Способ получения ангидро-2-меркапто1, 3, 4-тиадиазолий гидроксидов

пц 56 О 532 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сеюз Советских Соцмалмстнческих Репу блин(5) М. Кл, С 07 Ц 285,12 Гесударстееинвй комитетБенета Министров сссрее,еелем изобретениюи еткрвей(72) Авторы изобретения Иностранцы Август Аманн, Хорст Кениг, Петер Тиме, Хуберт Гиртц и Рольф Кречмар(ФРГ) Иностранная фирма БАСФ АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АН ГИДРО-МЕРКАПТО,3,4-ТИАДИАЗОЛ И й ГИДРОКСИДОВ) Кз и К 4 меют вышеуказанные фосгеном,в присутствии ако водорода или с сероуглеИзобретение относится к способу получения новых., замешенных в положениях 4 и 5, ангидро.2-меркапто,3,4 - тиадиазолийгидроксидов, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.Известна реакция взаимодействия 1-замешенных, тиогидразидов с сероуглеродом или тиофосгеном в присутствии триэтиламина с образованием производных ангидро-меркапто,3,4-тиадиазолийгидроксидов 1.Целью предлагаемого изобретения является получение новых, не описанных ранее, антидро-меркапто,3,4 - тиадиазолийгидроксидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель достигается способом получения ангидро-меркапто,3,4-тиадиазолийгидроксидов общей формулы 1 где К Ке и Кз одинаковые или разные и означают водород, фтор, хлор, бром, йод, ал кил, С - С 4, алкокси с 1 - 4 атомами углерода в алкильной цепи, трифторметил или нитро группу;К 4 - метил, который может быть замешен 5 фенилом или циклопентилом или циклогексилом, алкил Сг - Сб, который может быть замешен окси- или цианогруппой, или фенплом, причем в случае, когда К - этил пли бензил, по крайней мере один из радикалов К 1 - К;, 10 отличен от водорода, и когда К 4 - метил, еопо крайней мере один из радикалов К, - Р.отличен от водорода и если имеет значетшя хлор, метил, метокси, то находится в ортоили метаположении фенильного кольца, 15 заключающимся в том, что тиобензгидразпвобщей формулы 11Эти соединения можно получить по тому же принципу, как это описано в примерах.Ангидро-меркапто-р - оксиэтил- (4- метилфенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро-меркапто - 4+цианоэтил - 5-фенил,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро - 2 - меркапто-метил-(3-фторфенил) -1,3,4-ти ади азолийгидроксид;ангидро - 2-меркапто - 4-этил- (4-фторфенил) -1,3,4-ти адиазолийгидроксид;ангидро - 2-меркапто - 4+оксиэтил-(4- фторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро- меркапто - 4-этил-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро - 2-меркапто-метил - 5-(3,5-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро- меркапто - 4-метил-(2,4-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро- меркапто - 4-метил-(2,6-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро - 2-меркапто - 4-метил-(2,3-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро- меркапто - 4-метил-(2,3-дифторфенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро - 2-меркапто - 4-метил-(2,5-дихлорфенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро- меркапто-метил - 5-(2,5-дифторфенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроксид;ангидро- меркапто - 4-метил - 5-(4-трифторметилфенил) -1,3,4 - тиадиазолийгидроксид.П р и м е р 1. 2-Меркапто-з-тиобензоилуксусная кислота.К смеси из 64 г (2 моль) размолотой серы в 500 мл абсолютного метанола и 396 г 30%-ного раствора метилата натрия прибавляют по каплям при комнатной температуре в течение 1 час, 126,6 г (1,0 моль) бензилхлорида. При этом смесь окрашивается в красный цвет и нагревается до температуры кипения. Затем эту смесь в течение 16 час нагревают с холодильником до температуры кипения, охлаждают, образовавшийся хлорид натрия отсасывают, промывают метанолом и выпаривают маточный раствор. Получают 252 г дитиобензокислого натрия в виде красного масла, которое пастворяют в 600 мл воды, охлаждают до 0 С и смешивают с 116,5 г (1,5 моль) хлорацетата натрия, При этом температура не должна превышать +5 С. Перемешивают еще 2 час и реакционный сосуд поддерживают при температуре 0 С в течение 48 час. Раствор промывают двумя порциями по 100 мл метиленхлорида и потом подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпадает темно-красный осадок, который отсасывают, высушивают и перекристаллизовьвают из метиленхлопида - петролейного эфира. Выход 195 г (92% от теоретического); т. пл.117 119 оСАналогично примеру 1 получают замегценные 2-меркапто-тиобензоилуксусные кислоты, соответствующие формуле П 1.П р и м е р 2. Приготовление 1-метил- (4- фтортиобенз)-гидразида. 40,9 г (178 ммоль) 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 62-меркапто-з- (4-фтортиобензоил) -уксусной кислоты растворяют в 178 мл 1 н, раствора едкого натра и смешивают по каплям с 8,4 г(18 ммоль) метилгидразина в 10 мл водыпри 0 С. Еще 1 час перемешивают при 0 С,отсасывают осадок, промывают водой и перекристаллизовывают пз этанола. Получают25,8 г (79% от теории) светло-желтых кристаллов; т. пл. 80 - 82 С.Аналогично получают следующие 1-метилтиобензгидразиды, соответствующие формуле 11:1-метил-(2-фтортиобенз)-гидразид; т, пл.88 - 90 С; выход 79%;1-метил-(3-фтортиобенз)-гидразид; т. пл.48 С; выход 72%;1-метил- (2-хлортиобенз) -гидразид; т. пл.122 - 124 С выход 66 ОО1-метил- (3-хлортиобенз) -гидразид; т, пл,87 - 89 С; выход 82%;1-метил- (4-бромтиобенз) -гидразид; т, пл,123 - 125 С; выход 43%,1-метил- (3-трифторметилтиобенз) - гидразпд; т. пл. 38 - 41 С; выход 68%;1-метил-(4-этокситиобенз)-гидразид; т. пл.75 - 76 С выход 72%1-метил- (2-метилтиобенз) -гидразид; т, пл.70 - 72 С; выход 26 О/О,1-метил- (4-нитротиобенз) -гидразид; т. пл.146 - 150 С; выход 124;1-метил- (3,4-дихлортиобенз) - гидр азид;т. пл. 99 - 100 С; выход 36 /о;1-метил- (2,4-дихлетилтиобенз) - гидразидт. пл, 100 - 101 С; выход 24 О/о,1-метил- (2,5-диметилтиобенз) - гидразид:т. пл. 70 - 72 С; выход 61%;1-метил- (3,4 - диоксиметилентиобенз)гидразпд: т, пл. 76 - 78 С; выход 56 О/о,1-метил- (3,4.5-триметокситиобенз) - гидразид; т. пл. 98 - 100 С; выход 69/о,1-метил - 1- (3,5-дихлортиобенз) -гидразид;т. пл. 110 - 112 С; выход 83 О/О;1-метил - 1-(2,4-дихлорбенз) - гидразид;т. пл. 93 - 95 С; выход 39 О/о,П р и м е р 3. 1-Изобутил-(4-хлортиобенз)гидразид,36,9 г (0,15 моль) 2-меркапто-з-(4-хлорбензоил) -уксусной кислоты взмучивают в 200 млводы и смешивают со 150 мл 1 н, раствораедкого натра при температуре ниже 5 С. Краствору прибавляют по каплям 15,2 г (0,17моль) изобутилгидразина в 20 мл воды (температура ниже 5 С). При комнатной температуре перемешивают в течение 3 час, подкисляют уксусной кислотой и взбалтывают несколько раз с метиленхлоридом. Объединенные метнленхлорпдные фазы экстрагируюттремя порциями по 60 мл раствора едкого натра. Метпленхлоридные фазы высушиваютсульфатом натрия и выпаривают, Получают7,8 г (22% от теории) масла, структура которого по спектральному анализу совпадаетс желаемым 1-изобутил- (4-хлортиобенз)гидразидом. Из щелочных вытяжек, подкисляя уксусной кислотой, можно получить еще25,8 г (71 о, от теоретического) 2-изобутил(4-хлортпобенз)-гидразида.По примеру 3 можно получить следующие1-алкил-тиобензгидразиды, Они выпадают,как правило, в виде масел, которые без дальнейшей очистки циклизуются в 1,3,4-производные тиадиазола.1-я-Пропил-тиобензгидразид;1-и-Бутил-тиобензгидразид;1-Изобутил-тпобензгидразид;1-Циклопентилметил-тиобензгидразид;1-Цпклогсксилметил-тиобензгидразид;1- (2-Фенилэтпл) -1-тиобензгидразид;1- (2-Оксиэтил) -1-тиобензгидразид;1- (2-Оксппропил) -1-тиобензгидразид;1-(2-Циапоэтпл)-1-тиобензгидразид;1-Этил-(4-фторотиобенз)-гидразид;1-(2-Оксиэтил) -1- (4-фтортиобенз) -гидразид;1- (2-Оксипропил) - 1- (4-фгортиобенз) -гидразид;1-Этпл- (4-хлортиобенз) -тидразид;1-и-Пропил- (4-хлортиобенз) -гидразид;1-н-Бутил- (4-хлортиобенз) -гидразид;1- (2-Оксиэтпл) -1- (4 - хлортиобенз) - гидразид;1- (2-Оксипропил) - 1- (4-хлортиобенз) -гидразид;1-Циклопентилметил - 1-(4 - хлортиобенз)- гидразид;1-(2-Фенилэтил) - 1-(4-хлортиобенз)-гидразид;1- (2-Оксиэтил) -1 - (4-метилтиобенз) -гидразид;1-(2-Оксипропил) - 1 - (4 - метилтиобенз)- гидразид.П р и м е р 4. Ангидро-меркапто-метил(4-фторфенил) -1,3,4-тиадиазолий гидроксиды,8 г (41 ммоль) 1-метил-(4-фтортиобенз)гидраизида нагревают в 50 мл абсолютногоацетонитрила с сероуглеродом в течение 3 часс обратным холодильником, По охлажденииполучают 7,5 г желтых кристаллов, которыеплавятся при 206 - 207 С. Выход 80% от теоретического,Вычислено, %: С 47,77; Н 3,12; М 12,39;Р 8,40.СоН 7 РМг.и (226,3) .1-1 айдено, %: С 47,7; Н 3,8; И 12,6; Р 8,4.П р и м е р 5. Ангидро-меркапто- (2-оксиэтил) -5-фенил,3,4-тиадиазолийгидроксид.9,8 г (0,05 моль) 1- (2-оксиэтил) -1-тиобензгидразида растворяют в 30 мл абсолютногоацетонитрила и смешивают с 4 мл сероуглерода. 3 час нагревают до температуры дефлегмации. После охлаждения получают 5,2 гжелтых кристаллов с т. пл, 160 - 162 С (44%от теоретического).Вычислено, %: С 50,40; Н 4,23; М 11,75.СоН оМЛгО (238,3),Найдено, %: С 50,6; Н 4,3; И 11,9.Как описано в примерах 4 и 5, получаютследующие гидроксиды ангидро-меркапто,3,4-тиадиазолия. Как правило, они выпадаютв виде, кристаллов, окрашенных в желтыйцвет от слабо-желтого до золотистого, кото 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 рые в соответствующем случае можно перекристаллизавывать из спирта или диметилформамида, или из смеси из обоих растворителей. Ангидро-меркапто-н-пропил- фенил, 3,4-ти ади а зол и й гидро ксид; т, пл. 109 - 110 С;ангидро-меркапто - 4-н-бутил-фенил,3, 4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 71 - 73 С;ангидро-меркапто- изобутил - 5-фенил,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 110 в 1 С;ангидро-меркапто - 4-циклопентилметил- фенил,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 114 -ангидро-меркапто - 4-циклогексилметил- фенил,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 150 - 152 С;ангидро-меркапто - 4-(2-фенилэтил)-5-фенил,3,4-тиадиазолийгидроксид; т, пл. 106 - 108 С;ангидро- меркапто- (2 - оксипропил) -5- фенил,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл.124 в 1 С;ангидро-меркапто- метил- (2-фторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 204 - 208 С;ангидро- меркапто - 4-метил-(3-фторфенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл.206 в 2 С;ангидро-меркапто - 4-метил- (2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл, 128 - 130 С;ангидро-меркапто- метил - 5-(3-хлорфенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл, 211 в 2 С;ангидро-меркапто - 4-и-пропил-(4-хлорфенил)1,3,4-тиадиазолийгидрохлорид; т. пл.197 в 1 С;ангидро-меркапто - 4-и-бутил - 5-(4-хлорфснил)1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл.147 в 1 С;ангидро-меркапто - 4-изобутил-(4-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл.200 в 2 С;ангидро-меркапто - 4-циклопентилметил- (4-хлорфенил) - 1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т, пл. 225 в 2 С;ангидро-меркапто - 4-циклогексилметил- (4-хлорфенил) - 1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл, 233 - 234 С;ангидро-меркапто - 4- (2-фенилэтил) -5- (4- хлорфенил) - 1,3,4 - тиадиазолийгидрохлорид; т. пл. 157 - 159 С;ангидро-меркапто-(2 - оксиэтил) - 5-(4- хлорфенил) - 1,3,4 - тиадиазолийгидроксид; т. пл. 165 С;ангидро-меркапто - 4-(2-оксипропил) - 5- (4-хлорфенил) - 1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 200 в 2 С;ангидро-меркапто - 4-метил-(4-бромфенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т, пл. 208 - 209 С;ангидро-меркапто - 4-метил-(3-трифторметилфенил) - 1,3,4 - тиадиазолийгидроксид; т, пл. 179 С;9ангидро-меркапто - 4-метил-(2-метилфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 178 - 180 С;ангидро- меркапто - 4-(2-оксипропил)-5- (4-метилфенил)-1,3,4 - тиадиазолийгидроксид; т. пл. 188 - 191 С;ангидро-меркапто - 4-метил - 5-(4-этоксифенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл, 193 в 1 С;ангидро-меркапто-метил - 5- (4-нитрофенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл. 234 - 236 С;ангидро-меркапто - 4-метил - 5-(3,4-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл, 209 в 2 С;ангидро-меркапто - 4-метил-(2,4-диметилфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл.146 в 1 С;ангидро-меркапто - 4-метил-(2,5-диметилфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл, 158 в 1 С;ангидро-меркапто - 4-метил-(3,4,5-триметоксифенил)-1,3,4 - тиадиазолийгидроксид; т. пл, 208 в 2 С;ангидро- меркапто - 4-метил-(2,4-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т.пл.222 в 2 С;ангидро-меркапто - 4-метил - 5-(3,5-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл.223 С;ангидро-меркапто - 4-метил-(2,6-дихлорфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроксид; т. пл.230 в 2 С.П р и м е р 6. 5 г (25 ммоль ) 1-метил- (3- хлортиобенз)-гидразида растворяют,в 100 мл хлороформа и к раствору прибавляют 5 г порошкообразного безводного карбоната калия. Перемешивая, при комнатной температуре прибавляют по каплям 2,9 г (25 ммоль) тиофосгена в 20 мл хлороформа. Нагревают в течение 1 час с обратным холодильником. После охлаждения прибавляют 100 мл воды. Водную фазу экстрагируют еще дважды 30 мл метилдихлорида. Объединенные органические фазы сушат сульфатом магния и концентрируют. Получают 5,9 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из диметилформамида - этанола (1:3). Выход 3,4 г (56%) желтых кристаллов; т, пл, 212 С.Аналогично получают из соответственно замешенных тиобензгидразинов при помощи тиофосгена в присутствии карбоната,калия:из 1-метил- (2-фтортиобенз) -гидразида ангидро-меркапто-метил - 5-(2-фторфенил)- 1,3,4-тиадиазолийгидроокись; выход 35%;из 1-метил . 1-(3-фтортиобенз)-гидразида ангидро-меркапто - 4-метил - 5-(3-фторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроокись; выход 48%.из 1-метил - 1- (4-фтортиобенз) -гидразида ангидро - 2-меркапто-метил - 5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазолийгидроокись; выход 65%;56053210из 1-метил - 1- (4-бромтиобенз) -гидразида ангидро-меркапто - 4-метил - 5-(4-бромфенил) -1,3,4-тиадиазолийгидроокись; выход 45%;из 1-метил - 1 - (3-трифторметилтиобенз)- 5 гидразида ангидро-меркапто-метил-(3- трифторметилфенил) - 1,3,4 - тиадиазолийгидроокись; выход 52%.Формула изобретения 101, Способ получения ангидро-меркапто,3,4-тиадиазолийгидроксидов общей формулы 1 15где Кь К и Кз одинаковые или разные и означают водород, фтор, хлор, бром, йод, алкил С, - С 4, алкокси с 1 - 4 атомами углерода в алкильной цепи, трифторметил или нитрогруппу; 25 К 4 - ,метил, который может быть замещен фенилом или циклопентилом или циклогексилом, алкил С - Сб, который может быть замешен окси- или цианогруппой, или фенилом, причем в случае когда К 4 - этил или бензил, 30 по крайней мере один из радикалов К - Кз отличен от водорода, и когда К 4 - метил, то по крайней мере один из радикалов К - К, отличен от водорода и если имеет значения хлор, метил, метокси, то находится в орто или метаположении фенильного кольца, заключающийся в том, что тиобензгидразид общей формулы 11 й, ВС-ЯН, 45 где Кь Кь Кэ и К 4 имеют вышеуказанные значения, циклизуют с тиофосгеном в присутствии акцептора хлористого водорода или с сероуглеродом при температуре от 0 до 100 С 50 в среде инертного растворителя.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что при циклизации с сероуглеродом процесс проводят в среде ацетонитрила.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 55 что при циклизации с тиофосгеном процесс проводят в среде метиленхлорида или хлороформа.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе; 60 1, К. (лгазКеу и др. Мезо 1 оп 1 с 1,3,4 1 Ыайако 1 е-11 попез. Те 1 гаЬЫгоп 1.е 11 егз, 56, 1968, с. 58 - 81,