуществление гидрирования в присутствии катализатора - никеля Ренея иосушествлепие всего процесса в водно-диоксановой среде.25Согласно предлагаемому способу, 4-(4-и итр офен окс и ) -бензилацет ила миномал оновый эфир растворяют в диоксане и в полученный раствор вносят катализатор- никель Ренея в воде, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре до поглошения расчетного количестваводорода, По окончании гидрирования в реакционной массе, по данным тонкослойнойхроматографии (ТСХ), обнаруживаетсятолько 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалоновый эфир, который выделяютразбавлением реакционной массы юдой.Лальпейшую обработку окисью этилена(оксизтилирование) можно проводить и без40предварительного выделения 4-(4-амино фенокси) -бензплацетиламиномалоновогоэфира, Оксиэтилирование осуществляют добавлением окиси этилена в водно -диоксановый раствор 4-(4-аминофенокси)-бензилацетпламиномалонового эфира и реакционную смесь выдерживают при комнатнойтемпературе до тех пор, пока в реакционной массе, по данным ТСХ, будет обнаруживаться только 4-4-ди(2-оксиэтил)- 50-аминофенокси-бензилацетиламиномалоновый эфир,При увеличении количества воды в водно-диоксановом растворе на стадии оксиэтилирования возрастает скорость реакции,однако количество воды должно быть таким, чтобы сохранялась гомогенность реакционной.массы, Интенсификации процесса способствует также дробное добавле 45 фние воды в ходе реакции, поэтому предпочтительно воду добавлять не сразу, а в2-4 приема.Целевой продукт выделяют разбавлением реакционной смеси водой с последуюшим отфильтровыванием выпавшего в осадок целевого йродукта. Выход 92-93,5%от теоретического,Пример 1.а) Гидрирование 4-(4-нитрофенокси) --бензилацетиламиномалонового эфира,44,4 г (0,1 моль)-4(4-нитрофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфирарастворяют в 600 мл диоксана и в полученный раствор вносят 13 г пасты никеля Ренея и 10 мл воды. Гидрируют прикомнатной температуре до поглощениярасчетного количества водорода (6,72 л),По окончании гидрирования в реакционноймассе, по данным ТСХТСХ анализ проводят на пластинках "Силуфол - цН -254в системе хлороформ, нас. ЯН -метанол-диоксан (10:1:1)1, обнаруживается только 4-(4-аминофенокди) -бензилацетиламиномалоновый эфир (К=0,75). Катализатор отфильтровывают, фильтрат разбавляют 1,8 л воды и отфильтровывают выпавший при этом осадок, промывают водой исушат при 50 С, Выход 38, 1 г ( 92/о),т.пл, 148 С.Найдено,%: С 63,74; Н 6,50,СцнИ,О,.Вычислено,%: С 63,76; Н 6,32.б) Оксиэтилирование 4-(4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира,41,4 г (0,1 моль) 4 - (4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира растворяют в 600 мл диоксана и в полученный раствор при комнатной температуре добавляют 600 мл воды и 99,4 мл (2 моль) перегнанной окиси этилена, Через 6 ч реакционную массу разбавляют 600 мл воды, а еше через 6 ч - 300 мл воды, выдерживают при комнатной температуре еше 24 ч до тех пор, пока в реакционной массе, по данным ТСХТСХ анализ проводят на пластинках "Силуфол-ОУ - 254" в системе хлороформ, нас. ИН, -метанол-диоксан ( 10:1. 1) ) будет обнаруживаться только 4-4-ди(2-оксизтил) аминофенокси-бензилацетиламщомалоновый эфир (К=0,45).По завершении процесса реакционную массу разбавляют 1,5 л воды и отфильтровывают выпавший при этом осадок, про 0 мывают его водой, сушат при 50 С, Выход 46,9 г (93,5%), т,пл. 102-103 ОС.753845 Выход Времяреакции,ч Количество использованной воды, л Количество Номер опыта В % добавленное (в %)период прохожденияреакции а выио ение сана,л е а 70%(время от наала реакии ч) а 40% время о ачала ре ии,ч 46,9 93,5 46,9 93,5 46,8 93,4 216 0,20,2 0,2(24 О,5(2 Найдено,% С 62,22; Н 6,74.СОН 4 М, О,Вычислено,%: С 82,14; Н 6,82.П р и м е и 2. В этом примере проводят синтез 4- 14-ди(2-оксиэтил) аминофенокси 1-бензилацетиламиномалонового эфира без предварительного выделения 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира.44,4 г (0,01 моль) 4-(4-нитрофенок Оси)-бенэилацетиламиномалонового эфирарастворяют в 600 мл диоксана и в полученный раствор вносят 13 г пасты никеляРенея и 10 мл воды. Гидрируют при атмосферном давлении и комнатной темпера туре до поглощения расчетного количестваводорода (6,72 л), По окончании гидрирования в реакционной массе, по даннымТСХанализ проводили на пластинках "Силуфол-МО" в системе хлороформ, нас.20МН 5,-метанол-диоксан (10:1:1)1, обнаруживается только 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалоновый эфир (Ют 0,75),Катализатор отфильтровывают, к фильтратупри комнатной температуре добавляют590 мл водыи 99,4 мл (2 моль) перегнанной окиси этилена, Через 6 ч реакционную массу разбавляют 800 мл воды, аеще через 6 ч - 300 мл воды. Выдерживают при комнатной температуре еше 24 чодо тех пор, пока в реакционной массе, поданным ТСХ, будет обнаруживаться втой же состеме только 4-4-ди(2-окси-,этил) аминофенокси 1-бензилацетиламиномалоновый эфир (2=0,45). 35По завершении процесса реакционнуюмассу разбавляют 1,5 л воды и отфильтровывают выпавший при этом осадок, промывают водой и сушат при 50 С. 6Выход 44,5 (88,5%), т.пл, 103 С,Найдено,% С 62,18; Н 6,69,С, НИО,.Вычислено,%: С 62,14; Н 6,82.П р и м.е р 3. В этом примере проводят оксиэтилирование 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфирабез добавления воды в ходе реакции,41,4 г (0,1 моль) 4,(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира растворяют в 600 мл диоксана и к полученному раствору при комнатной температуредобавляют 600 мл воды 99,4 (2 моль)перегнанной окиси этилена. Через 96 ч,по данным ТСХ, обнаруживается только4- 14-ди (2-оксиэтил) аминофенокси-бенэилацетиламиномалоновый эфир (2=0,45).По завершении процесса реакционнуюмассу разбавляют 2,4 л воды и отфильтровывают образовавшийся при этом осадок,промывают его водой и сушат при 50 С.оВыход 46,8 г (93,4%), т.пл, 102-103 С,Продукт хроматографически однороден иидентичен полученному образцу по примерам 1(б),2,П р и м е р 4. По аналогии проводятоксиэтилирование при различном соотношении вода-диоксан. В опьггах 1,3,5 оксиэтилирование проводят при постоянномсоотношении вода-диоксан, а в опьгтах2,4,6 в ходе оксиэтилирования проводятдробное добавление воды в реакционнуюмассу.Оксиэтилированию подвергают 99,4 г(О, 1 моль) 4-(4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира в воднодиоксановых растворах. Полученные результаты приведены в таблице.753845 Составитель Г, АнтоновичаРедактор Ли Ушакова Техред Ж. Кастелевич Корректор Г, Назарова Заказ 4839120 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Б, Раушская наб., д, 4/5/Н /О lСН-С КНСОСНзнО сн,СН,СОоСН чо гидрированием 4(4-нитрофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира в присутствии металлсодержашего катализатора всреде растворителя с последующей обработкой полученного при этом 4(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалоновогоэфира окисью этилена в органическом растворителе в присутствии воды, о т -л и ч а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения технологии процесса, повышения выхода и качества целевого продукта,в качестве металлсодержащего катализатора используют никель Ренея и весьпроцесс ведут в водно-диоксановой среде.2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что, с целью интенсификации процесса, обработку окисью этиленаведут с добавлением воды в 2-4 приема.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Р, Вйгдей, Е.Е.1.Вше СИОас 11 чЕагпюоаеи 2 ь оаб рер 6 беь.в. ььгйЬезЪ о 1 р-оьЖ 1 оеа рье 4 С саабсйоугвеЮу 1 еЮегь о 1 1 угоЫоЕ 2,СЬГО ЬОС 1957, 1816-19 (прототип),