Способ получения трициклических соединений

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 111 543352 Союз Советских Саеалистических Республик(33) Швейцария 5.01.77. Бюллетеньосударственнык камите Совета Министров ССС ло делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.891,07(088.8) ата опубликования описания 09.03. 72) Авторы изобретени Иностранцы Эмилио Кибурц(71) Заявитель Г 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ С НЕН 2 оксп-низси-низшпй 15 ролидицо, тпоморфо- иалкилпп- иалкилпи 20 алкокси, й алкилалкил)- трифторди- (низ ддгруппои соедется та где Х Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе трициклических соединений общей формулы 1 где Х - кислород или сера; Й - водород или низший алкЙ 2 и Я, - водород, низший алкил, ший алкил, алканоилок алкил, или вместе - ппр пиперидино, морфолццо, лино, пиперазцно, 1 ч-окс перазино, 1 ч-алканоилокс перазино; Е 4 - низший алкил, низший низший адкилтио, нпзш сульфонил, ди- (нпзший сульфамоил, окси, галогеп мстил, нитро, амипо пл шцй алкцл) -амипо; К, и К, - водород пли приведенные для Я 4заместители, или их солей, обладающих физиологической активностью.Понятие низший алкил (как таковое плп в комбинациях, например низший алкокси, низший алкилтио и т. д.) означает неразветвленный пли разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1 - 7 атомов углерода, например метил, этил, пзопропил, н-гекспл и т. д.Алканоцлоксц означает церазветвлецную пли разветвленную алкацоплоксигруппу, содержащую 1 - 18, предпочтительно до 10 атомов углерода, например ацет-, пивалоил-, пентаноил-, гексанопл-, гептаноил-, октапопл-, цонаноцл-, деканоил-, тетрадекацоцл-, гексадеканопл- и октадеканоилокс.В качестве атомов галогена применяют все 4 атома галогена, то есть фтор, хлор, бром пли йод, предпочтительно хлор.Следует отметить, что предпочитаемой группой соединений по изобретению являются те, где й - водород.Другой предпочптаемой пицсццй по изобретецгпо являЯгНИЯ сера, Г 1 рс;почитаются далее те из соединений по изобретению, где Кг и Яз - оба низшие алкилы, в частности метил, К 4 - метилтио или хлОР, и К 5 и К 6 - водоРод, Я 4 - хлОР, К - водород и Й, - метокситио,Кроме того, предпочитаемой группой соединений является та, где К - водород, Кг - водород, метил или этил, Кз - метил, этил, окспэтпл пли ацетоксиэтил или Кг и К, вместе означают ппперидиновый, пирролидиновый, морфолпновый, Х-оксиэтилппперазиновый или 1 ч 1-ацетоксэтилпиперазиновый остаток, К 4 - метил, метокси, метилтио, метилсульфонил, диметилсульфамоил, хлор, трифторметил, нптро, амино илп диметиламино, Я 5 - водород, метил или хлор и К 6 - водород, метил плп мстокси.Предпочптаемыми соединениями являются М,х-диметил-/метилтио/ - дибензо (Ц) тиепин-ил -2-пропиниламин, М,К-диметил- 8-хлордпбензо(Ь,1)тиепин- ил)-2 - пропиниламин, К,И-диметил- 8-хлор-метоксидибензо (ЬД тиепин-ил - 2-пропиниламин, а также их соли.Использование известных в органической химии реакций, а именно алкилирования аминов, применительно к производным дибензо(Ь,1)тиепина или -оксепина позволяет получить новые соединения, которые обладают ценными свойствами и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Согласно изобретению описывается способ получения трициклических соединений общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 11 где К и Х имеют вышеуказанные значения; У - отщепляемая группа; К 4 - Кб имеют то же самое значение, что иК 4 - К, однако, имеющиеся оксигруппы могут быть защищены,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где Кг и К, имеют вышеуказанные значения, и в полученном при этом продукте в соответствующем случае защищенные оксигруппы К 4 - 06 переводят в оксигруппы или в соответствующие соли, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли,Символ У исходных соединений формулы 11 представляет собой предпочтительно галоген 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 или алкил-, или арилзамещенный сульфонилокси, Имеющиеся в этом замещенном сульфонилостаткс алкил- или арилгруппы представляют собой предпочтительно низшие группы, и частности метил, или фенил или и-толил; если У - галоген, то это предпочтительно хлор или бром.Взаимодействие по изобретению соединений формулы 11 и 111 предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, например бензоле, толуоле или диметилформамиде. Предпочтительно работают в присутствии избытка применяемого соединения формулы 111, которое при этом служит как связывающее кислоту средство. Можно, однако, применять также другие связывающие кислоту средства, например безводный карбонат калия. При применении легколетучпх соединений формулы 111 реакцию целесообразно проводить в закрытом сосуде при повышенной температуре, примерно при 50 в 1 С. Температура реакции не является критической, она находится в пределах примерно от ( - 20)С до точки кипения реакционной смеси, например от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.Исходные соединения общей формулы 11 могут быть получены, например, взаимодействием соответствующего трициклического 10-кетона с металлоорганическим соединением 2-пропинил-тетрагидропиранилового эфира, например, с соответствующим литиевым или магниевым соединением галогена. Металлоорганическое соединение 2-пропинил-тетрагидропиранилового эфира имеет соответствующий металлический радикал (например, литиевый радикал или магнийгалогенрадикал) у атома углерода в положении 3,2-пропинилостатка. Литиевое соединение подвергают взаимодействию предпочтительно в жидком аммиаке и/или органическом растворителе, например тетрагидрофуране, магнийгалогенсоединение подвергают взаимодействию в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре примерно между ( - 10)С и точкой кипения реакционной смеси. Полученное аддитивное соединение после этого подвергают гидролизу, например, обработкой водным раствором хлористого аммония при комнатной температуре, и полученный трициклический 10- 3- (2-тетрагидропиранилокси) -1-пропинил) -10-карбонил после этого подвергают дегидратации и гидролизу, например, обработкой сильной кислотой, например, и-толуолсульфоновой кислотой, в метиленхлориде, бензоле или о-, л- или и-ксилоле, при точке кипения реакционной смеси (причем происходит дегидратация) и последующим кипячением с и-толуолсульфоновой кислотой в водном этаноле (причем продукт дегидратации гидролизуется). Полученное таким образом 10,11-ненасыщенное трициклпческое 10-(3-окси-пропинил)-соединение теперь можно переводить в соответствующий 10,11-ненасыщенный реакционноспособный эфир формулы П, например, 543352взаимодействием с соответствующим алкилили арилзамещенным галогенангидридом сульфоновой кислоты, например хлорангцдрцдом, или же с тцоцилхлоридом цли тионилбромц 10,11-Ненасыщенные исходные соединения общей формулы П могут быть получены также согласно примеру 1. Основания формулы 1 образуют соли как с неорганическими, так с органическими кислотами, например с галогеноводородной кислотой, такой как хлорцстоводородная, бромистоводородная илц йодцстоводородная кислота, с другими минеральными кислотами, например серной, фосфорной плц азотной кислотой, а также с органтттескттмтт кислотами, например винной, лимонной, камфорсульфоновой, метансульфоновой, толуолсульфоновой, салициловой, аскорбиновой, малеиновой или миндальной кислотой ц т. д. Предпочитаемыми солями являются гидрогалогениды, в частности гидрохлориды и малеаты, Кислотно-аддитивные соли получают предпочтительно в подходящем растворителе, например этаноле, ацетоне или ацетонитриле, обработкой свооодных оснований соответствующей неводной кислотой.Основания формулы 1 представляют собой отчасти кристаллические, твердые вещества, которые относительно хорошо растворцмы в дцметилсульфоокисп, диметилформамиде цлп в хлорированных углеводородах, например хлороформе, метпленхлориде, в алканолах, например метаноле цлц этаноле, цлп же в эфире цли бспзоле, а относительно церастворимы в воде.Кислотно-аллптцвцые соли оснований формулы 1 прелставляют собой кристаллические, твердые вещества. Оцц хорошо рястворцмьт в диметилсульфоокиси и дцметцлформамиле и в алканолах, например метаноле цли этацоле, ц отчасти также в хлороформе, метцленхлорцле и воде. Они относительно нерастворимы в бензоле, эфире и петролейном эфире.П р имер 1. К смеси 20 мл диметцлформамида в 10 мл метиламина прибавляют медленно по каплям примерно прц 0 С раствор 4,7 г 3- 8-хлордцбензо (Ь,) тиепин-цл 2-пропин-ол-мезилата в 30 мл диметилформамида. После примерно 1 ч наливают смесь на вод. Экстракцией эфтлром получают И-метттл- /8-хлордибензо (Ь,т) тттепин-ил/ - 2 - проппниламин, который после перекрцсталлпзаццц из эфира плавится при 92 - 94 С. Малеат имеет т. пл. 104 - 106 С.Аналогичным образом получают:3- 8-хлордибензо (Ь,) тттепттн-ттл 1 - 2-прочиниламин, т. пл. малеата 170 - 172 С.Применяемый в качестве исходного соединения 3-8-хлордибензо(Ь,т)тпеппн - 10-цл- пропин-ол-мезилат можно получить следующим образом.К раствору 13,5 г 10-этинил-хлордибензо (Ь,т)тиепина в 150 мл абсолтотного тетрагцдрофурана прибавляют по каплям прц комнатной температуре 52 мл 1 М раствора этплмаг 45 50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 40 нийбромида в тетрагцдрофуране. После перемешцвания еще в течение 1 ч подвергают пиролизу 1,85 г параформальдегцда ц его пропускают в форме газа через реакццоштую смесь, Нагретый до примерно 50 С раствор перемешивают еще в течение ЗО мцн ц выливают его потом ца насьштеццый водный раствор хлористого аммония. Экстракццей бецзолом ц последующей хроматографпец на сцлпкагеле прц помощи бензолаЪетаттола (20: 1), используемого в качестве элюента, получают 3- 8-хлордцбензо (Ь,/) тцеппн - 10-цл 2-пропиц-ол, который после перекрпсталлцзацпц цз этцлацетата/петролейного эфира плавится прц 111 в 1 С.К раствору 6 г З-хлордттбеттзо(Ь,Дтттептттт-ил-пронин-ола в 50 мл пцрцлина прибавляют по каплям прц ( - 10) - 0 С 1,7 мл метансульфоштлхлорпда в 10 мл пцрпдтша и перемешивают потом в течение 2 ч прп этой температуре. Выливают на лед, подкцсляют соляной кислотой, экстрагттрют эфиром ц получают 3-8 - хлорбензо(Ь,1) тцепцц - 10-цл 2- пронин-ол-мезплат, который после перекрпсталлцзаццп пз эфира плавится прп 100 - 102 С.П р ц м е р 2. Аналогичным образом. как описано в примере 1, получают следующие соединения:М,М-дттметттл- 8 - хлордцбецзо (Ь,) тпепцц-цл-проппниламцн, который после перекрпсталлцзяциц цз гексаца плавится при 118 - 120 С;Х,Х-дттметцл- 8 - /метттлттто,-лттбсттзо (Ь,Д тцспцц-пл-пропцццлямцц, т. пл. 78 - 80 С, гплрохлорид плавится прц 182 в 1 С;К,М-дттхтетттл - 3- 8-мстцлдибспзо (ЬД тцспцц-ттл-пропттттттлятттн. т. пл. 70 - 72 С, гилрохлорпл плавится прц 214 в 2 С;К,М-дттттетттл - 3- 8-фтордцбецзо (Ь,т) тцсппц-цл-пропццпламцн, т. пл. 59 - 61 С, гцлрохлорцл плавится прц 234 в 2 С; И,И-дттэтттл - 3- 8 - хлордцбензо (ЬД тцепцц-ил-пропцнцламцн, малеат плавится прц 146 в 1 С;И,Х-дттметил-8 - хлор-метцлдибензо(ЬД тиепцн-цл-пропинцламцн, т. пл, 96 - 97 С, гидрохлорил плавится при 174 в 1 С;1-3-/8 - хлордттбензо(Ь,Дтттепттн - 10-цл/-2- пропинцл-пиперцдцц, т. пл. 59 - 61 С, метансульфонат плавится прц 179 в 1 С;4-3-/8-хлордцбензо(Ь,1) тцепцн - 10 - ил/-2- пропцнцл-морфолцн, т. пл. 109 С, метацсульфонат плавится прп 164 в 1 С;1- 3 /-хлорлттбензо (Ь,) тцеппн- ттл/-2-пропцнпл-ппрролцдцн, т. пл. 76 - 77 С, метансульфонат плавится прц 152 - 154 С;М,И-лттметттл - 3- 8-фтор - 2-метцлдибецзо (Ь,т) тцеппн-ил-пропинцламцн, т. пл. 74 - 76 С, гпдрохлорид плавится прц 231 в 2 С;Х,Х-дттметттл- 8-хлор - 3 - метоксцдибензо (Ь,) тцепцн-цл-пропштиламцн, т. пл. 102 - 104 С, метансульфонят плавится при 211 - 214 С;543352 10 15 20 25 Зо к, С=С-СнЯ 40 Е 5 где Кг и Кз имею60 и в полученном пствующем случаеК 4 - Ке переводяветствующие солицелевого продукта55 2, Способ по и т выш ри это защи указанные значения, продукте в соответенные оксигруппы игруппы или в соотдующим выделением основания или соли.ичающийся тем,в оксс послев виде 1, отл 7К,Х-диметил- 8 - метоксидибензо (КД тиепин-ил-пропинпламин, т. пл. 68 - 71 С, метансульфонат плавится при 132 - 135 С;И,Х-диметил-8 - хлордибензо(Ц) оксепин-пл-пропиниламин, т. пл. 62 - 64 С, метансульфонат плавится при 127 - 129 С;К,К-диметил - 3-/8 - изопропилдибензоЬ,Д тиепин-ил/-2-пропиниламин, т. кип. 170 С (0,02 мм рт, ст,), гидрохлорид плавится при 194 в 1 С;К,К-диметпл - 3-/2,8-дихлордибензо Ь, оксспин-ил/-2-пропинила мин, т. пл. 83 - 85 С, гидрохлорид плавится при 224 в 2 С;2-(3-/8-хлордибензо(Ь,) тиепин- ил/ - 2- пропинил -метила мино) -этанол, т. пл. 87 - 90 С, малеат плавится при 149 в 1 С;2-(4-3 /8-хлордибензо(Ь,/) тиепин-ил/-2- пропинил-пиперазинил)-этанол, т. пл. 111 - 113 С, дигидрохлорид плавится при 253 - 257 С;М,И-диметил - 3-2-хлор- /метилтио/-дибензо (Ц) тиепин-ил -2-пропиниламин, т. пл.100 в 1 С, гидрохлорид плавится при 206 - 208 С;И,И-диметил - 3- 2-метил - 8-/метилтио/-дибензо (Ь,Д тиепин-ил -2-пропинила мин, т, пл, 80 - 82 С, гидрохлорид плавится при 185 - 187 С;Х,Х-диметил- 8-нптродибензо(Ь,/)тиепин-ил-пропиниламин, т. пл, 113 в 1 С, малеат плавится при 179 в 1 С;И,И-диметил-8 - хлор- метилдибензо (Ь,/) тиепин-ил -2-пропиниламин, т, кип.210 С (0,2 мм рт. ст.), гидрохлорид плавится при 240 - 243 С;:Х,Х- 3-метил - 8/метилтио/-дибензо(Ь,) тиепин-ил-пропиниламин, т. пл. 69 - 72 С, малеат плавится при 161 - 163 С;И,Х-ди метил- 8-ам инодибензо (Ь,/) тиепин-ил -2-пропиниламин;К,К-диметил - 3-8- (диметиламино/-дибензо (Ь,Д тиепин-ил -2-пропиниламин;Х, К-дим етил - 3-8-/метил сульфонил/дибенз о (Ь,/) тиепин-ил -2-пропиниламин, т. пл.131 в 1 С, гидрохлорид плавится при 247 - 250 С;К,И-диметил-8-/диметилсульфамоил/- дибензо(Ь,) тиепин-ил -2-пропиниламин, т, пл.112 - 114 С, гидрохлорид плавится при 217 - 220 С;К,И-диметил- 8-/трифторметил) - дибензо (Ь,/) тиепин-ил -2-пропиниламин, т, пл. 88 - 91 С, гидрохлорид плавится при 196 в 1 С;2-(4-3-/8-хлордибензо(Ь,/)тиепин - 10 - ил/- 2-пропинил-пиперазинил)-этил-ацетат, который после перекристаллизации из этилацетата гексана плавится при 96 - 99 С;2-(3-/8-хлордибензо(Ь,)тиепин - 10-ил/-2- пропинил-метиламино)этил-ацетат, который после перекристаллизации из петролейного эфира плавится при 48 - 51 С.П р и м е р 3, Аналогично примеру 1 из 3- 8-оксидибензо (Ь,/) тиепин-ил - 2-пропин-ол-мезплата и диметиламина получают Х,1-д 1 мети, -3 8-оксидибензо(Ь,/) тиепин - 108пл-проппнилампн с т. пл. 211 - 213 С, гпдрохлорид плавится прп 224 в 2 С (разложение). Формула изобретения 1. Способ получения трициклических соединений общей формулы 1 где Х - кислород или сера;К - водород или низший алкил;КгиКз - водород, низший алкил, окси-низший алкил, алканоилокси-низшийалкил, или вместе - пирролидино,пиперидино, морфолино, тиоморфолино, пиперазино, К-оксиалкилпиперазино, К-алканоилоксиалкилпиперазино;К 4 - низший алкпл, низший алкокси,низший алкилтио, низший алкилсульфонил, ди-(низший алкил)- сульфамоил, окси, галоген, трифторметил, нитро, амино или ди-(низший алкил) -амино;Ке и К, - водород или приведенные для Кзаместители,35 или их солей, отличающийся тем, что сос динение общей формулы 11 45 где К и Х имеют вышеуказанные значенияУ - отщепляемая группа,К 4 - К е имеют то же самое значение, что и К 4 - Ке, однако, имеющиеся оксигруппы могут быть защищены,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П 1543352 10 Составитель Т, Титова Корректор Н. Аук Техред И. Карандашова Редактор Т, Девятко Заказ 108/10 Изд.144 Тираж 589 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 что процесс ведут в среде органического растворителя, например в бензоле, толуоле или димитнлформамиде.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии избытка соединения общей формулы 111.4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре от( - 20) С до температуры кипения реакционной смеси. Источники информации, принятые во вни мание при экспертизе:1. К. Бюлер, Д. Пирсон Органические синтезы. М., Изд, Мпр, ч. 1, с, 509, 1973 (прототип).