Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-5 метилового эфира 2(2-аминоэтоксиметил )-4-(2-хлорфенил)-6 метил-1, 4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты

-карбоновойспособу пол зо го ится к получ 1,4-дигидро латнои солисоли) амлодип динности ислоты, в част чения новой бе ыи эфир-(2-хлорфенилиридин,5 Амлодип ин161 моль) ид идин ленном м амлодип и ческ ство нол, деп (326,4 м золсульф растворя туобре теестных кис т в ия - создание н методов способа нения, обл армакологи ванном спирт дающе чески о рядом ценных и физиологичег бретен т и прим добавляючившийс х своиств,руется слеильтровываю ие иллюсерами,объема пром ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОЛСУЛЪФОНАТНОЙ СОЛИ 3-ЭТИЛ-МЕТИЛОВОГОЭФИРА 2-(2-АМИНОЭТОКСИМЕТИЛ)-4(2-ХЛОРФЕНИЛ)-6-МЕТИЛ,4 -ЛИГИДРОПИРИДИН,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСОТЫ(57) Изобретение относится к гетерциклическим соединениям, в частнос 3-этил-мети- иноэтоксиме-метил,4-ди арбоновой кислоть золсульфонатнои соллового эфира 2-(2-атил) -4- (2-хлорфенил являющегося антиишеминтигипертоническим сред ол ения нового сое 07 П 211/90, А 6 К 07 Л 211/82//А 61 К ти к получению бензолсульфонатнойсоли 3-этил-метилового эфира 2(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил) в -метил,4-дигидропиридин 3,5-дикарбоновой кислоты, которыйявляется антиишемическим и антигипертоническим средством. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих фармакологическимисвойствами. Получение целевого соединения ведут из 3-этил-меткповогэфира 2-(2- аминоэтоксиметил)-4(2-хлорфенил)-6-метил,4-дигндропиридин,5-дикарбоновой кислотыи раствора бензолсульфоновой кислоты, ее аммониевой соли в инертномрастворителе, предпочтительно вэтаноле, денатурированном метиловымспиртом. 1 з.п. ф-лы, 2 табл. р 1 . Получ ение без и(бензолсульфонатной ина (3-этил-метило-аминоэтоксиметил)-4-б-метил,4-дигидродикарбоновой кислоты). (основание) (65,6 г, еремещивают в промышированном спирте (этарованный метанолом)охлаждают до 5 С, Беноту (26,2 г, 0,168 моль) промышленном метилиро(65,6 мл) при 5 С и ламу основания, Полузатем гранулируют, оти промывают двумя ьпилг нн 1 го метилирован 3 149ного спирта (65,6 мл). Сырое твердоевещество перемешивают при 5 С итечение 1 ч н промышленном метилиронанном спирте (327,6 мл), отфильтровывают, промывают двумя объемамипромышленного метилированного спирта0(65,6 мл) и сушат в вакууме при 55 Св течение 24 ч, Выход 76,5 г (83,8%).Т. пл, 201,0 С,Вычислено, %: С 55,07; Н 5,51;М 4,94,Найдено, %: С 54,91; Н 5,46;И 4,93.П р и м е р 2, Аммиачный бензолсульфонат (0,943 г) добавляют н щламамлодипинового основания (2 г) впромышленном метилИрованном спирте(10 мл) и получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин Реакционную смесь охлаждают и гранулируют при 5 С в течение 1 ч, Амлодипинбензолсульфонатфильтруют, промывают промышленнымметилиронанным спиртом (22 мл) ипросушинают в вакууме, Выход 1,9 г(70% от теоретического). Т, пл.201,0 С.Вычислено, %: С 55,07; Н 5,51;Х 4,95.Найдено, %: С 54,98; Н 5,46;И 4,90.Фармакологические и фиэикохимические испытанияОпределение растворимости, Растворимость в воде необходима длябиоусвояемости, Предпочтительнополучить растворимость выше 1 мг/млпри рН 1-7,5, Среди солей аддитивных кислот предпочтительными являются те, у которых рН близок к уровню рН крови (7,4), потому что онибиосовместимы и их легко стабилизировать буфером до требуемого уровнярН без изменения их растворимости,В табл, 1 дана растворимость безилатной соли.Как видно из табл. 1 безилатная соль амлодипина характеризуетсяхорошей растворимостью по сравнениюс другими солямиОпределение стабильности, Стабильность в твердом состоянии важнадля таблеток и капсул. Для определения химической стабильности каждую из солей смешивали с порошковымносителем и формовали н виде табле-ток или капсул, Носителем н таблетках есть микрокристаллическая целлю 15 лоза н соотнощении 50:50 с безводнымднуосновным фосфатом кальция, носителем н капсулах - маннит в соотно 5шенин 54:1 с сухим кукурузным крахмалом, Затем таблетки и капсулы хранили н запаянных ампулах при 50 ио,75 С до трех недель. Лекарство и разрушившиеся породы экстрагиронали смесью метанол - хлороформ в соотношении (50:50) и разделяли на колонкедля тонкослойной хроматографии с силикагелевыми тарелками, используя:ч растворяющих систем.Соли оценивали согласно числу иколичеству разрушившихся продуктов,После сравнения результатов определяли следующий порядок расположениясолей, причем безилат - наиболее20 стабильная соль, а гидрохлорид - наи+менее стабильная соль;Безилат Наиболее стабильнаяМезилатТозилат25 СукцинатСалицилатМалеатАцетатГидрохлорид Нестабильная30 Определение гигроскопичности.Для того, чтобы получить стабильныеформы, нужно иметь негигроскопичнуюсоль, Гигроскопичность лекарстваили его соли приводит к поглощениюсвободной влаги, которая обычно вызывает нестабильность,Только такие соли, как малеат,тозилат и безилат не поглощают влагу при относительной влажности 75%ь40 при 37 С н течение 24 ч, Даже приотносительной влажности 95% и 30 Св течение 3 дней и безилат и малеатостаются безводными. Поэтому можносчитать, что безилатная соль негигроскопична и поэтому она образуетстабильные формы, минимизируя возможность внутреннего химического разложения,Определение адгезионных свойств,50Последней характеристикой приемлемойсоли считают возможность ее переработки, т,е. способность подвергатьсяпрессованию и также возможность приклеиваться и прилипать к установкепо производству таблеток.Для форм выпуска, содержащихбольшую дозу, хорошая прессуемостьочень важна, так как следует избегать прилипания лекарства к штампам30 Таким образом, безилат обладает более высокими противоадгезионными свойствами по сравнению с малеатом.Трехмесячное оральное испытание амлодипинбезилата на токсичность на крысах. Амлодипинбезилат назначен для орального принудительного откорма крысам вида Спраг-Дьюли (ло 16 каждого пола на уровень) при ежидневных дозах 30, 10, 3 мг/кг, на срок 3 мес, после чего для 6 крыс каждой группы следовал одномесячный восстановительный период. 404550 машины для производства таблеток,Когда соединение прилипает на поверхности штампа, то это вызываетпорчу поверхности таблеток, которые5становятся иг-;:игодными, Прилипаниелекарства при., цит к увеличению усилия, затрачиваемого на извлечениетаблетки из аппарата, Таким образом, подбор соли с хорошими противоадгезионными свойствами сводит этипроблемы к минимуму,Для того чтобы сравнить степеньприпипания различных солей амлодипина, выполнили следующие процедуры, 15используя известные установки дляпроизводства таблеток: получили пятьдесят таблеток, содержащих дигпщратсульфата кальция, микрокристаллическую целлюлозу и амлодипиновый безилат (47,5:47,5:5), материал, налипающий на штамп, затем экстрагировали, используя метанол, и количествоопределили спектрометрическими методами, Эту процедуру повторили для 25100, 150, 200, 250 и 300 таблеток.После каждой процедуры определяликоличество налипающего материала наштампе для прессования таблеток после экстракции метанолом, Величиныпредставили н виде графика и подсчитали среднюю величину на основе наклона полученной кривой,Такую же процедуру затем повторили для каждой соли амлодипина, Измеренное количество амлодипина, налип 35шего на таблеточный процесс, показано в табл, 2 для каждой соли и относительно соли малеата. Пи при каком уровне дозы не было смертельных исходов, связанных с лекарством, При наивысшей дозе 30 мг/кг наблюдалось слюнотечение и подавление роста, происходило увеличениемочевого объема, сопровождаемое повишенным вьщелением электролитов иуменьшением электролитов сывороткипри незначительном увеличении ВБИ,Тонкая кишка незначительно расширенапри отсутствии каких-либо морфологических повреждений, При гистопатологии обнаружено в основном умеренное разрастание гломерулярной эонынадпочечника, наблюдались нарушенияв выделениях мочи электролитов при10 мг/кгСпустя 3 мес, поступление лекарства прекращено и при последующем изучении крыс через месяц укаэанные изменения в опытной группе оказалисьсравнимыми с изменениями на контрольных животных, что показывает полнуюобратимость изменений, вызванных приемом лекарства,Таким образом, безилатная сольамлодипина характеризуется хорошейрастворимостью, устойчивостью, негигроскопичностью и хороп е 1 прессуемостью, что делает ее пригодной дляприготовления фармацевтических формвыпуска амлодипина,Формула из об рет ения1, Способ получения бензолсульфонатной соли 3-этил-метипового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 3-этил- метиловый эфир 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил,4- дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоти подвергают взаимодействию с раствором бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителе.2, Способ по и 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве инертного растворителя используют этанол, денатурированный метиловым спиртом.1498388 Т а блица 1 рН при насьпце нии Растворимость,мг/мл (1=4 С) Соль Бензолсульфонат-(беэилат)Толуолсульфонат (тоэилат)Метансульфонат (меэ ила т)СукцинатСалицилатМалеатАцетатГидрохлорид 6,6 5,9 0,9 3,1 4,9 7,0 4,8 6,6 254,41,04,550 50 3,5 Та блица 2 Прилипаемость Соль рг Амлодипин, смтаблетка Относительномалеата 1,16 1,17 1,95 1,98 587.5998100 МеэилатБезилатТозилатМалеатСвободноеоснованиеСукцинатГидрохлоридСалицилат 2,02 2,39 2,51 2,85 102 121 127 144 Составитель Н, Банникова Техред И, идык Корректор М, Пожо Редактор М, Недолуженко Заказ 4463/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113015, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 11 роизнодс.гненно-издательский комбинат "11 атент", г,. жгород, ул. Гагарина, 101