Способ получения производных простых арилфениловых эфиров или их кислотно-аддитивных солей, или их металлических комплексов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИС 4 ЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 7 0 317/10;7 0 233/58; Ю С ог В 405/О С 07 Р 319/О БРЕТЕ йер где Р и 3 алкилнезамещенный или однократно или двукратно замещенный атомом галогена, С -С -алкилом мет .ФЭ оксигруппой, нитрогруппой и/или трехфтористым метилом Фенил или нафтил гд С-СН -Х2Г 0 деАг, К, К,Пые значения; нимеют ук ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ(21) 3528400/23-04 (62) 3441700/23-06 (22) 27. 12,82 (23) 1.05,82 (31) 3066/81-2 (32) 12.05,81 (ЗЗ) Швейцария (46) ЗО.03,85. Бюл. У 12 (72) АдольФ Хубеле (ФРГ) и Пет Рибли (Швейцария) (71) Циба-Гейги АГ (Швейцария) (53) 547,841.07(088.8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М "Мир, 1973, т, 1, с. 35-36. (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТЫХ АРИЛФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ МЕТАЛЛИЧЕСКИХ КОМПЛЕКСОВ. (57) Способ получения производных простых арилФениловых зфиров общей Формулы И у1 У - -СН = или -Н =;К и К - атом водорода илгалогена или С -,.801 И 8564 А С -С -алкил или образуют 1 один из следующих киленовых мостикови К - атом водорода, С - С+- алкил или группа-СНОКЭ (где К - атом водорода, С-Сз-алкил, посредством С 1 С -алкоксигруп, пы замещенный метил и замещенный атомом гало- гена или С-С алкилом щ1Фенил); К К и. К - аТом водорода или С -С - анкил., причем общее число атомов углерода не должно превышать 6, или их кислотно-аддитивных солей, или их металлических комплексов, о т л и ч аю щ и й с я тем, что соединение Формулы . - Ю не-Угде У - -СН- или -Н-; Ме - атом водорода или щелочного фЬметалла, конденсируют с соединением ФормулыЯ :В48564 18 17 1и а В12 1. 18 2 пс1. 19 НСй 1. 20 1.21 1,22 111-122 1.23 Вязкое масло пгь 1,58 б 5(А) 83-85 (В) 107-109 (А) 90-94 (Б) 1.28 1.29 СН ОСН, 3.88 Н3.89 Н Р-СНОСН СН=СН Н Н 78-81 87-92 Н Н Н Н Н СН СН ОСН СщСН Н 3.92 Н Н 1/2 СцЗО Вг Н Н Н СН 399 Н СН ОСН Н. Вг Н Н Вг Н Н Н Вг Н Вг Н Вг Н Н СН Н СН 83-86 Н 3104 Н Н Н 3,105 Н СН СНН СН Н Н 3,106 Н СНОСН3.107 Снз Снъ СН Н Н Н 3.108 Н СН ОСН, СНОСН Н зСН,Н СН Н СН 3,109 Н Н 3.110 Н СНОН3.111 Н СК СН Н Н СН 3.112 Н СН ОСН 3.113 Н Н Н 1 2 3 4 Зе 90 Н СН О(СН)ОЩН 3.91 Н СН ОСН Вг 3, 93 Н СНО(СН) ОСН Н 394 Н СНОСИз3.953,96 Н СН ОСНз3,97 Н СН ОСН3.98 3.100 Н С Н3.101 Н СН ОН3.102 Н СН ОСН3.103 Н СН 1148564 301 Г Г 1 1 5 б 7 8 9 10 С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1 Н Н Н Н Н Вг Н Л Н Л Н.С Н С 6 Н Н Вг 3.179 СНгОСНз СН ОСН,3. 180 СН 3.181 Н СН ОН 3.182 Н С Н 3.183 Н С Н 3.184 НСгЦ Вг Вг СН Н Вг Н Вт Н С.1 Н С 1 Н Вг Н Вг Н Н СН 3.185 Н СгН 5 Вг 3.186 СН СН 3.187 СН СН 3,188 Н СН,ОСН,Вг СН Н Н Н СН Н Вг Н Вг Н 3 189 7 3Н СН ОСН Вг Н Н СН 3.190 Вг Н Нг - нез крат щенн С,-С пойм трехф фенил Н и- С -Содин новых Пост ему чтСН или Иатом водорода илиметалла,руют с соединениИ щелочи ем форм иден К де Аг и Ч " имеют указанные зна ф 2 ф чения; Х - атом гал гена, Х - атом галогена,при 20-.220 С в среде полярного инертного органического растворителя и выделяют целевой продукт в свободномИзобретение относится к способу получения производных простых арилфениловых эфиров Формулы или -Иводорода или галоили С-С алкил; мещенный нли одно- но нли двукратно замей атомом галогена -алкилом,метоксигрупнитрогруппой и/илитористым метиломили нафтил;-алкил или образуютиэ следующих алкилемостиковИ25 ом водорода,С "С -алкил илигруппа -СНОК 8 (где. Кэ - атом водорода.С-С -алкил, посредством С -С -алк 3оксигруппы замещенный метили замещенный атомом галогенаили С 1-С з-алкилом 40фенил);атом водорода илиС, -С -алкил, причемобщее число атомовуглерода не должнопревышать 6,виде или в виде кислотно-аддитивнойсоли, или в виде металлического комплекса взаимодействиемоснования с эквимолярным количеством металлической соли. ЪМили их кислотно-аддитивных солей, или их металлических комплексов.Указанные соединения могут быть использованы для борьбы с Фитонатогенными грибками, в качестве противо-, микозных и/или противоаноксилитических и противосудорожных действующих начал, для обработки паразитических грибков у теплокровных и/или для лечения различных видов эпилепсии, состояний страха, состояний напряжения и возбуждения и/или маниакаль- . ных душевых расстройств, а также в качестве микробицидов для защиты растений.Известен способ, основанный нареакции конденсации апкил- или арилгалогенида с алкил- или ариллитием или другим щелочным металлом7.Цель изобретения - получение соединений Формулы (1), обладающих ценными биологически активными свойствами в вленная цель достигается согласно способу соединени. 70-71 Вг Н 3247 Н СН Н 3.233 Н 3.234 Н 3,235 Н СН ОСНОВ Вг СН ОСН СНСН НСНОСН С 2 Н И 6-С 1 ИС 2 С 1 5-СФ СН Н . Вг 6-Вг СН СНэ Н 5-СНз СН Н С 2 Н СН42 1148564 41 т е 6-С 1 СН ОСНОСН, Н Н 6-С 1 Н Н 3. 250 Н СН ОСНССН С 1 СН 3251 Н СН ОС Н ИО БО Н йо,СН Н Н Н СНРСНю 3.257 Н 3,258 Н Н СН ОСН 3,259 Н 3,260 Н С 1 Н ЯО 1 106-107 Н. Н Н Н 96-102 СН 3,263 И Н Н С 1 5-СН 7578 Н Н Н 5-сн СН Вг Н 3,270 Н 3.273 Н СН ОСН СРН Ю. Н 3,272 Н Н 5-СН Я 5Н 3,274 Н СН ОСИ Н 3.275 Н 3.248 Н СНОСН 3.249 Н СН ОСН 3252 Н С Н 3,253 Н СН 3.254 Н. 3,255 Н СН,ОСН, 3,256 Н СНОСН 3.261 Н СН 3 262 Н Саню 3264 СН СН3,265 Н СН ОСН3.266 Н СН ОСН3.267 Н СК3,268 Н Снтоснз3,269 Н СН ОСН 3.273 Н СН ОСВ Н ИОг Н Н С 1 Н Н .С 1, Н С 1 НСР НзСР НюС 1, Н Н НО Н НО Н Нл43 44Продолжение табл. 3"1 1148564 3,276 Н СНэ Вг Вг С 1 Н 70-74 С 1 Н С 1 Н Н Вг Вг Н 3 285 Н Сн ОС Н С 1 3,286 Н СНОСНэ3.287 Н Стает Н 98-301 Н 3.288 Н С Н -и 3.289 Н СН ОСН 3.290 Н СН ОСН 3.29 Н Н Вг Н Сну Вг 154-156 . 3.292 Н С Нг ЯО Н ЯО 6-СР Я 3Н С,Н,3.293 ЯО,Н С Н Н б-С 1 К6-СР СН Вк 3.295 СНСН .3.296 Н СН Н ЯО 6-СР Я 3.297 Н СН ОСН СР Н Н 3.298 СНЗ Снз ЯО Н Н(сн=сн), (СН.=С 10 3.30 Н СН ОН3.302 Н СНОСНэ Н Н Н 3.277 Н СН Оснйс СН Н сн 3.278 Н. С Н,3.279 Н сйн3280 Н СНОСН3.282 Ц ,С Н3.283 Н СН ОСН3284 а СН,5-СН Я з 5-СН Я 3 5-СНэ Я 6-СН СН 3(СЦ=СН),Н . (СН=СН) С 1 С 1 Н Н Масло,п 1,5832 СН Н Н Сн СН Н Иасло,пауз 1,5796 С 1 Н Н 3.315 Н СНОСНС 1 СН Н 3.316 Н СНОСН3.317 Н СН,ОСН,3,318 -(СН ) Снз Вг СН Н 3.319 Н С Н Н Н 3.320 Н СН 20 снь 3.321 Н Стню 3.322 Н С Н Снз С 1 Н С 1 Н 3.323 Н СН 2 ОСН С 1 С 1 С 1 , Н б-С 1 СН СН Осн 3.324 Н 6-С 1 Н 3.325 Н СНОСН 3.326 СН СН 3.327 Н СнаОСНз 3328 Н СН 20 снз 6-С 1 СН 6-.С 1 Й 5-Снз Н Н 3.,312 СН СН 3,313 Н СН ОСН 3,314 Н Стнк 5 6 7, 8 9 10 С 1 й С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1 Н С 1Н С 1 Н СН.Н 3.330 Н Н 3.333 Н СН ОСН У СН Н Н 3.332 Н Н Н С Н;-и. 3333 Н СН ОСН Н 3.334 Н Н Н 3.335 СН СН СН Н 3.336 Н СН Н Н 3.337 Н СН ОН Н Н Н 3.338 Н СР-"339 Н СНОН3 340 Н СнгОСН 33.34 Н Н Н Н Н 69-78 СН Н Н Н Н Н Н масло а Э р 1,5723Н Н Н Н 3,344 Н СН -и 3.345 Н Н3,346 Н СН Н Н Н Н 3.347 СН СНЗ 93-97 3348 Н Н 3.349 Н Н 3,350 Н СН ОС Н С 1 Н Н Н 3,351 Н Н Н 3.352 ся, сн,Н 3,353 Н Вг Н Н Н 3.354 СИЗ СН Вй Н 3,342 Н3.343 СН СН-и 250 1148564 49 11 1 2 3 Н Н 3.355 Н С Н3.356 Н3.357 Н СН Вг СН Н Н Н 3.358 СН СН Н Вг 3,359 Н С Ну Н Вг 3 360 Н СН ОН Вт3.361 Н Н Н 3,362 Н СН ОСИН Вт Н Вт Н Вг Н Вт Н Вг Н Н Н Н Вт 3.367 Н Н СН, СН СН Н 3.368 Н Вг 3.369 Н СзН 7-и Вт Н Н Н Н Н Вг Н Вг 3.370 Н СИ ОН Н СН ОСНН С 2 НН 3.371 Вг СН - Вязкое масло,с п 1,5856 3.372 СН - Вязкоемасло,и ф 1,5759 3,373 Н СН-и Вт Н Н 3,374 Н СНОСН Н 3.375 СН СН Н Н 104-10681-33 3.376 Н Н Н 3,377 Н СНОН Н Н 3.379 Н С Н СН Н Н 3.380 Н СНОН Н 3.363 Н Н3,364 Н СН3.365 Н СН -и3.366 Н СН ОНПродолжение табл. 34 5 6 7 8 . 9 10 Вг Н Вг Н Вг Н Вт Н Вт Н Л Н Л Н3 1148при 20-220"С в среде полярного инертного органического растворителя и выделяют целевой продукт в свободномвиде или в виде кислотно-аддитивнойсоли, или в виде металлического комплекса взаимодействием основания сэквимолярным количеством металлической соли,В качестве полярного инертного рас"творителя используют И,И-диметилформамид, И,И-диметилацетамид,диметилсульфоксид, ацетонитрил, бензоннтрили другие. Растворители такого типаможно применять вместе с другимиинертными в условиях данной реакции 15растворителями, такими как алифатические или ароматические углеводороды,например бензол, толуол, ксилол, гексан, петролейный эфир, хлорбензол,нитробензол и другие. 20П р и м е р 1. Получение 2-(и(феиокси)-фенил 1-2- 1-(1 Н,2,4-триазолил)-метил 1-4-метил,3-диоксана-2-бромметил-метил,3-диоксана,10 ч. 2-(п-(фенокси)-фенил -2-окси-бромметана и 4 ч. 1,3-бутандиола нагревают в 40 мл абсолютного толуола в присутствии 0,2 ч, каталитически действующей п-толуолсульфокислоты в течение 3 ч с обратным холодильником. Образующуюся воду отделяютпосредством водоотделителя, После охлаждения до комнатной температуры ре акциониую смесь дважды промывают 20 млводы, высушивают сульфатом натрия,фильтруют, растворитель выпаривают инеочищенный продукт перекристаллизовывают из изопропанола. . 40Получают бесцветные кристаллы ст.пл. 96-106 С.Получение целевого продукта.3,3 ч. 1,2,4-триаэола натриевойсоли и каталитически действующее количество йодида калия перемешиваютв 40 мл диметилсульфоксида совместнос 10,2 ч. полученного 2-(п-фенокси)-фенил)-фенил 2-бромметил-метил,3-диоксана в течение 30 ч при 120 С вмассе реакционной среды, После охлаждения до комнатной температурыдобавляют 300 мл воды, трижды экстрагируют 30 мл этилацетата, объединенные экстракты дважды промывают 20 мл 55воды, высушивают сульфатом натрия,фильтруют и растворитель упаривают.Маслообразный остаток очищают по спо 5 564 4собу колоночной хроматографии (гель кремнекислоты - этилацатат).,После упаривания растворителя маслообразный остаток кристаллнзуют путем прибавления петролейного эфира, Получают коричневатые кристаллы с т.пл.99, 5-101 С.П р и м е р 2. Получение 2-п-(4 -хлор-метилфенокси)-фенил 1-2-(1- -имидазолилметил)-4-метоксиметил- -1,3-диоксолана (3,226).16 ч. 2- п-(4-хлор-метилфенокси)- -фенил-(1-имидазолилметил)-4-оксиметил,3-диоксолана растворяют в150 мл И,И-диметилформамида, при пропускании струи азота и перемешивании смешивают с 1,9 ч. 553-ной дисперсии гидрида натрия и нагревают в течение 2 ч до 80 С. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании в течение 1 ч добавляют по каплям 6,3 ч,метилйодида, реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 60 С, разбавляют 800 мл ледянойводы и трижды экстрагируют 300 мл этилацетата. Объединенные экстракты дважды промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией (гель кремнекислоты - этнлацетат 1: 1) . После упаривания смеси растворителей диастереомерную смесь доводят до кристаллизации, обрабетавгексаном.Получают бежевые кристаллы с т,пл. 92-106 С.П р и м е р 3. Получение 2-п- -(2-нитро-трифторметилфенокси)- -фенил-(1-имидазолилметил)-4- -этил,3-диоксолана (3,263)8,3 ч. 2-(п-оксифенил)-2-(1-имидазолилметил)-4-этил,3-диоксоланарастворяют в 300 мл диметилсульфоксида и смешивают с 1,84 ч. порошкообразного гидрата окиси калия, причем температура повышается от 23 до36 С. После подогревания в течениеО2 ч до 70 С при перемешивании (при 70 С) добавляют по каплям 7,4 ч.4-хлор-нитробензотрифторида в 100 мл диметилсульфоксида и перемешивают 3 ч при 70 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 2000 мп воды и дважды экстрагируют 200 ипдиэтилового эфира. Объединенные экстракты дважды промывают 70 мп воды1148564 в з 4.59 Н Коричневаясмола,п 1,5450 С 2 НУ 4.60 Н 4.61 Н 4,62 Н 463 Н СН,ОН Смола,п ,535Вязкоемасло 4.64 Н 4,65 Н Смола,а 1,5493 СН Н Н;ОСН,СуНв Н СН 2-СН Н Светлокоричневаясмола Н СН ОСН Вг СН ОСН Н Вг Н Н СН 2-С 1 Н Н СН 2-С 1 Н Н Вг Щ 2 Щь Н Н Н Вг Н Я 2 С 1 Н СН ОСН Н Н СН 2-С 1 Н НИО ЮЖ 0НООз 92-95 С Н -и СНз Н СН 2 С 1 Н 2 Н 7 СН Н604 5 6 7 8 9 10 11 12с 1148564 Продолжение табл. 4з ЮСнгОСН СКН НСН ОСН Н СН 2-002 К СН 4.86 Н14.87 Н 3-Сй 488 Н СН 2 ОСН Н . С Н . Н К 2-С 1 Я Н Н ОСН, НчН Н ОСН Н СНз Снз4.90 Н С Н-л Н 2-Сн Н Смола. (Б)48-58Масло 2-СН з4.187 Н Сн ОСН СН СН Н Н С 1 Н И 2-С 1 Н 4.188 Н С Н 4. 189 Н СН 4 190 Н Сн-и 100-111пггг 1 5702 и1,5587и 1,5707 4,191 Н 4,192 Н Сзн 7 " С Н,-п 4Н И 2-С 1 Н НИОКР 103-104 Н Н Н Н С 1 Н И 2-Сн 3"Сн 4.193 Н Сгн4. 194 Н Снз НИО 130-132 гг,ив 1,5897-С 1 6-С Н СН 5.9 2-С 1 Н 510 Н СН,С С 12 иММОз Ь 5.1 Н 5.1 С,Н,Н, СН С 5.1 Нэ М НИО 8-16 г-СН, Н 2-СН Н 5,14 СНз М В 92-204 1 ф 3 2 4.196 Н Н4197 СН СН4.198 СН СНСН СНЗ 7 П Н -и т(СООН)ОНг 80 еСНСН НИОНф ф(НОЗ )20 (СООН)22 пСЕ гИ НС 1СН Епс 1 гСН 3-С 1 6-СН з(Сн 2)е -(СН ),- -(Сн ) -ге 3-С 1 5.66 3-С 1 6-С 1 5.67 2-С 1 Н Н 2-СН 3 г-СН, 103-106 5.69 СН СН 5.70 Н СзН 7-и 2-СН 548 СгНз Сгнз С гнз Сгн 5,52 С Нз Сзн 7-г 5.53 Н Сгну 554 Н Сгнз 5.55 Н Н 5.57 СН, Сгн,Снз Сзн 7-г 5.68 Н Н 2-С 1 6-С 1 3-С 1 6-С 1 НизН НСЕ Желтая смолап 1, 5476571 Н1 ч. 5.72 Н СН 5 СН,ОН СНОСН 5 2-СИЗ Н 2-СН Н 2-СН Н Н 103"105 Сзн-и 2-СН Н СН ОН 2-С 1 Н 2-Вг Н 2-С 1 Н СН СН СН 5.81 Н СН ОСН 2-С 1 Н СНОСН 2-С 1 Н Сн ОН 2-Вг Н3СН ОСНОВ 2 "Вг Н 2-Вг Н СН Оснз 2"Вг Я 5.88 Н СН ОН 3-НО 5.89 Н 5.90 Н С 5 н.,-п 3-ЯО Н СР 5 5.91 Н 5.92 Н 5.93 Н 5.94 Н 5.95 Н С 2 Н 5с,н,5.110 Н 2-С гН С Н С,нв Сгну 5. 116 Н СН 5,117 Н 5. 118 Н 2-Сгну Н 2-С гН Н 2-СНз Н СНЗ СН НС 1. 5. 119 Н 5.120 Н С,Н,2-СН Н2-СН Н32-СН Н Сгнз С,Н,2-Снз С,Н,2-сн СН5,98 Н 5.99 Н 5.100 Н 5.101 Н 5.102 Н 5.103Н 5. 105 2-СН 5.106 Н 5,107 Н 5. 108 Н 5. 109 Н 5. 111 Н 5 112 Н 5.13 Н 5. 114 Н 5;115 Н 5,1 г Н 5.122 Н 5,123 Н 5. 124 Н сн осн г-ио н 2-СНз Н 2-Сгн Н 3-СН, Н 3-СН . Н 2-С,Н, Н 2-С Н И ННО сн (соон),СН Н,80, сн сн,вор СН НВО СН НКО Продолжение табл, 5,Вязкая масса,пза 1,54 б 3Масло, пЯ 1,5461 (А) Вязкое масло. пи 5468 Н) Смола, п 1,5638 Смола, и ф 1,5732 132-134 1.1 5-118 Иасдо, и 1,5642аМасло, пз 1,5631 (А) Масло, п 1,5633 ФКоричневая смола105- 9Вязкое масло36-138166-171 136-13898-10696-98134-137Масло (А)высушивают сульфатом натрия и упа-ривают растворитель. Иаслообразныйостаток очищают колоночной хроматографией (гель кремнекислоты - этилацетат, 5После упаривания растворителя получают диастереомерную смесь в виде вязкотекучей массы,П р и м е р 4. Синтез 2-(п-(3-хлорфенокси)-фенил 1-2-(1-имидазолил О-метил) -4-этил,3-диоксолана (3.12).1,2 ч. натриевой соли имидазолаи каталитически действующий йодид калия в 50 мл диметилформамида перемешивают совместно с 4 ч, 2-1 п-(3-хлорфенокси)-Фенил 1-2-бромметил-этил-диоксолана в течение .17 чпри 125 С в массе реакционной смеси.После охлаждения коричневую реакционную смесь смешивают с 150 мл воды,20трижды экстрагируют 50 мл этилацетата,объединенные экстракты дважды промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом натрия, Фильтруют и упариваютрастворитель, Маслообразный неочищенный продукт хроматографируют наколонке с гелем кремнекислоты длиной35 см, применяя смесь ацетона с этил-,ацетатом (1: 1), После упаривания растворителя маслообразный остаток кри- ЗОсталлизуют добавлением петролейногоэфира.Получают слегка желтоватые кристаллы с т.пл, 69-71 С.П р и м е р 5. Получение 2-п-(4-35-Фенил-метил-этил,3-диоксолана,37 ч, 4-(п-хлорфенокси)-ацетафе онона и 18 ч. 1,2-бутандиола нагреваютв 400 мл абсолютнога толуола в присутствии 2 ч. каталитически действующейи-толуолсульфоновой кислоты в течение14 ч. при включенном водоотделителе 45с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температурыреакционную смесь дважды промывают400 мл воды, высушивают сульфатомнатрия, растворитель упаривают с це олью очистки сырого по степени чистоты продукта, хроматографируют на колонке длиной 1 м с гелем кремнекислоты посредством смеси лигроина с гексаном,этилацетатом итолуолом (5;3: 1:1) . 55 Получают продукт в виде слегкажелтоватого масла., п 11 1,5527.22 Получение 2-п-(4-хлорфенилокси)-фенил-бромметил-этил,3-диоксолана,.36,8 ч, полученного 2-1 и-(4-хлорфенокси)-фенил 3-2-метил-этил,3-диоксолана нагревают в 350 мл хлороформа до кипения, При освещениилампой "Яро" мощностью 150 Вт, добавляют по каплям 19,4 ч брома, растворенного в 50 мл хлороформа, затемнагревают в течение 2 ч с обратнымхолодильником, После охлаждения докамнатной температуры реакционнуюсмесь дважды промывают 200 мл воды,высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворитель в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, Для очистки сырого по степеничистоты продукта его хроматографируют на колонке длиной 1 м, заполненной гелем кремнекислоты толуолам.4Получают продукт в виде желтогомасла, п 1,5805.Синтез целевого продукта,4,4 ч, натриевой соли имидазолаи каталитически действующего йодистого калия в 80 мл диметилформамидавместе г 14,7 ч, 2"п-(4-хлорфенил)-Феннл-бромметил-этил,3-диоксолана перемешивают в течение17 ч при температуре ванны 125 ОС,После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливаютв 600 мл воды, трижды экстрагируют200 мл этилацетата, объединенныеорганические фазы дважды промывают200 мл воды, высушивают сульфатомнатрия, Фильтруют и упаривают растворитель, Иаслообразный остатокхроматографируют на колонке длиной 50 см с гелем кремнекислотыгсмесью ацетона с этилацетатом (1;1),После упаривания растворителяполучают продукт в виде коричневогомасла, и . 1,5750,П р и м е р 6. Синтез 2-1 п-(фенокси) -фенил-(1 Н,2,2,4-триазалилметил)-4-этил,3-диоксолана (1,9),17 ч 2-п-(фенокси)-фенил 1-8-,-бромметил-этил,3-диоксолана,8,4 ч.карбоната калия, 4,2 ч,1,2,4-триазола и каталитически действующий йодид натрия перемешивают в100 мл диметилсульфоксида в течение24 ч при температуре в пределахреакционной смеси 125 С. После ох"лаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 600 мл1148564 79 6.12 С 1 Н Н Н СН Гес 1 з 6.14 С 1 Н б. 16 С 1 С 1 С 1 6.17 Н 103-109 Н Н 6. 18. Н Н В Сню б. 19 Н Н Н Н 6.20 Н Н 5 СНз СНз Н 6.21 Ц б-С 1 С Н 6.22 С 1 Н фиОфЮа 6.23 Н Н СзНз С,Н,6.24 Н Н Н Н Н Сзн-и С зН-и 6.25 НСНз Н С Н -и 6-С 1 СзНю 6.29 Н Н С 1 .6.30 Н Н Вг Снз " Снз 6.31 6.32 6.33 С 1 6.34 С 1 6.35 С 49 и ОС Н -и СН СнзН Н Н 6.36 У 6.37 Н 6.38 Н Н Н 6 13 С 1 Н 6,15 С 1 Н 6,26 С 1 Н 6.27 С 1 Н 6.28 С 1 С 1 Н Н Н Н Н С 1 Н Н Н Н Н В 6-С 1 СНз 5-С 1 СНз СНз Сню Н СН Н С,Н,СНз 6-СНС зн -и С зн -и Сзн - Сагнэ Н " СзНзи Снз Н Сзнз Сзн Н С Нз-и СН б-С 1 Снз-и Н 6"С 1 Сзнз-и Н НСН -иФ Н СНз-и Н продолаение табл. б в 9 10 СН СН Сцс 1 Н ЯН СНСН МСзНзС,н,-и ИСзн-и СНН ЯСнз Снз ф фис 121148564 86 .Продолжение табл, б 85 2 3 4 5 6 7 . 8 9 10 11 0 - 105-107СН - 82-84Я - п 1,57481 5848ЩСН - а 1,5798И - 83-88 Н Н Н Р Н Н 6.92 Н 6,93 Н Н Н Н СН 3 6-94 Н С 1 Н Н Вг Н . СН Н Н 6.95 Н 6.96 Н СНз Н С 1 Н 6,97 Н Н С 1 Н Н Н Вг Н СН Н СИ - и. = 1,5901 6.98 Н Т а б л в ц а 7 ф 1 Чй- сн-и 24 4 СН НЫО Н Ив(ЯО СН СН ов ВЭ 1578287 1148564 7.14 Снз Снз Н 7. 15 Снз С 2 нз Н Рес 1 з Н Н СН НН зН Н 3 С,Н, Н Сзн -й Н Н Н СН Н Н О Сис 1 7.20 Н С Н-пН Н Н 7.21 СН СН С Н-и Н Н 119-121 7.22 ННЗ 7,24 Н Н Снз СН сн, нСН Н 7.25 Н Н 1/2 Си 80 Н Н. Н 7,26 Н 7.27 Н Н Н Р Н Н Н Н 6-С 1 В 7.28 Н 7.29 Н б-С 1 СН 7.30 Н Н Н Н Н 5-С 1 СН5-С 1 Н Н 7,.31 Н 732 Н 7.33 Н Н Н Н С 1 Н С 1 Н 116-118 101-103 СН Н Сзн- Н 6-СРз Н Н СН ф 11 7.16 Н 7.17 Н .18 Н 7.19 Н 7.34 Н7.35 Н 7.36 Н ,7.37 Н 7.38 Н 7.39 Н 7,40 Н Н Сн С 1 Н СН Н СН С 1 Н Н Н Н Н Н Н Н Н 88Продолжение табл. 77 1148воды, трижды экстрагируют 200 мл этил.ацетата, объединенные экстракты дважды промывают 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют н упаривают растворитель. Маслообразныйостаток хроматографируют на колонкедлиной 50 см с гелем кремнекислотысмесью хлороформа с эфиром ( 1: 1) .После упаривания растворителя остаток кристаллизуют путемдобавления 10петролейного эфира.Получают белые кристаллы ст.пл. 81,5-83,5 С.П р и м е р 7, Синтез 2-1 п-(фенокси)-Фенил 1-2-(1 Н,2,4-триазолилметил)-1,3-диоксана (6.1),14 ч,2-п-феноксифенил-бромметил,3-диоксана, 7,2 ч, карбонатакалия, 3,6 ч. 1,2,4-триазола и каталитически действующий йодид калия пере мешивают в 100 мл диметилсульфоксидав течение 2 ч при температуре в пре.делах реакционной смеси 140 С, Послеохлаждения до комнатной температурыдобавляют 600 мл воды, трижды экстра гируют 200 мл эфира, объединенныеэкстракты дважды промывают 200 млводы, высушивают сульфатом натрия,Фильтруют и выпаривают растворитель,Маслообразный остаток хроматографи- З 0руют на.колонке длиной 50 см с гелемкремнекислоты смесью хлороформа сэфиром (1:1). После упаривания растворителя остаток кристаллизуют, добавьляя петролейный эфир (т.пл. 129-130 С).П р и м е р 8. Синтез 2-п-(фенокси) -вменил-( 1 Н,2,4-триазолилметил)-4-оксиметил,3-диоксолана(1,23),45 ч,2-(п-феноксифенил)-2.-бромметил-оксиметил,3-диоксолана,2,2 ч. карбоната калия, 1,1 ч. 1,2,4 триазола и. каталитически действующий йодид калия перемешивают в 50 мпдиметнлсульфоксида в течение 4 ч при ф 5внутренней температуре 140 С, Послеохлаждения до комнатной температурыдобавляют 600 мл воды, дважды экстрагируют 200 мл этилацетата, объединенные экстракты дважды промывают 50200 мл воды, высушивают сульфатомнатрия, фильтруют и упаривают раство"ритель. Иаслообразный остаток хроматографнруют на колонке длиной 50 см .с гелем кремнекислоты ацетоном. После упаривания растворителя маслообразный остаток кристаллизуют, добавляя петролейный эфир (т.пл.111-122 фС)1 564 8П р и м е р 9. Синтез 2-п-фенокси)-фенил 1-2-(1 Н,2,4-триазолил-метил)-2-и-пропил,3- диоксолана (1.17),10,3 ч нитрата 1-(и-феноксифений)--2-( 1, 2,4-триазолил)-этанола, 6, 1 ч.1,2-пентандиола, 6,9 ч и-толуол-сульФокислоты, 20 ч, 1-пентанола и 200 ч,ксилола нагревают в течение 6 днейс водоотводителем и обратным холодильником и после охлаждения докомнатной температуры дважды промывают 200 мл разбавленного раствораедкого натра и дважды 200 мл воды,Органическую фазу высушивают сульфатомнатрия, фильтруют и упаривают растворитель. Маслообразный остаток хроматографируют на колонке длиной 1 м с.гелем кремнекислоты этилацетатом.После упаривания растворителя маслообразный осадок медленно кристаллизуется,Получают бежевые кристаллы ст.пл, 68,5-71 С.П р и м е р 10. Получение 2-(21(5.73).Получение 2-метил-феноксифенацилбромида.К 36,6 ч. 2-метил-феноксиацетоФенона каплями прибавляют 25,9 ч брома в 160 мл уксусной кислоты при35 С в течение 1,5 ч, По окончаниидобавления перемешивают 1 ч прикомнатной температуре, затем выпива-ют на 1 л ледяной воды и дваждыэкстрагируют 100 мл эфира. Объединенные органические экстракты хорошопромывают водой, высушивают сульфатом натрия, Фильтруют, выпариваютрастворитель и извлекают гексаномнеочищенный продукт,ФПолучают коричневые кристаллы ствпл. 60-61 С,Получение 2- (2 -метил-фенокси).--фенил-бромметил-этил,3-диоксолана.85,4 ч 2-метил-феноксифенацилбромида и 25,2 ч 1,2-бутандиоланагревают в 250 мл абсолютного толуола в присутствии 1 ч.каталитическидействующей п-толуолсульфокислоты втечение 24 ч с водоотделителем иобратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь трижды промывают 250 мпводы, высушивают сульфатом натрия,фильтруют и растворитель выпаривают.+ з ь 7 о М Н С 1С 1 Н СН 2 С,Нз 9.7 2-С 1 5-С 1 Н Н Н И 9.8 2-С 1 Н Н С 1 9,9 2-С 1 Н С 1 Н Н Н Снз Сзнз Н К Сос 1 9.10 3-, С 1 5-С 1 С 1 Н Н 6-С 1 СН НЯ СНз СН(СООН) . С 1 Н С,Н, С,нз Н Н Н .СН СН Н 9,11 2-С 1 6-С 1 Н Н 9.12 Э"СН 9. 13 2-СН Н СНз СН Н . Н Сзн С 2 нз Н 9.15 2-С 1 5-С 1 С 1 Н й С Н С Ы-и С Н о Н Н Н Н С 1 Н Н Н 9.21 3-МО НИ 9.22 Н 9.23 Н 9.24 Н 6-сн,з Снэ Н СН Н Вг 6-С 1 СН СН Сзн -и СННИ Снз Н В -Д з а 11 1,5787 Н,9,26 2-С 1 Н Н Н 45-49 СЫ,Н К Н И Н И СН СН, С"э И пз, 1,5647 9.28 2-С 1 Н Н Н 91-93 пу 1,578110,74 Н 10,75 Н 10. 76 Н 10.77 Н СН (СН,),ОСН, (СН,), ОСН, -И (СН) ОСНз (СН)2 ОСНзСН (Сн)ОСНз (Снз)зОСНз СН СН з СН СН СН СНН Н С,Н,- Н С.,Н,-г 10. 78 Н 10,79 Н 10.80 Н 10,81 Н Н Н 5-СНз С" (СН АОСНз (СН.). ОС"э Н СэН,-1 Н Н 5-СН СН СН СН Н С 1 Н С 1 5-С 1 СН С Н 10 82 Н . Н С 1 С 1 С 1 Н 5-С 1 С 1 Н Н С 1 Н Вг Н Вг б-Вг СН (СН ) ОСН (СН) ОСНН СН Н С 1 Н СН СН СН С 1 Н СН НН СНэ С 1 Н Б (СН) ОСНэ (СН)2 ОСНэ Н Н Н СН-й Н С 1 Н 1 10.89 Н, Н СНэ-г Н С 1 С НС 1 С Н-и Н ИН СН СНС 1 С Н-и 1090 Н Н Вг. СН 10 91 Н Н Ю СН 1092 Н Н Н С 1 5-СН С Н,в-и С,Н,э-и Н СР,Н НН СР Н Ио Н СН СН СН С 1 5-СН СН СН,С 1 Н ИО б-СР СН СНэ СН С НС 1 Н СРэ Н Ю 6-СРэ Б С Н Н Ю 2 б-ИО СН СН,С,Н,СНС 1 С Нэ-и СН Н Р Н Н Р Н Н Р Н Н Р Н Н Р Н С НС 1 С Нэ-и СН С НС 1 СгНу 10.103 Н Н Н 10.83 Н 10.84 Н 10.85 Н 10.86 Н 10,87 Н 10,88 Н 10.93 Н 10.94 Н 10,95 Н 10.96 Н 10.97 Н10.98 Н 10,99 Н 10.100 Н 10.101 Н 10,102 Н Н СР Н Вг Н Н Н Н Н Н Н Н СН (СН) ОСНэ (СН) ОСНэ СН (СН,),ОСН, (СН ) ОСН И (СН,), ОСН, (СН,), ОСН,В качестве противомикробныхсредств при защите растений физиологически безупречными неорганическимии органическими кислотами являются,например, галоидводородные кислоты,(хлористо-, бромисто- или йодистоводородная, серная, фосфорная, фосфористая,азотная уксусная и щавелевая кислоты, при определенных условиях галоидводородные жирные кислоты, 10(трихлоруксусная) или сульфокислоты,в частности бенэолсульфо- и метансульфокислота.В качестве биологически активногодействующего начала лекарственногосредства, таким образом, могут использоваться фармацевтически применимые минеральные кислоты, например, галондводородные (хлористо-,бромистоили йодистоводородная кислота), азот иая, серная или фосфорная кислота,фармацевтически пригодные алифатические моно" и при определенныхусловиях гидроксилированные дикарбоновые кислоты, например уксусная,фумаровая, малеиновая, яблочная иливинная, и алифатические или ароматические сульфокислоты, т.е, низшиеалкановые кислоты или при определенных условиях замещенные бензолсуль- ЗОфокислоты (метан-, этан-, бензол-,п-толуол- и п-бромбензол-сульфокислота) а также сульфаминовые кислоты,например Я-циклогексилсульфаминовая.Образованные металлами комплексные соединения формулы (1) состоят изорганической молекулы и неорганической или органической металлическойсоли, например галогенидов, нитратов, сульфатов, фосфатов, тартратови т.д.,меди, марганца, железа, цинка и других металлов различной валентности,При комнатной температуре соединения формулы (1) являются устойчивыми маслами, смолообразными илитвердыми веществами, обладающимипротивомикробными,например противогрибковыми у растений, и фармакологическими свойствами, особенно про-.тивогрибковыми, противосудорожнымии снимающими чувство тревоги и беспокойства. В связи с этим, эти соединения можно использовать, с одной стороны, в сельском хозяйстве для борь-бы с фитопатогенными микроорганизмами и, с другой стороны,в качествепротивогрибковых, и/или противосудо-,рожных, а также успокаивающих биологически активных веществ, вхбдящихв состав лекарственных препаратов,служащих для борьбы с грибками, паразитирующими на теплокровных животныхи/или для лечения различных формэпилепсии, а также состояний, прикоторых ощущается страх, различныенапряжения и возбуждения, и маниакальных психических заболеваний.Применяя средства, в которых в ка"честве биологически активных веществиспользуются соединения формулы (1),можно задержать развитие или уничтожить микроорганизмы, паразитирующиена растениях или на их частях (плодыцветы, листья, стебли, клубни, корни),не повредив растения, При этом биологически активные вещества особенноэффективны против фитопатогенных грибков, принадлежащих к следующим группам: Аясовусегеп (например, Чепгпга,РодоярЬаега, ЕгуярЬе, Г 1 оп 1 дпда,Упспц 1 а); ВаяЫхоаусегеп (напримерроды Нешто.Уела, КЬгосСоп.а, Рцссппа);Рцпд трегйесг (например, Воггу 11.я,Нерв.п 1 Ьоярогшш, Гпяагщп, Берйогда,Сегсоярога ц А 2 гегпагха).Кроме того, соединения формулы (1)можно применять в качестве протравливающего средства для обработки посевного материала (плоды, клубни,зерна), а также черенков растений длязащиты от грибкового заражения.Соответствующие изобретению биологически активные вещества используются также в противомикробных средствах,Эффективность средств на основесоединений формулы (1) была подтверждена при обработке зерновых культур(пшеница, ячмень, рожь, овес, рис,сорго и родственные им культуры), свеклы (сахарная н кормовая свекла), пло;1дов и фруктов, содержащих косточкии семечки (яблони, груши, сливы,персики, миндаль, вишни), а такжеягод (земляника, малина и ежевика),бобовых растений (бобы, фасоль, чечевица, горох, соя), масляничных культур (рапс, горчица, мак, оливы, подсолнечник, кокос, клещевина какао,земляной орех), огуречных растенийИо 148564 109гразличных сортов, морковь, лук помидоры, картофель, перец), лавровых растений (авокадо, корица, камфора) или различных растений, таких как маис, табак, орехи, кофе, сахарный 5 тростник, чай, виноград, хмель, бананы, природный каучук, а также декоративных растений (композиты).1Биологические активные вещества формулы (1) наносят на подлежащую обработке поверхность растения или на участок растений одновременно или последовательно с другими биологически активными веществами, например удобрения, средства-посредники для введения микроэлементов или,цругие препараты, влияющие на рост растения, а также гербициды избирательного действия, инсектициды, Фунгициды, бактерициды, нематоциды, моллюскоциды и смеси нескольких препаратов с другими обычными для техники составления рецептур материалами-носителями, поверхностно-активными веществами или другими добавками. В качестве носителей и добавок, твердых или жидких, используют нетоксичные вещества, такие как природные или регенерированные материалы минерального происхождения, растворители, диспер 30 гаторы, смачиватели, препараты,. способствующие. удержанию наносимой рецептуры на обрабатываемой поверхности, загустители или связующие.Наиболее часто в сельском хозяй- З 5 стве применяется способ нанесения биологически активного вещества Формулы (1) или агрохимического средства на пораженное растение на листву, .Однако биологически активное вещество Формулы (1) мажет проникать в растение и через корневую систему при нанесении на поверхность грунта (системное действие), Согласно этому способу участок произрастания прони 45 тывают жидким веществом или вносят его в почву в твердом виде, например в Форме гранулированного продукта, Кроме того, соединения формулы (1) могут быть нанесены назерно пропитыванием его жидкой рецептурой, содержащей биологически активное ве- щество, или опыпиванием порошкообразной твердой рецептурой, В особых случаях возможны и другие способы нанесения, например целенаправленная обработка стеблей растенйя или почек. Поэтому соединения формулы(1) выпускаются промышленностью в виде способных эмульгироваться концентратов, пригодных для нанесения паст, растворов, способных распыляться непосредственно или требующих разбавления, разбавленных эмульсий, смачивающихся порошков, растворимых порошков, средств для опыливания, гра - нулированных продуктов, а также капсул в полимерных материалах.Количество нанесений и доза применяемого препарата определяются степенью поражающего воздействия на соответствующий возбудитель. Обычно при-меняют от 5 мг до 50 г активного ве" щества (АВ) на 1 га. Оптимальным является расход от 100 г до 2 кг АВ/га, предпочтительно 200 - б 00 г АВ/га. Агрохимическое средство, содержащее наряду с биологически активным веществом Формулы (1) при определенн ных условиях твердое или жидкое вспомогательное вещество, готовят тщательным перемешиванием и/или перемалыванием действующего начала с наполнителем, таким, например, как растворитель, твердое вещество - носитель и при определенных условиях также с поверхностно-активным веществом,В качестве растворителей применяются ароматические углеводороды, предпочтительно фракции Сз- С, как, например, смесь ксилолов или замещенные нафталины, сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутил- или диоктилФталат, алифатические углеводороды циклогексан или парафины, спирты или: гликоли, также их простые и сложные эфиры, в частности этанол, этиленгликоль, монометиловый или этиловый простой эфир этиленгликоля, кетоны, например циклогексанон, сильно полярный растворитель, такой как И"метил-пирролидон, диметилсульфоксид или диметилформамид, а также при определенных обстоятельствах эпоксидированное растительное масло, например,кокосовое или соевое,или вода.Твердым носителем служит порошок из природного минерапа, такого каккальцит, тальк, каолин, монтморилланит или аттапульгит, Для улучшения физических свойств можно добавить тонкодисперсную кремнекислоту илитонкодисперсный полимеризат. В качестве зернистого поглощающего носителягранул служат материалы пористойструктуры, например пемза, битая черепица, сепиолит или бентонит. Материалом-носителем, не имеющим сорбционных свойств, служит, например, кальцит или песок. Кроме того, применяют множество предварительно гранулированных материалов неорганическогоили органического происхождения,особенно доломит, а также измельченные растительные остатки.В качестве поверхностно-активныхсоединений применяют неионогенные,катионо- и/или анионоактивные поверхностно-активные вещества с хорошимиэмульгирующими, диспергирующими исмачивающими свойствами, и их смеси,в частности водорастворимые мыпа(соли щелочных, щелочноземельныхметаллов и незамещенные или замещенные аммониевые соли высших жирных кислот (С, -С ), например натриевые или калиевые соли маслянойили стеариновой кислоты, или смесижирных кислот природного происхождения, получаемые из кокосового илиталлового масла, и метиллауриновая25соль жирной кислоты), а также водорастворимые синтетические ПАВ,особенно жирные сульфонаты, жирныесульфаты, сульфированные производные бензимидазола или алкиларилсуль- ЗОФонаты, Жирные сульфонаты или жир. ные сульфаты - это соли щелочных,щелочноземельных металлов или незамещенные или замещенные соли, всоставе которыхимеется алкильный ос-. 35таток с 8-22 атомами углерода, причемалкил и алкильная часть включает, например, натриевую или кальциевуюсоль лигнинсульфокислоты, эфиры додецилсерной кислоты или смесь сульФатов жирных спиртов на жирных кислотах прироЯного происхождения, атакже соли эфиров серной кислоты исульфокислот аддуктов, образованныхжирным спиртом и окисью этилена.Суль фированные производные бензимидазоласодержат, предпочтительно 2 группысульфокислоты и один остаток жирнойкислоты с 8-22 С-атомами, Алкиларилсульфонатами являются, например, нат риевые, кальциевые или триэтаноламиновые соли додецилбензолсульфокислоты, дибутилнафталинсульфокислотыили:продукта конденсации нафталинсульфокислоты с формальдегидом. Тонкие соответствующие фосфаты представлены, например, солями эфиров; образованных фосфорной кислотой и аддуктом п-нонилфенола-(4-14)-окиси этилена.Неионными ПАВ являются, во-первых, образованные простым полигликолевым эфиром производные алифатических или циклоалифатических спиртов, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот и алкилфенолов, которые могут содержать 3-30 группировок простого гликолевого эфира, 8-20 атомов углерода в (алифатическом) углеводородном остатке и 6-18 атомов углерода в алкильном остатке алкилфенола, во-вторых, водорастворимые аддукты полиэти леноксида, содержащие 20-250 группировок простого эфира этиленгликоля, и 10-100 группировок простого эфира пропиленгликоля, и полипропиленгликоля, этилендиаминополипропиленгликоля и алкилполипропиленгликоля с 1- 10 атомами углерода в алкильной цепи (названные соединения содержат на 1 единицу пропиленгликоля 1-5 единиц этиленгликоля), в-третьих, нонил-, фенолополиэтоксиэтанолы, простой полигликолевый эфир касторового масла, аддукт полипропилена и полиэтиленоксида, трибутилфеноксиполиэтоксиэтанол, полиэтиленгликоль и октилфеноксиполиэтоксиэтанол, в-четвертых, сложный эфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита, такой как полиоксиэтиленсорбиттриолеат.Катионные ПАВ - это прежде всего четвертичные аммониевые соли, содержащиев качестве М-заместителей по меньшей мере один алкнльный остаток с 8-22 атомами углерода, а в качестве других заместителей - низшие,при определенном условии галоидированные алкил-, бензил- или низший оксиалкильный остаток. В качестве солей применяются преимущественно галогениды, метилсульфаты или этилсульфаты, например стеарилтриметиламмонийхлорид или бензилди(2-хлорэтил)этиламмонийбромид,Рецептура агрохимического состава, Е: АВ по Формуле (1) 0,1-99 (предпочтительно О, 1-95); твердые или жидкие вспомогательные вещества 1-99,9 (предпочтительно 5-99,8) в том числе ПАВ 0-25 (особенно 0,1-25).Агрохимическое средство может содержать также другие добавки для получения специальных эффектов, например, стабилизаторы, средства, препятствующие пенообразованию, регуляторы вязкости, связующее средство, 1148564 114средство, способствующее удержаниюрецептуры на обрабатываемой поверхности, а также удобрение и другиедействующие начала,Указанное средство выпускается . 5промышленностью в концентрированном виде и разбавляется потребителем.Противогрибковые свойства соединений по Формуле (1) могут быть исследованы и определены, например,в пробирке обычными способами микробиологического исследования, например установлением токсичного воздействия упомянутых соединений на штаммыгрибков, паразитирующих на теплокравных животных, а именно ТгусИорИусопшеп 1 аягурЫСез, Ихсгозропцп сапа,ЯрогойгсИцш зсИепИх, Азрегдх 11 цзГцппдацз ц СапН Ыа а 1 Ь сама, а также на живом организме (на морских 20свинках) путем воздействия на экспериментально зараженные участкикожи на спинке грибком ТгусИорИуйопнапример Т. гцЬгцш, после приема через рот или местного нанесения,Эффективность противосудорожногодействия соединений формулы (1), атакже их пригодных в фармацевтическомотношении кислотно-аддитивных солейподтверждается испытаниями их наживом организме например, на мышах,посредством теста на появление судорог под воздействием пентатетразола,при дозировке 10-100 мг на 1. кг приприеме через рот или при электрошоке, также при дозировке 10100 мг/кг при приеме через рот, ЭФФективность действия на успокоениеощущения тревоги, подтверждаетсяиспытаниями на мышах и других небольших животных по Се 23 егг.и 0 ца 1 геР 1 аяцез (доза примерно от 10 до100 мг/кг при приеме через рот),свидетельствующими о способности новыхсоединений препятствовать развитию 15мании.Таким образом, соединения Формулы (1) и их Фармацевтические кислотно-аддитивные соли можно применять для местной и системной борьбы Ыс грибками, паразитирующими на теплокровных животных, или же системного лечения различных форм эпилеп-сии, состояний страха и напряженности, а также психических состояний, обусловленных манией, в особенности в качестве действующего началав фармацевтических препаратах для энтерального, парентерального местного введения. Дозировка действующего начала зависит от вида теплокровного животного, его возраста ииндивидуального состояния, а такжеот способа применения, В обычномслучае, для теплокровного существавесом около 75 кг при приеме черезрот безопасная суточная доза составляет около 50"500 мг при разделенииее на несколько одинаковых частичных доз.Фармацевтические препараты содержат, например, приблизительно - 807.(предпочтительно 20-603) действую-,щего начала. Соответствующие изобретению фармацевтические препаратыдля введения через желудочно-кишечный тракт или .подкожно изготовляют,например, в таких формах однократнойдозировки, как драже, таблетки, капсулы или суппозитории и ампулы, путемобычного смешения, гранулирования,дражирования, растворения или лиофилнзации, Так, Фармацевтическиепрепараты для .приема через рот получают, комбинируя действующее началос твердыми носителями, полученнуюсмесь при необходимости гранулируюти смесь или гранулят после добавления вспомогательных веществ перерабатывают на таблетки или зернышкидраже,Подходящими веществами-носителямиявляются наполнители, в частности сахар, например лактоза и сахароза,манннт или сорбит, препарат целлюло.зы и/ипи фосфат кальция, напримертрикальцийфосфат или динатрийфосфат,связующее средство, такое как крахмальный клейстер из крахмала, получаемого из кукурузь 1, пшеницы, риса иликартофеля, желатина, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или средства, способствующиеразрыхлению композиции, например указанные сорта крахмала карбоксиметилкрахмал, поливинилнирролидон, сетчатые структуры которого сшиты междусобой поперечными связями, агар, альгиновая кислота или ее соль (альгинатнатрия). Вспомогательными средствамив первую очередь служат регулятортекучести и смазывающее средство,например, кремнекислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли (стеаратмагния или стеарат кальция и/или поли. тиленгликоль). Зернышки дражепокрывают слоем, если необходимо, устойчивым против действия желудочного сока, причем применяют среди прочих концентрированные растворы сахара, содержащие при определенных усло виях гумиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/ипи двуокись титана; растворы лака в надлежащих органических растворителях или смесях растворителей или растворы 10 препаратов целлюлозы (фталат ацетилцеллюлозы или фталат оксипропилметилцеллюлозы). Таблетки или покрытия драже могут содержать красители или пигменты для идентификации их или 15 для отличия различных доз действун- щкх начал.Фармацевтические препараты, пригодные для приема через рот, могут выпускаться в виде капсул из жела тины и в виде мягких закрытых капсул из желатины с добавлением мягчителя, например глицерина кли сорбита.Разъемные капсулы для приема через рот могут содержать активное начало в фор ме гранулята, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, свя-. зующим средством, как крахмал,и/или средством, способствующим скольжению, так тальк или стеарат магния, 30 а при определенных условиях и со стабилизаторами. В мягких капсулах действующее начало предпочтительно ;содержится в растворенном или суснендированном виде в подходящих жкдкос- З 5 тях, например жирных маслах, вазели, новом масле или жидких полиэтиленгликолях, причем можно добавитьстабилизаторы.Фармацевтические препараты, при мекяемые для введения через прямую кишку, выпускаются в виде суппозиториев, состоящих из действующего начала в сочетании с основной .массой, в качестве которой применяются, 45 например, триглицериды природного или синтетического происхождения, парниковые углеводороды, полиэтиленгликоли и высшие алканолы, а также в виде ректальных желатиновых 50 капсул, содержащих активное начало в сочетании с осковной массой, которой служат жидкие триглицериды,полиэтилекгликоли или парафиновый углеводород. 55Для парентерального введения применяются водные растворы действующего начала в водорастворимой его форме, например в виде водорастворимой соли, суспензии действующегоначала, в частноСти соответствующие масляные суспензии для инъекций,причем применяют подходящие липофильные растворители или лекарственнуюсреду, твердые масла, например, сезамовое, или синтетический сложныйэФир жирной кислоты, такой как этилолеат или триглицериды, а такжеводные суспензии для инъекций, содержащие вещества, повышающие вязкость,например, натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, сорбит иилидекстран, и при определенных условиях стабилизаторы.Фармацевтические препараты дляместного применения выпускаются ввиде кремов, мазей, паст, пен, тинктур и растворов, которые включают0,5 - 207 действующего начала.1Кремы представляют собой эмульсиитиа масла в воде, включающие более50 Х воды. В качестве масляной основыиспользуют жирные спирты, например,лаураловый, циталовый или стеариловый; жирные кислоты, в частности,пальмитиновую или стеариновую; воскиот жидких до твердых: изопропилмиристат, шерстяной жир (ланолин) илипчелиный воск, и/или углеводороды(вазелин (петролатум) или вазелиновое масло) . Эмульгаторами служатповерхностно-активные вещества сгидрофильными свойствами, напримернеионные эмульгаторы:образованныйжирнойкислотой сложный эфир полиспиртов или присоединенные к нимаддукты окиси этилена, например сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты, простой эфир, образованный полиоксизтиленом и жирным спиртом, сложныйэфир, образованный полиоксиэтиленоми жирной кислотой; или соответствующие ионные эмульгаторы соли сульфата жирных кислот, образованные щелоч,ным металлом, например натрийлаурилсульфат, натрийцетилсульфат или натрийстеарилсульфат, которые применяютобычно в присутствии жирных спиртов,в частности перилового или стеаринового спирта, Лобавкой к водной фазеявляются средства, препятствующиевысыханию крема, например мкогоатомные спирты - глицерин, сорбит, прониленгликоль и/или полиэтиленгликоль,а также консервирующее средство, отдушки и т.д, 1 148564 10Получают продукт в виде красно- бурого масла,Синтез целевого продукта.9,5 ч полученного 2-,(2-метилфенокси)-фенил"2-бромметнл-этил -1,3-диоксолана, 2,4 ч,имидазола и 4,0 ч,трет-бутилата калия перемешивают в течение 30 ч в 50 мл диметилсульфоксида при внутренней температуре 110 С. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 300 мл воды, три раза зкстрагируют 150 мл этилацетата, соединенные экстракты промывают водой до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия, фильтруют,растворитель упаривают и маслообразный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем длиной 50 см этилацетатом.20Получают проект в виде красноватого масла, п 1 1,5550. Пример 11. Получение А.- и Б- диастереомеров (1.24 и 1.25) 2-п-(феноксп)-фенил-(1 Н,2,4-триазолилметил) в .4-(п-хлор)-бензилоксиметил,3-диоксолана,К 14, 1 ч. 2-п-(Фенокси)-фенил 1- -2-(1 Н,2,4-триазолилметил)"4-окси- ЗО метил,3-диоксолана в 100 мл абсолютного диоксана прибавляют по кап" .лям при перемешивании и пропускании азота при комнатной температуре 18 ч.553-ной дисперсии гидрида натрия в 35100 мл абсолютного диоксана и нагревают в течение 3 ч до 80 С; После охлаждения до комнатной температурыприбавляют при перемешивании в течение 30 мин 8,6 ч,п-хлорбензилбромида 40в 50 ч абсолютного диоксана, реакционную смесь в течение 3 ч нагревают до 50 фС, после охлаждения до комнатной температуры прибавляют 1200 мл смеси воды со льдом и три раза экст рагируют 200 мл этилацетата, Соединенные экстракты два раза промывают70 мл воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и раатворитель упаривают, Остающуюся диастереомерную смесь 5 ф разделяют колоначной хроматографией (силикагель-этилцетат). ПосПосле упаривания этилацетата диастереомер Б становится твердым (т.пл.83-85 С), Диастереомер А остается поеле высушивания в высоком вакууме в виде вязкого светло-коричневого .масла, п 1,5865. П р и м е р 12. Получение 2 -п"(фенокси)-Фенил 1-2- 1-(1-1,2,4-триазолил)-метил 3-1,3-диоксолана (1.1).11 ч. 2- п-(феноксикарбонилокси) --фенил 1"2- 1-(1 Н,2,4-триазолил)-метил,3-диоксолана нагревают в200 мл простого этиленгликольдиэтилового эфира (приблизительно 10 ч)до 130 С, .пока не закончится образование двуокиси углерода. Затемрастворитель отгоняют при пониженном давлении. После охлаждения докомнатной температуры маслянистыйсырой продукт растворяют в 500 мп простого диэтилового эфира, два раза про. мывают 100 мп воды, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают, Остающиеся кристаллыочищают путем перекристаллизации изэтилацетата - циклогексана в присутствии активированного угля.Получают белье кристаллы ст.пл, 110-102 С.Аналогично получают конечные продукты (если нет других указаний) ввиде диастереомерных смесей с раз"личными дозировками смеси (табл, 1),П р и м е р 13. Получение 2 -п-(4 -хлорфенокси) "2 -метилфенилД-11-(1 Н,2,4"триазолилметил)-4-этил,3-диоксолана,30 ч. 2-1 п-(4-хлорФенокси)-2-метилФенил-бромметил-этил,3-диоксолана, 13,3 ч.натриевой соли 1,2,4 триазола и 1 ч, йодистого натрия перемешивают в течение 24 ч в 200 мп триамида гексаметифосфорной кислоты привнутренней температуре 90 фС. Поелеохлаждения до комнатной температурывыливают на 600 мл воды и экстрагируют трижды этилацетагом порциями по300 мл. Соединенные органические экстракты промывают водой до нейтральнойреакции, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают, маслянистый остаток хроматографируют наколонке из силикагеля длиной 50 смэтилацетатом.Получают продукт в виде коричневой смолы, п 21,5718.П р и м е р 14. Получение 2-п(4 -хлорфенокси)-2-метилфенил,1-2"Жирные мази являются безводнымии содержат в качестве основы, вчастности, углеводороды, напримерпарафин, вазелин и/или жидкие парафины, а также природные или частично 5синтетические жиры, например триглицерид жирной кислоты, входящей всостав кокосового масла, или отвержденные масла - гидрированное арахисовое или касторовое и кроме того,частичные сложные эфиры жирной кислоты глицерина; моно" и дистеаратглицерина, и улучшающие восприимчивость к воде жирные спирты, эмульгаторы и/или добавки. 15Пасты представляют собой кремы имази, содержащие порошкообразныекомпоненты, способные поглощать продукты секреции, также как окиси металлов, например окись титана или Иокись цинка, а также тальк и/или силикат алюминия, связывающие влагуили жидкое отделяемое.Пены выбрасывают из резурвуара,находящегося под избыточным давлением, и представляют собой жидкиеэмульсии типа масла в воде в Формеаэрозоля, причем в качестве расширительной добавки используют галоидированные углеводороды, такие как 30низшие хлорфторалканы, например дихлоридметан и дихлортетрафторэтан,Масляной фазой служат углеводороды,например вазелиновое масло, жирныеспирты - цетиловый, сложный эфир джирной кислоты, изопропилмиристати/или другие, подобные парафину иливоску вещества. В качестве эмульгаторов используют смеси с преобладающими гидрофильными свойствами, такие 0как сложный эфир жирной кислоты, образованный полиоксиэтиленом и сорбитом(Тцеепз), а также смеси с преобладающими липофильными свойствами, например сложный эфир сорбита и жирной 45кислоты (Ярапз) . Эмульгаторы содержат также обычные добавки, в частности консервирующее средство и т,д,Тинктуры и растворы содержат вбольшинстве случаев водно-этанольную 5 Ооснову, к которым добавляют полиспирты, например глицерин, гликоли,и/или полиэтиленгликоль в качествесредства, удерживающего влагу длясиикения ее потери за счет испарения 5и вещества, способствующие компенсации утрачиваемых жировых веществ, такие как сложный эфир жирной кислотыс низшим полиэтиленгликолем, т.е. с растворимыми в водной смеси липоФильными веществами, служащими заменой жировым веществам, извлекаемым из кожи этанолом, а также в случае необходимости другие вспомогательные вещества и дополнительные средства.Фармацевтические препараты для местного применения готовят, например, растворением или суспендированием действующего начала в базисном материале или в части его. С целью получения раствора действующее начало, как правило, растворяют в одной из Фаз до эмульгирования с целью получения суспензии действующее начало после эмульгирования смешивают с. частью базисного материала, после чего добавляют остаток средства для составления рецептуры. П р и м е р 26, Растворы, вес.Е:Действующее началопо табл, 1-10Ионометиловый эфирэтиленгликоля 20Полиэтилен гликоль(молекулярныйвес (МВ) 400) - 702-Метил-пирро- лидон 30 10 5 95 20 Эпоксидированноекокосовое масло-- 1 5Бензин (Т.пл, 160190 С) -- 94 Растворы пригодны для примененияв виде мельчайших капель. П р и м е р 25. Составы агрохимического средства, содержащего АВ по формуле (1).Эмульсия, вес.7;Действующее началопо табл. 1-10 25 40 50Кальций додецилбензолсульфонат 5 8 6Полиэтиленгликолевый эфир касторового масла (30 мольокиси этилена)Трибутилфеноил- полиэтиленгликолевый эфир (30 мольокиси этилена)- 12 4Циклогексанон - 15 20Смесь ксилолов 65 25 20Путем разбавления водой готовят эмульсии любой концентрации.П р и м е р 27. Грануляты,вес.7:Действующее начало по табл,1-30 5 10 6 1 О35 Каолин 945Тонкодисперснаякремнекислота 1Аттапульгит 90Действующее начало растворяют в метиленхлоридеу полученным раство 1 О ром опыляют носитель и затем растворитель выпаривают в вакууме.П р и м е р 28, Средство для опыпивания" вес.Х:Действующее началопо табл. 1-10 2 5Тонкодисперснаякремнекислота 1 5Тальк 97Каолин 90Готовое для употребления средство получают тщательным смешиванием ма- териала носителя с действующим началом.П р и м е р 29. Смачивающнйся порошок, вес.йфДействующее началоно табл. 1-10 25 50 75Натриевое производное лигнинсульФоната 5 5Лаурилсульфатнатрия 3 - 5Натрий-диизобутилнафталинсульфонатОктилфенолполиэтиленгликолевыйэфир.кремнекислота 5 10 10Каолин 62 27Действующее начало тщательно перемешивают с дополнительными веществами и перемалывают в мельнице. Получают смачивающнйся порошок, который возможно разбавлять водой до суспензий любой концентрации.П р и и е р 30. Эмудьгирующийся концентрат, вес.Х: ЬОДействующее началопо табл. 1-10 10Октилфенолполиэтиленгликолевый эфир(4-5 моль окиси этилена) 3Кальцийдодецилбензолсульфонат 3 Полигликолевыйэфир касторовогомасла (35 мольокиси этилена) 4Циклогексанон 30Смесь ксилолов 50Из этого концентрата путем разбавления его водой можно приготовить эмульсии любой койцентрации,1П р и м е р 31. Средство для опыливания, вес.7.:Действующее началопо табл. 1-10 5 8 Тальк 95Каолин 92 Действующее начало смешивают с носителем и перемалывают на мельнице,П р и м е р, 32. Гранулированныйпродукт, получаемый шприцеванием,вес.7:Действующее началопо табл. 1-10 10Натрийлигнинсульфонат 2Карбоксиметилцеллюлоза 1Каолин 87Действующее начало перемешиваютс дополнительными веществами, размалывают и увлажняют водой. Эту смесьэкструдируют и затем высушивают ввоздушном потоке,П р и м е р 33. Гранулят, состоящий из гранул, покрытых оболочкой, вес,7:Действующее началопо табл. 1-10 3Полнэтиленгликоль(МВ 200) 3Каолин 94Тонко помолотое действующее начало равномерно наносят на увлажненный полиэтиленгликолем в смесителе каолин.П р и м е р 34. Концентрированная суспензия, вес.Х:Действующее началопо табл. 1-10 40Этиленгликоль 10Нонилфенилполиэтиленгликоль 6(157 окиси этиленаЛигнинсульфат натрия 10Карбоксиметилцеллю- лоза0,832 5,0 45,0 19,6 5,0 5,0 5,0 диоксоланВа ч лелеПарафиновое маслоЦетиловый спиртВоск .пчелиныйСорбит-сесквиолеатСЛ 07 кееый эфир и оксел25бепэойпой кислоты О, 2Вода деминерализованная ,Цо 100, ОЖировеле вещества и эмульгаторы совместно сплавляют, консервирующее средство растворяют в воде и раствор ввоцят в расплавленнуео жировую массу при повышенной температуре с образованием эмульсии. После охлаждения суспензию замешивают с одной частью жирового расплава в эмульсию, 35П р и и е р 36. Кремы, вес.%:2-пХлорфенокси)- -Фенил 1-2-(1-имидазолилметил)-4-этил,3-диоксолаел4 ЯИзопропилпальмитатЦетилпальмитатСилелкоееовоемасло 100 0,5Ионостеарат сорбита 3,045Полисорбат 60 3,51,2-Пропиленгли- .коль-РН 20,0Полимерисат акриловой кислоты 0,5Триэтаноламин 0,7Вода деминерализованная До 100,0Продукт полимеризации акриловой кислоты суспендируют в смеси демине рализованной воды с 1,2-пропиленгликолем. Затем прибавляют при перемешивании триэтаноламин, в результа 10,08,0 50 37%-ный воделыел растворФормальдегида 0,2Силиконовое маслов виде ЗП-нойеводной эмульсии 5ВодаТонко измельченное действующее начало тщательно перемешивают с добавками. Из концентрата суспензии10 можно получить путем разбавления водой суспензии любой концентраецли.П р и и е р 35. Получение фариацевтических препаратов, Состав мази, вес.%:2-п-(4-Хлорфенокси)- -Фенид -2-(1-елмИдазолилметил)-4-этил 3,0 4,0 1,0 2До 100 те чего образуется слизь. Смесь изопропилпальмитата, цетилпальмитата, силиконового масла, моностеарата сорбита и полисорбата нагревают до 75 С и при перемешивании замешивают одновременно нагретую до 75 С слизь. Охлажденную до комнатной температуры основу крема применяют затем для изготовления концентрата с действую" щим началом. Концентрат гомогенизируют с помощью проточного гомогениэатора, после чего прибавляют к осно" ве порциями.Крем, вес.%;2-1 п-(Хлорфенокси) --Фенил 1-2-(1-имидазолилметил)-4-этил,3-диоксолан 5,0Цетилпальмитат РН 2,0Цетиловый спирт РН 2,0Смесь триглицеридовнасыщенных 5,0жирных кислот средней степени жирностиСтеариновая кислотаСтеарат глицерина РНЦетомакрогол-,1000Микрокристаллическаяцеллюлоза 0,51,2-Пропиленгликольдистиллированный 20,0Вода деминерализованная До 100,0Цетиловый спирт, цетилпальмитат, смесь триглицеридов, стеариновую кислоту и стеарат глицерина сплавляют. Микрокристаллическую целлюлозу диспергируют в части воды. В остаточной части воды растворяют цетомакрогол и пропиленгликоль, при перемешивании прибавляют слйзь; Затеи жировую Фазу прибавляют при перемешивании к водной Фазе и продолжают перемешивать на холоде. Затем действующее начало растирают с частью основы и растертую массу замешивают в оставшееся количество крема,П р и м е р 37. Гидрогель (прозрачный) вес.Ж2-1 п-Хлорфенокси)- -фенил 1-2-(1-имидазолилметил)-4-этилдиоксолана 5Пропиленгликоль 10-20Изопропанол 20ОксипропилметилцеллюлозаВодаОксипропилметилцеллюлозе дают набухнуть в воде. Действующее:начало растворяют в смеси из изопропанола и пропиленгликоля. Затем раствор активного вещества смешивают с набух шим производным целлюлозы и дополнительно смешивают с ароматизирующей добавкой (О, 1 Ж) .П р и м е р 38. Пенообразующне аэрозоли, вес.7.:2-п-(Хлорфенокси) -"фенил-(1-имидазолилметил)-4-этил,3-диоксолана 1,00Цетиловый спирт РН 1,О 15Парафиновое маслогустоеИзопропилмиристатЦетамакроголИоностеарат сорбита201,2-Пропиленгликоль-РН 5,00Иетилпарабен 0,18Пропилпаребен 0,02Хемодерм0,10Вода демииерализованная До 100Цетиловый спирт,парафиновое масло, изопропилмиристат, цетомакрогол и стеарат сорбита сплавляют. Иетил- и пропилпарабен растворяют в горячей воде. Затеи расплав и раствор перемешивают. Действующее начало суспеидируют в прапиленгликоле, замешивают в основу. Затем добавляют хемодерм. и воду до окончательного весового количества. Алюминиевые сосуды для единичной дозировки, снабженные вен" тилем, заполняют смесью (по 20 мл в каждый) и образующим аэрозоль газом. 40 (под давлением). 10 1,ОО 2,00 2,40 1,50 П р и и е р 39. Капсулы желатиновые, Состав для Ю 00 капсул, гф2-1 п-(Фенокси)-Фенил -2-11-(1 Н, 2,4-триаэолил)-метил- в. 1,3-дивксана : 200Лактоза молотая 100.Активное вещество и лактозу (тон чайшего помола) перемешивают. Нолученный порошок просеивают и порциями (по 0,20 г каждая) заполняют желатиновые капсулы.55П р и м е р 40. Таблетки. Состав для1000 таблеток, содержащих по 25 мгактивного вещества каждая, г:5,0 5,0 1,8 5,0 5,0 1,8 ванная До насыщенияВсе твердые составные части сначала протирают через сито с ячейками диаметром О,б ммЗатем примешивают активное веществолактозу, тальк, стеарат магния и половинное количество крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суснензию добавляю к кипящему раствору нолиэтиленгликоля в 100 мл воды, смесь гранулируют при добавлении воды. Гранулят высушиовают при 85 С в течение ночи,проти 2-Гп-(фенокси)- -Фенил 1-2- 1-(1 Н, 2,4-триа эолил) -метил -1,3-диоксана 25,0Лактоза 100,7Крахмал пшеничный ,5Полиэтнленгликоль 6000ТалькСтеарат магнияВода деминерализованная До насыщенияВсе твердые составные части сначала перетирают через сито с размером отверстий О,б мм. Затем перемешивают активное вещество, лактозу, тальк, стеарат магния и половинное количество крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и полученную суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоляв 100 мл воды и смесь в случае не обходимости при добавлении воды гранулируют, Гранулят высушивают при 35 С в течение ночи, протирают через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессуют таблетки диаметром около 6 мм с двусторонней выпуклостью.Таблетки, содержащие по 100 мг действующего начала каждая (1000 таблеток), г:2-1 п-(Фенокси)- -фенил 1-2- 1-( 1 Н,2,4-триаэолил)-метил,3-диоксана 100,0Лактоза 50,7Крахмал пшеничный 7,5Полиэтиленгликоль ТалькСтеарат магнияВода демииерализо1. 1 1,24 1.26 5 3.2 00 3.6 0 0 0 3,11 3. 12 3,26 2 3,51 3.52 рают через сито с ячейками шириной1,2 мм и прессуют в таблетки диаметром около 6 мм с двусторонней вогнутостью,Таблетки, содержащие по 75 мг 5действующего напала каждая (1000таблеток), г:2-и-(фенокси)- -фецил 3-2 - 11-(1 Н,2,4-три 10азолил)-метил 1-1,3-диоксанаЛактозаПшеничный крахмалПолиэтиленгли- г 15коль5,0Тальк 5,0Стеарат магния 1,8Вода деминерализовацная До насыщенияВсе твердые составные части сначала протирают через сито с ячейкамишириной 0,6 мм. Затем замешиваютактивное вещество, лактозу, тальк,стеарат магния и половинное количество крахмала. Другую половинукрахмала суспецдируют в 40 мл воды иполученную суснецзию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в100 мл воды и смесь после добавле- ЗОция воды гранулируют. Гранулят вьюсушивают в течение ночи при 35 С,протирают через сито с ячейками шириной 1,2 мм и прессуют таблетки диаметром около 6 мм с двусторонней вог цутостью. Аналогичным образом можно приготовить также Фармацевтические препараты, содержащие другие активные вещества, перечисленные в табл, 1-10,"0П р и м е р 41, Действие на Рцсс 1 пха ягаш 1 пв ца пшенице.Остаточно-защитное действие.Растения пшеницы через б дней после посева опрыскивали рабочим 45 раствором 14, 25 и 50 Е-ным) смачивающегося порошка (разбавленный водой) по примеру 29, содержащего 0,06 Е АВ по табл. 1-10, Через 24 ч обработанные растения заражали суспензией 50 уредоспор грибка, После инкубации в течение 48 ч при 95-10 ОЕ-ный соотносительной влажности воздуха и приблизительно 20 С инфицированные растения выставили в теплице приблизиотельно при 22 С, Развитие пустул ржавчинного грибка оценивали через .12 дней после заражения. Системное действие,К растениям пшеницы через 5 дн. после посева выливали рабочий водный (25,50 и 75%-ный) раствор смачивающегося порошка по примеру 29, содержащего 0,.006 Е действующего вещества по табл, 1-10 (в расчете на объем почвы), Через 48 ч обработанные растерия заражали суспензией уредоспор грибка. После инкубации в течение 48 ч при 95-100 Е-ный относительной влажности воздуха и приблизительно 20 С инфицированные растения выставляли в теплице приблизительно при 22 С, Развитие пустул ржавчинного грибка оценивали через 12 дней после заражения.Соединения по табл. 1-10 показали хорошее действие против ржавчинных грибков Рцссдпьа. Необработанные зараженные контрольные растения имели 100 Е-ное поражение ржавчинными грибками.Результаты приведены в табл. 11Остаточно-защитное действие (поражение,Е) Обработка раствором,Е ю щв ае т 25 5 О 754.113 4. 116 4;136 0 0 Поражение,Содержание,У Е , при обработке веществом по примеру 25 о примеру 29 по примеру 26 253-ным 40%-ным 957-ным 503-ным; 1.9 0 1,14 1. 1 0 О 0 1.24 О 0 1.25 0 1.26 Продолжение табл. 11, Обработка раствором,й Кроме того, соединение 6,8 в указанных препаратах показало полное подавление ржавчинных грибков рода 35 Рцссгпда при расходуемой дозе 0,0063,Соединение У 6.8 испытывали в видегранулята по примеру 27. Испытанияпоказали хорошее системное действиеэтого соединения ротив ржавчинныхгрибков рода Рцссгпа (ОЕ поражения) .П р и м е р 42. Действие противСегсозрога агасМЖсо 1 а на растенияхземляного ореха,Растения земляного ореха высотой10-15 см опрыскивали рабочим (257-нымраствором смачивающегося порошка, попримеру 29 содержащего 0,02 Е действующего вещества по табл, 1-10,водной(40 и 507-ной эмульсией по примеру .251 и водным 953-ным раствором попримеру 26. Через 48 ч испытуемыерастения заражали суспензией кони-.дий грибков. Инфицированные растенияинкубировали в течение 72 ч приблизительно при 21 С и высокой влажности воздуха и выставляли в теплицудо появления типичных пятен на листьях. Фунгицидное действие оценивали через 12 дней после зараженияна основе количества и размеров образовавшихся пятенПо сравнению с необработаннымиинФицированными контрольными растениями (количество и размеры пятен =- 1002) растения земляного ореха,обработанные АБ по табл, 1-10, имелизначительно меньшее поражение отСегсозрога.Результаты приведены в табл. 12.Таблица 12136 1148564 135 Поражение, Х , при обработке веществом Содержание,В примеру 26 по примеру 25Х-ным по примеру 29 50 Х-ным 25 Х-ным 5.70 5. 71 О 5.73 0 5. 75 0 5.76 5.77 О 5;78 О 6,1 0 Таблица 13 е,О.9 14 3.156 3,П р и м е р 43. Действие противЕгузрЬае ятапйпз на ячмене,Остаточно-защитное действие,Растения ячменя высотой около 8 смопрыскивали рабочим 25 и 75 Х-ным раствором смачивающегося порошка попримеру 29, содержащего 0,02 Хдейству"15ющего вещества по табл, 1-10 и водным (80 и 5 Х-ным раствором по примеру 26, Через 3-4 ч обработанные рас"тения олыпяли конидиями грибков. Инфицированные растения помещали в теп"40лицу приблизительно при 22 фС и оценивали поражения с грибками через10 дней.Системное действие.Растения ячменя высотой около458 см поливали рабочим (50 Х-ны 4 рас"твором смачивающегося порошка, соФ Продолжение табл. 12 держащего 0,006 Х действующего вещества по табл. 1-10 (в расчете на объем почвы). При этом обращали внимание на то, чтобы раствор не попадал на части растений, находящихся над поверхностью почвы. Через 48 ч обработанные растения опыпяли кони" днями грибков. Инфицированные растения помещали в теплицу приблизительно при 22 С ц оценивали поражение грибками через 10 дней.Соединения формулы (1) показали хорошее остаточно-защитное и системное действие против грибков Егув 1 рЬае. Результаты приведены в табл, 13. Необработанные зараженные контрольные растения имели 100 Х-ноепоражение от грибков.натрия домешивают в 150 мл сульфолана в течение 5 ч при 220 С, Затем реакционную смесь охлаждают докомнатной температуры, выпивают на300 мл воды и трижды экстрагируют 5зтилацетатом по 250 мл. Соединенныеэкстракты дважды промывают водойпо 200 мл, сушат сульфатом натрия,Фильтруют, растворитель отгоняют припониженном давлении. Маслянистый 10остаток очищают хроматографией наколонке (силикагель-этилацетат).После испарения элюента образуется смесь диастереомеров в виде вязкой массы, п 1,5600.15П р и м е р 15, Получение 2 -п-(4-трифторметилфенокси)-фенил 1-2 - 1-(1 Н,2,4-триазолилметил)-4-зтил,3-диоксолана.7,4 ч, натриевой соли 1,2,4-триазола и каталитически действующиййодистый калий перемешивают в150 мл диметилсульфоксида вместе с27 ч 2-п-(4-трифторметилфенокси)-фенил-бромметил-этил,3-диокСолана при внутренней температуре100 С в течение 36 ч, По охлаждениикоричневую реакционную смесь выпивают на 800 мл воды, трюкды экстраги- .руют этилацетатам по 200 мл, соединенные экстракты дважды отмывают водой по 500 мл, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают. Иаслянистый сырьевой нродукт хроматографируют на колонкесиликагелем длиной 70 .см хлороформом и эфиром (1:1).После выпарки элюента продукткристаллизуется в виде белых кристаллов с т,пл. 106-107 ОС.40Н р и м е р 16. Получение 2-п-(4 -хлорфенокси)-2 -хлорфенил.1-2 - 1"(1 Н,2,4-триазолилметил)-4-этила-хлорфенил-бромметил-зтил,3- диоксолана, 2,3 чнатриевой соли 1,2,4-триазола и каталитически действующий йодистый натрий в течение 12 чперемешивают в 20 мл триамида гекса- ометилфосфорной кислоты при внутренней.температуре 160 С. После охлаждениядо комнатной температуры выпиваютна 150 мл воды и трижды экстрагируютэтилацетатом по 30 мл, Соединенныеорганические экстракты отмывают водой,до нейтральной реакции. сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворительупаривают,маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем " длиной 20 см этилацетатоМ.Получают продукт в виде желтоввто 1"-: го высоковязкого масла, п 11 1,5773.2,УП р и м е р 17. Получение 2-п- -(4-хлорфенокси)-фенил 1-2- С 1-(1 Н,4" -триазолилметил )-4-метился,3-диоксолана.8,5 ч.натриевой соли 1,2,4-триазола, 1 ч,йодистого калия и 18 ч. 2-1 п- -(4-хлорфенокси)-фенил 1.-2-бромметил- -4-метил,3-диоксолана в течение 3 дней перемешивают в 80 мл триамида гексаметилфорсфорной кислоты при внутренней температуре 50 фС. Затем кирич" невую реакционную смесь выливают на 500 мл воды и трижды экстрагируют простым эфиром по 200 мл, Органические экстракты дважды отмывают водой по 200 мл, сушат сульфатом натрия, Фильтруют, растворитель упаривают, маслянистый остаток в целях очистки хроматографируют на колонке из силикагеля длиной 35 см хлороформом и эфиром (1:1).После упаривания элюента выкристаллизовывается маслянистый остаток (по добавлении петролейного эфира) в виде желтых кристаллов с т.пл.81- 84 С.П р и м е р 18. Получение 2-п- -(4-хпорфенокси)-Фенил 1-2-1-(1 Н- -1,2,4-триазолилметкп)-4,5-диметил- -1,3-диоксолана.3,6 ч,натриевой соли 1,2,4-триазола и каталитически действующий йоф. дистый калий в течение 10 дней перемешивают в 30 мп триамида гексаметилфосфорной кислоты вместе с 8 ч, 2-пв(4-хлорфеноксифенил)1-2-бромметил- -4,5-диметил-.,3-диоксолана при 20 С, Затем коричневую реакционную смесь трижды зкстрагируют этилацетатом по 100 мл. Соединенные экстракты дважды отмывают водой по 100 мл, сушатсульфатом натрия, Фильтруют, растворитель упаривают, Иаслянистый остатокдобавлением простого эфира кристаллизуют в виде желтых кристаллов (т.пл.95-о 7 фС)П р и м е р 19. Получение 2-1 ив.(4 -бромфенокси)-2 -хлорфенил 1-2- -1-(1 Н,2,4-триазолилметил)-4-метил- -1,3-диоксолана.15,6 ч. 2-п-(4 -бромфенокси)-2 - -хлорфенил)-2-бромметил-метил,3-диоксолана, 6,2 ч,.натриевой соли140 1148564 139 2. 3 4 5 Продолжение табл, 136 8.66 0 5. 13 10-15 3,348 3.383 0-5 5,14 8.69 0-3 8.72 0 5.36 4.15 Таблица 14 Соединение, Х Поражение, Х , Соединение, Х 4,90 0-3 1.9 7-10 1.17 1. 24 0"3 217 7-9 5. 13 3.6 5.14 10 5.36 3,11. 7-10 5.40 4.50 5.70 8-10 4.81 0-5 6,1 4.89 5-10 6.8 0-5 Соединения 3,164, 4.50 н 6.8 показали выраженное системное действие (ОХ поражения) при концентрац х до 0,006 Х. П р и ме р 44. Остаточно-защитное действие против 7 епйпга паер- ахз,Черенки яблони с молодыми побегамн руЪсной 10-20 см опрыскивали рабочим(75 Х-ныл). раствором смачивающегося порошка, по примеру 29, содержащего .0,06 Ж соединения по табл. 1-10 и25 П р и м е р 45, Действие противВосгуСз сьпегеа.на фасоли,Остаточно защитное действие.Растения фасоли высотой около10 см опрыскивали рабочим (25, 50 й75 Х-ным раствором смачивающегося водным (95 и 10 Х-ным раствором по примеру 26. Через 24 ч ббработанные растения заражали конидиями грибков. Затем растения инкубировали в течение 5 дней при 90-100 Х-ной относительной влажности воздуха и на 10 следующих дней помещали в теплицу при 20-24 С, Поражение струпами оценивали через 15 дней после заражения. Результаты приведены в табл, 14.Необработанные инфицированные побеги показали во всех опытах 1 ООХ поражения от 7 епсогха порошка по примеру 29,содержащего0,02 Х АВ по табл. 1"10 и водной(40 Х-ной) эмульсией по примеру 25.Через 48 ч обработанные растениязаражали суспензией конидий грибков.После периода инкубацни инфицированных растений в течение 3 дней при141 142 1148564 ции 0,023 получены следующие отдельные результаты (табл. 15),при этом поражение необработанных инфицированных растений грибком Войгуйз состав ляло во всех случаях 1003. 95-1007-ной относительной влажностивоздуха и 21 С оценивали поражениегрибками, Соединения по табл, 1-10во многих случаях препятствовализаражению грибками, При концентраТаблица 15 Поражение, Соединение, Р У Соединение,9 Поражение,ф3.267 3,311 5.70 0-5 4.15 5,73 2-5 1,17 3,6 4-5 4,50 5.75 5.76 15-20 3,12 4,78 5-10 5.78 3.51 4,113 8-10 3.55 5. 13 3. 226 3,231 5.36 5-10 Для сравнения испытаны следующиеизвестные продукты (А-Г) и азолыаналогичной структуры (Д"3);С 1А. "Манеб" - марганцевый этилен"бисдитиокарбамат Ба "Манкозеб" - марганцевоцинковый этиленбисдитиокарбамат В, "Фентинацетат" - трифенилуксуснокисловое олово 45-трихлорметилтиоН. С СС 6 Н 5)2 - Б 3,О н-к 1СВ табл.55остаточно-з вестных соедгрибков. Д аД о НЗСКС 1СН НС СС 1 СН СНб приведены результаты щйтнык воздействий изинений на различные виды144 1148564 143 Таблица 16 Поражение, Е при воздействии Грибок Б 95-98 РоссЫьа ягашЫьв 95-100 Сегсоврога агасЬЫхсо 1 а 190-100 100 98-100 95-100 100 97-100 92-95 100 97-100 100 95-100 96-100 100 100 92-98 100 100 100 Продолжение табл. 16 Поражение, Х при воздействии Необработанные инфицированные контрольные рас- тения Грибок Риссаа ягаамив 40-60 25-20 100 100 Сегсоврога агасЬИ 1 соЕа 95-100 100 ЕгувгрЬе гашапьв 100 100 Чепгпг 1 а 1 пЕеро 11Восгугв сЫегеа 100 60-80 80-90 100 100 100 95-100 100 П р и м е ч а н и е:Соединение Д, содержит феноксифенильную группу и азольное кольцо; Е -замещенную феноксифенильную группу и азольное кольцо,; И " диоксолановое кольцо и азольное кольцо; 3 - кетальную структуру и азольное кольцо,что сближает нх с соединениями по формуле 1) было в состоянии ограничить рост указанных грибков или уничтожить их. Нн одно из этих соединений, кроме того, не выявило противомикотнческого, снимающего страх или противосудорожного действия,ВЯИИПИ Заказ 1974 Тираж 384 Подписное Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 Егувдрпе ягаш 1 пыЧепгпга апяеяпа 11Воггуйв спегеа, По сравнению с результатами биологических опытов по примерам 41-45 из,.вестные торговые продукты А-Г и известные, близкие по структуре соединениям по формуле (Е) продукты Дпоказали меньшее фунгицидное действие.Прн низких концентрациях нн одно их известных веществ Ане 40-50 40-50 65-75 75-80 90-93 50-701,2,4-триазола и 0,3 ч, йодистогонатрия в течение 16 ч перемешиваютв 40 мл 1-метил-пирролидона привнутренней температуре 150 С, Послеохлажцения до комнатной температурыреакционную смесь разбавляют 250 мл.воды и дважды экстрагируют этилацетатом по 200 мл. Соединенные органические экстракты отмывают водойдо нейтральной реакции, сушат сульФатом натрия, фильтруют, растворитель упариварт, Маслянистый остатокочищают на хроматографической колонке (силикагель"этилацетат) . Послеупаривания элюента смесь диастереомеров получают в виде вязкой массы,.гР 1,5897,П р и м е р 20, Получение 2-п- .-метил,3-диоксана,15 ч. 2-п-(41 "хлорфенокси)-2-хлорфенил 1-2-бромметил-метил,3-диоксана, 6,4 ч.натриевой соли1,2,4-трназола, каталитически действующий йодистый натрий в течение7 ч перемешивают в 50 мл сульфоланапри 200 С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнаткой температуры, выливают на 200 кп воды и трижды экс- ЗОтрагируют этилацетатом по 70 мл. Экстракты отмывают водой до нейтральнойреакции, сушат сульфатом натрия,фильтруют, растворитель упаривают,маслянистый остаток хроматографируют зна колонке с силикагелем длиной 25 смэтилацетатом.После вынариван.я элюента полу, чают продукт в виде белых кристаллов (т.пл. 104-106 фС).П р и м е р 21. Получение 2-1 п-(4-бромфенокси)-Фенил- 1 1-(1 Н,2,4-триазолилметил)-4-н-пропил,3-диоксолана.6,5 ч натриевой соли 1,2,4-триазола, 1 ч йодистого калия и 25 ч,2-п-(4-бромфенокси)-фенил,1-2-бромметил-н-пропил,3-диоксолана 60 чгеремешивают в 150 мл диметилсульфоксида при внутренней температуре 90 СРОПосле охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на800 мл воды и трижды экстрагируютэтилацетатом по 250 мл. Соединенныеорганические фазы дважды отмывают во-Ядой по 200 мл, сушат сульфатом натрия,растворитель упаривают. Маслянистыйостаток в целях очистки хроматограФируют на колонке с силикагелем с применением хлороформа и простого эфирав соотношении 1:1. После выпариваниярастворителя маслянистый остаток выкристаллизовывают осредством петролейного эфира.Получают желтые кристаллы с т.пл.81-83 С.П р и м е р 22. Получение 2-1 ив(4-хлорфенокси)-Фенил 3-2-1 1-(1 Н,2,4-триазолилметил)-4-метил 3-1,3-диоксана,11,9 ч. 2-1 п"(4-хлорфенокси)-фенил.-2-бромметил-метил,3-диоксана,3, 1 ч натриевой соли 1,2,4-триазола,6,2 ч,карбоната калия и 0,5 ч,йодистого калия в течение 85 ч неремешивают в 50 мл диметилсульфоксидапри внутренней температуре 110 С.После охлаждения до комнатной температуры коричневую реакционную смесьвыливают на 300 мл воды и триждыэкстрагируют простым эФиром по 100 мл,Экстракты дважды отмывают водой по100 мл, сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают, Маслянистый остаток хроматографируютна колонке с силикагелем длиной 40 смс применением хлористого метилена ипростого эфира в соотношении 1:1.После выпаривания растворителяполучают смесь диастереомеров в видевязкой массы, п 1,5748,П р и м е р 23. Получение 2- п-(4--метилфенил 1-2-бромметил-этил,3-диоксолана, 5,3 ч,натриевой соли 1,2,4-триазола .и 0,2 ч йодистогонатрия в течение 12 ч перемешиваютв 30 чл 1-метил-пирролидона при155 С. После охлаждения до комнатнойтемпературы в реакционную смесь добавляют 200 ып воды и трижды экстрагируют этилацетатом па 100 мл. Соединенные экстракты отмывают водой донейтральной реакции, сушат сульфатомнатрия, Фильтруют, растворитель упаривают, Маслянистый остаток в целяхочистки хроматографируют на колонкесиликагелем эткпацетатом. Получаютпродукт в виде желтой смолы, п 1,5778.П р и и е р 24.,Получение 2-1 п-(4 -хлорфенокси)-2-хпорфенил- 1-(1 Н,2,4-триазолилметил)-4-н-пропил -1,3-диоксолана..,16 3,7 ч, 2- п-(4 -хлорФенокси)-2- -хлорфенил)-2-бромметил-н-пропил- -1,3-диоксолана, 1,5 ч.натриевой соли 1,2,4-триазола и О, 1 ч,.йодистого натрия в течение 14 ч перемешивают в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты при 70 С, После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпивают на 100 мл воды и дважды зкстрагируют этилацетатом по 40 мл. Экстракты отмывают водой до нейтральной реакции, сушат сульФатом натрия, филвтруют, растворитель упаривают. Маслянистый остатокочищают на хроматографической ко лонке с силикагелем этипацетатом.Получают соединение в виде желтойсмолы, п 1,5707.В табл. 1-10 приведены характе Ористики соединений и их изомерных форм1 символ А означает диастереомер типаА, Б диастереомер типа Б.