Способ получения -тиопропионами-дов или их кислотно аддитивныхсолей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республикнц 803859 1) Дополнител па Кл.7 О 7 Р 1 к 1 к 51) 23-04 77/Об79/12 //31/425 Государственный номите СССР но делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретен остранные фирмьКо" и "Сосьете(франция) Сьянс Внь 71) Заявите ИОПРОПИОНАМИДОВИВНЫХ СОЛЕЙ где Х Кгало атом атом разв нилал атом атом или кисл ийся мулы ен, трифторметводорода или мводорода, прямтвленный алкилкил;водорода или алводорода или иазветвленный алотно-аддитивныв том, что сое Изобретениеполучения новыпропионамидов ил етилой илиили ф ВК 4 в с ямой кил, солей инение или иаключающбщей фо гаий ал 3 з 1 К и ные значевию с соегде В, К имеют вышеуказния, подвергают взаимодейдинением общей формулы ил или слотфиот 1,8 ини я илироиэводсго раствания и ц е в о знач ным ческ осно в свГ Р8 ю-со- с - оМдном виде или в виде кислоттивной соли (1.(З 1) 7729109 (ЗЗ Опубликовано 0 7 О 2. 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЛИ ИХ КИСЛОТНОтносится к способупроизводных цо -тиощей формулы в, н,-ск с(щ в Ив, ) (-тзсох в 4где й - атом водорода или низшийканоил,й- низший алкил;к и к 4 - независимо друг от дру3атом водорода или низшкил,к - атом водорода или низш йалкил,и = 0 или 1;Х - гидроксил, низший алкаминогруппа, нли их кино-аддитивных солей.Соединения формулы 1 обладаютзиологической активностью и могутнайти применение в медицине.Известен способ получения проИодных тиазолидинкарбоновых кислобщей Формулысн,имеют вышеуказанны с его реакционноспособ вом, в среде органирителя в присутствиИ, лерой продукт выделяетЦелью изобретения является получение новых соединений, которые мо-гут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ.Предлагается способ получения соединений формулы 1, который заключается в том, что меркаптопропионовую кис лоту общей формулыН ь - СН 2 - СН - СООН (и )й 2 10 где Й о имеет вышеуказанные значения ,В - низший алканоилили тритил, или функциональное .- производное кислоты формулыподвергают взаимодействию со сложным эфи ром циклической аминокислоты общей фор 5)-(сй,Н; (Ю)соотг, в 40 д 5 вую кислоту, чистоту котораи подтвергде Йо,Й,Й 4,Й, и и имеют указанные выше значейия, и/или амидированию с водным аммиаком в гидроксильном растворителе и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.П р и м е р 1. й-(2-Метил-меркаптопропаноил)-тиазолидинил-кар- бо боновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь с - и )Ъ -эпимеров).А. В трехгорлую колбу последовательно вносят 5,9 г метилового эти где Й 4 - ни зший алкил,Й , Й 4, Й 6 и и имеют вышеуказанныезначения, в инертном растворителе вприсутствии триалкиламина, затем полученный амид общей формулы1 5(и)- ,3Соотг )Й 4где Й Йо В у Й 4 Й 4 1 от вышеуказанные значения, подвер гают или частичному гидролизу в кислой среде для получения карбоновой кислоты общей формулыН/ Л 2)квя - сн, - сн - сон з (о)в,соонЙ Ь Й 4 и В 6 име 1 от выше- укаэанные значения, или полному гид:ролизу в основной среде для получения соединения формулы+Щ 2) с 1ня - с)(,; сн - сои В, )СООН Н 4 ра тиазолидинил -4-карбоновой кислоты, 40 мл бензола, 5,5 мл триэтиламина. После полного растворения медленно прибавля,от, поддерживая температуру реакционной среды нижеО20 С, 7,2 г хлорангидрида 3-ацетилтио-метилпропионовой кислоты, предварительно растворенного в 20 млбензола, Прибавление проводят примерно в течение 1 ч, при этом постепенно образуется желеподобный осадок солянокислого триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают 1 ч. Бензольный раствор промывают несколькими миллилитрами воды, в которой осадок растворяется. Затем промывают до исчезновения ионов хлора, Отделяют бензольную фазу, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пони 2 кенном давлении, Та - ким образом получают 11 г маслянистого продукта (теоретически 11,6 и). Полученный сложный метиловый эфир используют на следующей стадии сингеза.Б. 8,8 г полученного на стадии к метилового эфира Н-(2-метил-ацетилмеркаптопропаноил)-тиазслидинил- -4-карбоновой кислоты растворяют в 90 мл этанола, к раствору при бавляют 90 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре.Затем концентрируют раствор припониженном давлении. Остается прозрачный водный раствор, который зкстрагируют 30 мл эфира и подкисляютдобавлением соляной кислоты до рН 2.Отделяется жидкая фаза, которую трираза экстрагируют эфиром, Далее отделяют эфирные растворы, промываютих водой и сушат над сульфатом нат -рия. После фильтрования органическую фазу выпаривают досуха в вакууме Получают Н-(3-меркапто-метилпропаноил)-1-тиазолидинил-карбоно ждают фотометрическим титрованием хлорной кислотой.ИК-спектр: наличие полос ОН/или 5 Н между 3700 и 300 смналичие двух широких полос при 1720 (приписываются карбонилу кислотной функции) и при 1600 см "(приписываются карбонилу амидной функции),Мощность вращения (с 1 Ъ, бензол):Л, нм578 85,6 546 98,0 436 174,2 365 289,5 В. 1,2 г Н-(3-меркапто-метилпропаноил) -1-тиазолидинил-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл эфира. Кэтому прозрачному раствору прибавляют раствор 0,9 г дициклогексиламина в 20 мл эфира. Инициируют кристаллизацию, потерев стеклянной палочкой,;К-спектр: голосы ОН к/клк 5 Н при16.О см в , карбакскла прк 1570 смП р и м е р 2. 4-(3-Меркапта-метклпрапанакл) - (тетрагкдратиазкн-)4). 3-кл -карбанавая ккслата ксе дкцк:(лОГекскламкновая соль.й. 4,7 г этилового эфира (тетрагкдротказкнкл,4)-З-карбановай кислоты растворяют в 30 мл бензола, затем добавляют 2,7 г тркэткламкна.Смесь охлаждают на ледяной бане иприбавляют к ней в течение 1,5 чраствор 4,9 г хларангидрида 3-ацетклтка-метклпрапкановой кислоты в15 мл бензала, Суспензкю выдерживают прк перемешкванкк; поддерживая охлаждение в теченке начк, Далее промывают смесь вОдОЙ, в (Отарой растворяются не раствор(ые в бензале соедкненкя, Бензальный раствор сушат,фильтруют и выпаривают досуха. Собиают маслянистый остаток (8,6 г),редставляющкй собой этиловый эфир(3-ацетклтко-метклпропанакл)-4 - тетрагкдратказкн)-3-кл )-карбоновой ккслоты.Б. Па методике стадии Б примера1, на исходя кз 7,7 г этилового эфира (3-ацетклтка-метклпрапанол)-4 - тетрагкдротказкн,4 )-3 кл -карбоновой кислоты, получают 5;2 г (3-меркапта-метклпрапанакл)-4- тетрагкдратказкн)-3-кл)-карбановойкислоты,ЯМР-спектр: совместим со структурой, отсутствие сигналов 5-СОСН.ИК-спектр: широкая полоса при1730 см -"(карбанкл карбаксилата)гочень широкая полоса при 1630 см(карбонкл амида) полосы ОН к 5 Нпри 3700 к 2300 смВ, Па методике стадкк В примера1, на исходя кз 0,9 г дкцкклогексил-.амина к 1,25 г (3-меркапта-метилпрапанокл)-4- "(тетрагидратиазин,4)-3-ил-карбанавой кислоты, получаютпервую партию сали дицкклогекскламкна (0,8 г), которая плавится наприборе Кофлера при 146-150 С.Соль дициклогексиламина растворяется в воде с образованием нейтрального раствора.Найдено, Ъ: С 58,3Н 8,65,Н 6,23; 5 14,97,СН 5 й 05 2 + С Нй. Мол. вес.430,66,Вычислено, Ъ: С 58,57; Н 8,90,Н 6,51, 5 14,90.По данным тонкаслойной хроматографии продукт однороден.ИК-спектр: полоса НН. к/клк 5 Нмежду 3000 и 2000 смползса СО амида при 1630 смполоса карбоксила15 прк 1550 см-".ЯМР-спектр: полная совместимостьсо структурой.П р и м е р 3, й-(3-Меркапто-метнлпропканил)-тиазолидинилО -карбоксамкд (смесь эпимерав),К раствору 3,2 г метилового эфира й-(2-метил-ацетклмеркаптопропконил)-тказалидкнил-карбановой кислоты в 45 мл этанола прибавляют10 мл 30-наго водного аммиака, кипятят с обратным холодильником в те-фченке 1 ч и оставляют прк комнатнойтемпературе. Отгоняют растворительи избыток реактива прк пониженномдавлении. Пастообразный остаток обрабатывают 10 мл воды и нагреваютдо растворения в инертной атмосфере.Прк охлаждении выделяется М-(3-меркапто-метилпропионил)-тиазолидинкл-карбоксамид, Оставляют на ночьв холодильнике, затем выделившиесякристаллы отфильтровывают в вакууме,.промывают водой, насыщенной эфиром,сушат в вакууме,М-(3-Меркапто-метклпропионил)- 40 -тиазолидинил-карбоксамкд представляет собой микрокристаллический продукт, бесцветный, в достаточной мере растворимый в воде. У него нетчеткой точки плавления.45 Найдено, Ъ: С 40,88, Н 6,02,й 11,58; 5 2741.С Н 4 И 05. Мол. вес. 234,34,а 4 г а.Вычислено. Ъ: С 41,01, Н 6,02,Н 1135. 5 2737.5 О Этот продукт также может бытьполучен из тиазалидинил-карбоксамида и хлорангидрида 3-ацетилтио-метилпропионовой кислоты, Омылениегидроокисью натрия тиауксусного эфи 55ра дает й-(3-меркапто-метилпропионил)-тиазолидинил-карбоксамид.П р и м е р 4. М-(2-Метил-меркаптопропионил)-0-5,5-диметилтиазолидинил-карбоновая кислота и еедициклогексиламиновая соль (смесь60 зпимеров и Р ). По методике примера 1, но исходя, из метилового эфира 0-5,5-диметклтиазолидинил-карбонавай кислоты (получен из 0-пеницилламина и формаль 803859.метиловый эфир М-(3-ацетилио-метилпропионил) -О -5,5-диметилтиазолидинил-карбоновой кислоты, М-(3-тио-метилпропионил)-0-5 5-диметилтиазо 15лидинил-карбоновую кислоту, сольдициклогексиламина, которая плавится при 151-160 С и растворяется вводе.Найдено, Ъ; С 59,33; Н 8,98;М 6,29; 5, 14,57.Мол. вес. 263,39 + 18,1,31444,70.Вычислено, Ъ: С 59,42; Н 9,07;М 6,30, 5 14,42,Мощность вращения (с 1 Ъ вода): 15); нм ( Д 25 о578 +18546 +20,7436 +38,8365 +69,0 20П р и м е р 5. й-(2-Метил-меркаптопропионил ) -2 - метилтиазолидинил-карбоновая кислота (смесь диастереоизомеров),По методике примера 1, но исходяиз метилового эфира 2-метилтиазолидинил-карбоновой кислоты (полученконденсацией ацетальдегида с метиловым эфиром (.-цистеина), последователь.но получают: метиловый эфир М-(2-метил-ацетилмеркаптопропионил)-2-ме 30тилтизолидинил-карбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости.Найдено, Ъ: С 47,09; Н 6,36;М 4,86; 5 20,71.С 12 Н М 04 52, Мол, вес. 305, 41,Вычислено, Ъ: С 47,18; Н 6,27;М 4,58; 5 20,99,Мощность вращения (с 1 Ъ этанол):Л,нм25 о578 96,7 40546 111,4436 204,5365 356,5й -(2-метил-меркаптопропионил) --2-метилтиазолидинил-карбоновую кис лоту (смесь диастереоизомеров),от, пл. 164-170 С.трет-Бутиламиновая соль растворяется в воде с образованием нейтрального раствора, 50П р и м е р 6. М-(3-Меркапто-метилпропионил)-5,5-диметилтиазолидинил-карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь изомвров). По методике примера 4, но исходя из рацвмического диметилцистеина, :получают й-(3-меркапто-метилпропионил)-5,5-диметилтиазолидинил-карбоновую кислоту, которую превращают 60 в ее дициклогексиламиновую соль (рацемическую).Дициклогексиламиновая соль плавится при 178-182 С и растворяется в воде при нагревании. Найдено, Ъ: С 59,41, Н 8,86й 6,11; 5 14,57.С 1 о Нч МОЗ 5 2 + С Н 2 М, Мол. вес.444,69.Вычислено, Ъ: С 59,42, Н 9,07,М 6,30, 5 14,42,П р им е р 7, й-(Д-Меркапто-метилпропионил)-.-тиазолидинил-карбоновая кислота и ее трет.-бутиламиновая соль.По методике примера 1, исходяиз хлорангидрида 3-меркапто-метилпропионовой кислоты (рацемической)и левовращающей тиазолидинил-карбоновой кислоты в растворе из диметилформамида и триэтиламина, выделяют й-(О-ацетилтио-метилпропионил) - -тиазолидинил-карбоновуюкислоту, которую очищают в виде еедициклогексиламиновой соли, Последнюю омылением гидроокисью натрияпереводят в М-(О-меркапто-метилпропионил) тиазолидинил-карбоновую кислоту, которую превращают втрет.-бутиламиновую соль. Эта сольочень хорошо растворяется в воде,Температура плавления 134, затем 147 фС,Найдено, Ъ: С 46,78, Н 7,95,й 8,92 5 20,74.С 8 Нй ОЗ 52+ С 4 Нй Мол.вес. 308,44,Вычйслено, Ъ: С 46,72, Н 7,84;й 9,08; 5 20,79.Мощность вращения:Л,нм Г ),578 147,2546 169, 3436 303, 1365 515, 2Формула изобретенияСпособ получения Ю -тиопропионамидов общей формулыВ 5)-(С,)Н, - 3 - СН, - Сн - СОМ З, (1)в,- +зВ.,где В - атом водорода или низший алканоил;Н 2 - низший алкил;Й и В независимо друг от друга представляют атом водорода илинизший алкил,Н - атом водорода или низший ал 5кил,и:Оили 1,х - гидроксил, низший алкил илиаминогруппа, или их кислотноаддитивных солей, о т л и ч а.ю щ и й с я тем, чтомеркаптопропионовую кислоту общейФормулыВ Я - СН, - СН- СООН12