Способ получения-заме1ценных или, -дизамещенных аминокарбонилалкильных соединений

п) 422153 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(33) ЯпонияОпубликовано Государственный комитеСоаета Министров СССРло делам изобретенийи открытии(088.8) Дата опубликования описания 1.11.7(72) Автор изобретени Иностранец Суминори Умио(Япония) Иностранная фирма зисава Фармасьютикал Ко,(Япония)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ1 Ч-ЗАМЕЩЕН Н ЫХ ИЛ И Я,Я-ДИЗАМ ЕЩЕ Н НЫХМИНОКАРБОНИЛАЛКИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИ Изобретениеновых произвотиазолона илиповышенной фпо сравнениюединениями,Предлагаютции получениячения И-замеаминокарбонилформулы к области получения ксазолона или бенззолона, обладающих ческой активностью и аналогичными соотносится ных бенз бензи мида рмаколог известны основанный на известной реакамидосоединений способ полущенных или И,Х-дизамещенных алкильных соединений общей) 3Л - СО алкилиминогруппа, (например, метилен, иметилен, пропилеи ер, хлор, например,ил и т. д.),сил, этокгде Х - атом серы, низшаяА - низший алкиленэтилен, метилметилен, три т. д.);К 1 - водород, галоген (напримбром, йод и т. д.), низший алкилметил, этил, пропил, изопропил, бутнизший алкоксил (например, меток сил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил и т. д.) или трифторметил;Ке - водород, низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклогек сил и т. д.) или окси (низший) алкил (например, оксиметил, оксиэтил и т. д.);К, - низший алкил (например, метил, этил,пропил, изопропил, бутил, циклогексил и т.д.), галоид (низший) алкил (например, хлорме тил, хлорэтил, бромэтил и т. д,), окси (низший) алкил (например, оксиметил, оксиэтил, 2-оксипропил и т. д.), низший алканоилокси (низший) алкил (например, ацетилоксиметил, пропаноилоксиэтил), низший алкокси (низ ший) алкил (например, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и т. д.), окси (низший) алкокси (низший) алкил (например, оксиметоксиэтил, оксиэтоксиэтил и т. д.), оксикарбонил (низший) алкил (например, оксикарбо нилметил, оксикарбонилэтил и т. д.), низшийалкоксикарбонил (низший) алкил (например, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил и т. п.), фенил, который может иметь один или более низших алкилов 25 (например, метил, этил, пропил, изопропил,бутил и т. д.), галоген (например, хлор, бром, йод и т. д.), гидроксил, низший алкоксил (например, метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, оутоксил и т. д,) и низший алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил и т. д.); фенил (низший) алкил (например, бензил, фенетил и т. д.); содержащий или не содержащий в бензольном кольце один или более низших алкилов (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т. д.), галоид (например, хлор, бром, йод и т, д.), гидроксил, низший алкоксил (например, метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил и т. п.) и низший алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил и т. п.), или группа формулы.К,А - К,Кагде А - низший алкилен (например, метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилеи и т. д), К 4 и Кь представляют собой низший алкил (например, метил, этил, пропил, ,изацропил, бутил, 2-метилпропил, циклогексил и т, д,), или фенил, или К 4 и К вместе с Находящимся между ними атомом азота представляют собой пяти-семичленную гетероциклическую группу (например, 1-пирролидинил, пиперидил, 1-пиперазинил, 4-низший алкил-пиперазинил, 4-фенил (низший) алкил-пиперазинил, 4-окси (низший) алкил-пиперазинил, 4-фенил-пиперазинил, 4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил, 4-(4- хлорфенил)-1-пиперазинил, морфолил, 1-азепинил и т. д.) или группа формулы)-о 40 А - СООН где Х, А, К, имеили его соль, изводное этого модействию с а от указанные значения, или реакционноспособное просоединения подвергают взаимином общей формулыГКа В котором К 2 и К55 ниЯ,В качестве реакцного соединения флоидангидрид кислрид, бромангидрид60 рид кислоты (напрфорной кислоты, аной кислоты, ангидлоты, ангидрид дангидрид сернистой65 ной кислоты, анги з имеют указанные значе ионноспособного производормулы 11 используют гаоты (например, хлорангиди т. д.) смешанный ангидимер, ангидрид алкилфоснгидрид дибензилфосфоррид галоидфосфорной кисиалкилфосфорной кислоты, кислоты, ангидрид тиосердрид серной кислоты, анпиперазинил или 2,5-диэтил-(З-оксипропил)- 1-пиперазинил, 4-фенилалкил-пиперазинил, незамещенный или замещенный в бензольном кольце одним или несколькими низшими ал килами, галоидом, гидроксилом, низшим алкоксилом или низшим алканоилом, например 4-бензил-пиперазинил, 4-(4-хлорбензил)-1- пиперазинил или 4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил, 2,3,5- или 6-моно- или ди (низший) 10 алкил-фенил (низший) алкил-пиперазинил,имеющий в бензольном кольце или не имеющий один или более низших алкилов, атом галогена, оксигруппу, низший алкоксил или низший алканоил, например 2-метил-бензил 1-пиперазинил или 2,5-диметил-бензил-:пиперазинил, 4-фенил-пиперазинил, имеющий или не имеющий в бензольном кольце один или несколько низших алкилов, атом галогена, оксигруппу, гидроксил, низший алкоксил 20 или низший алканоил, например 4-фенилпипер азинил, 4- (4-метилфенил) -1-пиперазинил, 4- (4-хлор фенил) -1-пиперазинил, 4- (2-хлорфенил) -1-пиперазинил или 4- (2-бромфенил) -1- пиперазинил, 1,2,5- или 6-моно или ди (низ ший) алкил-фенил-пипер азинил, имеющийили не имеющий в бензолвном кольце один или несколько низших алкилов, атом галогена, оксигруппу, низший алкоксил или низший алканоил, например 2-метил-фенил-пипер азинил, 2,5-диметил-фенил-пипер азинил,2,5,4-триметил-фенил-пиперазинил, морфолил, 1-азепинил и т. п.) при условии, что К, - не водород, если К и К, низший алкил или вместе образуют низшую алкиленовую группу 35 или окса (низшую) алкиленовую группу.Предлагаемый способ заключается в том,что соединение общей формулыгидрид алкилкарбоновой кислоты, ангидрид алифатической карбоновой кислоты, ангидрид ароматической карбоновой кислоты, ангидрид симметричной кислоты, и т, д,) амиды кислот (например, амид кислоты с имилазолом, амид кислоты с 4-замещенным имидазолом и т, д.), эфиры кислот (например, метиловый эфир, этиловый эфир, цианометиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, 2,4,5-трихлорфениловый эфир, пропаргиловый эфир, карбоксилметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, метоксиметиловый эфир, фенилтиоэфир и т. д.), и азиды кислот,Примерами солей соединения 11 являются соли металлов (например, натриевая, калиевая, кальциевая соли и т. д.), аммониевые соли, соли органических оснований (например, триэтиламинная соль и т. п.). В случае использования соединения 11 как такового обычно требуется применение конденсирующего агента,Примерами конденсирующих агентов являются К,К-дициклогексилкарбодиимид, К-циклогексил-К-морфолиноэтилкарбодиимид, К- циклогексил-К- (4 - диэтиламиноциклогексил)- карбодимид, К,К-диэтилкарбодиимид, К,К- диизопропилкарбодиимид, К-этил-К- (3-диметиламинопропил) -карбодиимид, К,К-карбонил-ди- (2-метилимидазол), пентаметиленкетен-К-циклогексилимин, дифенилкетон-К-циклогексилимин, алкоксиацетилен, 1-алкокси- хлорэтилен, тетраалкилфосфит, К-этил-о-фенилизоксазолий-сульфонат, этилполифосфат. изопропилполифосфат, хлорокись фосфора, треххлор истый фосфор, тионил хлор ид, оксалилхлорид, трифенилфосфин и т. д.Реакцию ооычно ведут в инертном растворителе (например, ацетоне, диоксане, ацетонитриле, хлороформе, дихлорэтане, тетрагидрофуране, этилацетате, пиридине и т. д.). В реакции может присутствовать основное вещество (например, карбонат щелочного металла, кислый карбонат щелочного металла, триалкиламин, пиридин и т. д.).Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.П р и м е р 1, А. Смесь этил-оксо-бензтиазолинацетата (1,2 г), 2- (К,К-диэтиламино) -этиламина (1,8 г) и безводного этанола (1,0 г) нагревают с обратным холодильником 48 час. После отгонки этанола остаток экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Экстракт подщелачивают 10%-ным раствором гидроокиси натрия и встряхивают с хлороформом, Хлороформный слой промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этанола с получением К- (К,К-диэтила мино) -этила -2-оксо- бензтиазолинацетамида (2,0 г) в виде бесцветных чешуек; т. пл. 138,5 - 139,5 С. Это основание обрабатывают малеиновой кислотой обычным способом и получают малеат; т. пл, 125 в 1 С.Б. Раствор этил-оксо-бензтиазолинацетата (600 мг) в избытке 1-(2-оксиэтил)-пиперазина 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 нагревают при 100 С в течение 20 час. Послеохлаждения добавляют большое количествоводы, полученную смесь эксграгируют хлороформом, хлороформный экстракт промываютводой и взбалтывают с 104-ной соляной кислотой. Солянокислый слои промывают эфиром, подщелачивают 20%-нь:м раствором едкого натрия и экстрагнруют хлороформом.Хлороформный экстракт промывают водой,сушат и концентрируют. Остаток кристаллизуют из этанола и получают 3-14-(2-оксиэтил)1-пиперазинилкарбонилметпл -2 (ЗН) - бснзтиазолинон в виде кристаллов; т, пл. 197 в 1 С(6,0 г) нагревают при 110 С 15 час при перемешивании, После охлаждеппя реакционную смесь смешивают с хлороформом и промывают водой, разбавленной соляной кислотой, и снова водой, Хлороформный растворвысушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток перскристаллизовываютиз этанола и получают 3-морфолинкарбонилметил-трифтор.стил - 2(ЗН) - бснзотиазолинон (0,65 г) в виде белых игл; т. пл. 188 -190 С.Г. Раствор этпл-хлор-оксо-бепзотиазолинацетата (4,0 г) в 1-(2-оксиэтил)-пиперазина нагревают прп 100 С 24 час. После охлаждения смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают во пой ивзбалтывают с 10 Ь-ной соляной кислотой. Солянокислый слой промывают хлороформом,подщелачивают 10%-ным раствором едкогонатра и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют.Остаточнос масло (5,5 г) оставляют стоятьдо образования кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси этцлацетата (40 мл)и этанола (15 мл), и получают 3- 4- (2-оксиэтил) -1-пиперазинилкарбонилметил) 1-5 - хлор 2(ЗН)-бензотиазолинон (3,2 г) в виде оесцветных кристаллов; т. пл. 159 - 161 С,Аналогично получают соединения, следующие ниже.К- (2-К,К-диэтпламиноэтил) -5-хлор-оксобензотиазолинапетампд (т. пл. 127 - 128 С; малеат т. пл, 119 - 121 С)К-(2-Морфолинэтил) -2-оксо-бепзтиазолинацетамид (т. пл. 169 - 170 С)К-З-(К,К-Диметиламино) -пропил-оксобензтиазолинацетамид (малеат т. пл. 155 -156 С)К- (4-Метил - 1-пиперазпнилкарбонилметил)5-хлор(ЗН)-бснзотиазолпнон (т. пл. 178 -179 С)К-Морфолинкарбонилметил-хлор - 2 (ЗН)бензтиазолинон (т. пл. 190 в 2 С)К-)2-(К,К-Диэтиламино)-этил-б-метил - 2 оксо-бензтиазолинацетамид (малеат т. пл.113 - 114,5 С)К- (К,К-Диэтил а мино) -этил -6-этокси - 2 оксо-бензтиазолинацетампд (т пл. 131 С)К-(2-Оксипропил) -5-трифторметил - 2 - оксо-бензотиазолинацетамид (т. пл. 154 - 155 С)К-(2-Оксипропил)-6-хлор-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 169 в 1 С)3-(2,5-Диметил - 1 - пиперазинилкарбонилметил)-5-хлор(ЗН)-бензотиазолинон (т. пл.285 в 2 С)3-4-(1-Этоксикарбонилметил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил - 5 - хлор(ЗН)-бензотиазолинон (т, пл, 152 в 1 С)3-(1-Пиперазинилкарбонилметил) - 5 трифторфенил(ЗН) -бензотиазолиноп (т. пл.163 в 1 С)3-4-(1-Метил-оксиэтил) - 1 - пиперазинилметилкарбонилметил - 5 - хлор(ЗН) -бензотиазолинон (т, пл. 102 в 1 С)3-4 - Метил - 1 - пиперазинилкарбонилметил -2 (ЗН) -бензотиазолинон (т. пл. 155 - 156 С)И- (И,Х-Диэтиламино) -этил - 5 - трифторметил-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 131 - 132 С)Х-(2-Ацетоксиэтил)-5-хлор - 2 - оксо-бензотиазолинацетамид (т, пл. 144 С) и т. д.П р и м е р 2, А, Смесь 6-хлор-оксо-бензтиазолинуксусной кислоты (5,04 г) и тионилхлорида (50 мл) нагревают с обратным холодильником 2 час и затем отгоняют тионилхлорид. Полученный таким образом 6-хлор-оксо-бензтиазолинацетилхлорид растворяют в смеси бензола (60 мл) и хлороформа (30 мл), Полученный раствор по каплям добавляют к смеси бензола (12 мл), 2-аминоэтанола (3,4 г), воды (5,6 мл) и карбоната натрия (1,4 г), охлажденной при перемешивании ледяной водой. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 мин и после добавления воды (70 мл) еще несколько минут. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этанола и хлороформа с получением К- (2-оксиэтил)-6-хлор-оксо - 3 - бензтиазолинацетамида (2,0 г) в виде белых кристаллов; т. пл. 222 - 223 С.Б. Смесь 5-хлор-оксо-бензтиазолинуксусной кислоты (4,4 г) и тионилхлорида нагревают с обратным холодильником несколько часов, затем тионилхлорид отгоняют, Полученный 5-хлор-оксобензотиазолинацетилхлорид растворяют в бензоле, раствор по каплям добавляют к смеси 2- (2-аминоэтокси)- этанола (4,0 г), карбоната натрия (2,2 г), воды (12 мл) и бензола (40 мл), охлаждаемой при перемешивании ледяной водой, Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 час и при 60 С 30 мин. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают, собирают и перекристаллизовывают из воды с получением И-(2-оксиэтокси)-этил-хлор - 2- оксо - 3 - бензотиазолинацетамида (3,6 г) в виде бесцветных чешуек; т, пл. 133 - 134 С.Аналогичным способом получают соединения, следующие ниже. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 К-метил-трифторметил-оксо - 3 - бензотиазолинацетамид (т. пл. 223 - 224 С)К,М-Диэтил-хлор-оксо - 3 - бензтиазолинацетамид (т. пл, 148 - 149 С)М - (2-Оксипропил) -7 - хлор-оксо- бснзотиазолинацетамид (т. пл. 189 - 191 С)1 л 1-(2-оксипропил)-5-хлор-оксо - 3 - оензтиазолинацетамид (т. пл. 155 в 1 С)К-(2-Оксиэтил)-5-хлор-оксо - 3 - бензтиазолинацетамид (т. пл. 223 в 2 С) И-(2-Оксиэтил)-;-метил-хлор - 2 - оксобензтиазолипацетамид (т, пл, 115 - 11TС)3-(1-Пиперазпннлкарбонилметил) - 5 - хлор 2(ЗН) -бензотиазолинон (т. пл. 211 - 212 С)5-Хлор-оксобензотиазолин - 3 - илацетилглицинэтиловый эфир (т, пл. 194,5 в 1,5 С)5-Хлор-оксобензотиазолин - 3 - илацетилр-аланинэтиловый эфир (т. пл. 150 в 1 С)5-Хлор-оксобензотиазолин - 3 - илацетилглицин (т. пл. 246 - 247 С)5-Хлор-бензотиазолин - 3 - илацетил+алании (т. пл. 187 - 189 С)3-4-(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -6-хлор - 3 (ЗН) - бензтиазолинон(т. пл. 170 - 172 С)3-4-(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -1-этил-хлор - 2 (ЗН) - бензотиазолинон (т, пл. 89 - 92 С)К-И-метил-К-(2-оксиэтил) - 5 - хлор-оксо-бензотиазолинацетамид (т, пл. 120 -122 С)К-Оксипропил-хлор-оксо - 3 - бензотиазолинацетамил (т. пл. 169 - 173 С)3-4-(2-Оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил-этокси - 2(ЗН) - бензотиазолинони т. д,Пример 3, Л. Смесь 5-хлор-окси-бензтиазолинуксусной кислоты (5,0 г) и тионилхлорида (50 мл) нагревают с обратным холодильником 2 час, затем тионилхлорид отгоняют. Полученный таким образом 5-хлороксо-оензотиазолинометилхлорид растворяют в безводном бензоле (50 мл), раствор покаплям добавляют к смеси безводного бензола (100 мл), азиридина (2,3 г), карбонатакалия (5,03 г) и воды (15 мл), охлажденнойдо 5 - 10 С при перемешивании. Полученнуюсмесь перемешивают при этой же температуре 10 мин, затем промывают 10 До-ным раствором карбоната натрия и водой и высушиваютнад безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из безводного бензола с получением 5-хлор- (1-азиридинилкарбонилметил)2(ЗН)-бензотиазолинона (5,0 г) в виде белыхгранул; т. пл. 137 - 139 С,П р и м е р 4. Смесь этил-хлор-метилоксо-бензимидазолинацетата (0,5 г) и 2(К,К-диэтиламино) -этиламина (2,5 г) нагревают при 1 ОС 20 час. Реакционную смесьрастворяют в хлороформе (100 мл) и промывают водой. Хлороформный слой экстрагируют 10/О-ной соляной кислотой, солянокислый слой ппомывают хлороформом, подщелачивают 10%-ным раствором едкого натрияи экстрагируют хлороформом. Хлороформныйэкстракт промывают водой, высушивают надбезводным сульфатом магния и конпентрируют при пониженном давлении, Остаток промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейногобензина с получением К-(К,К-диэтиламино)-этил-хлор-метил- оксо - 1 - бензимидазолина ацетамида (0,2 г) в виде белых кристаллов; т, пл. 124 - 125 С.Б. Смесь этил-хлор-метил-оксо-бенз имидазолинацетата (0,3 г) 1-(2-оксиэтил)-пиперазина (1,0 мл) нагревают при 110 С 15 час. Реакционную смесь соединяют с этилацетатом, промывают водой и экстрагируют с 10% -ной соляной кислотой, Солянокислый 10 экстракт промывают хлороформом и подщелачивают 10-ным едким натрием при охлаждении льдом, Щелочной раствор экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают над сульфатом магния и упаривают под пониженным 15 давлением. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира и перекристаллизовывают из этилацетата с получением 1-4-(2-оксиэтил) - 1 - пиперазинилкарбонилметил -5- хлор-метил-оксо-бензимидазолина (0,3 г) 20 в виде бесцветных игл; т, пл. 173 - 174 С.Аналогичным способом получают соединения, следующие ниже.1- 4- (2-Оксиэтил) -1-пиперазинил-карбонилметил -3-метил-хлор - 2 (ЗН) - бензимидазо линон (т, пл. 172 - 174 С);1-4-(2-Оксипропил - 1 - пиперазинил-карбонилметил-метил-хлор - 2(ЗН) - бензимидазолин (т, пл. 202 - 206 С). 30 Предмет изобретенияСпособ получения Х-замещенных или И,К- дизамещенных аминокарбонилалкильных соелинений общей формулы 35 40 где Х - атом серы или низшая алкилиминогруппа;А - низший алкилен; 45 К - водород, галоген, низший алкил, низший алкоксил или трифторметил;К - водород, низший алкил, или окси (низший) алкил;Кз - низший алкил, галоид (низший) алкил, 50 окси (низший) алкил, низший алкокси (низший) алкил, окси (низший) алкокси (низший) алкил, оксикарбонил (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, фенил, не замещенный или замещенный одним или не сколькими низшими алкилами, галогеном, оксигруппой, низшим алкоксилом или низшим алканоилом, фенил (низший) алкил, не содержащий или содержащий в бензольном кольце олин или несколько низших алкилов, 60 атом галогева, оксигруппу, низший алкоксилили низший алканоил, или группу формулыКорректор Л. Царькова Редактор Т. Никольская Заказ 2134/5 Изд.1487 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где А - низший алкилен,К 4 и Кз - низший алкил или фенил, или вместе с атомом азота К 4 и Кз образуют пятисемичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, или группа представляет собой трех-семичленную гетеро- циклическую группу, при условии, что К, - не водород, если К 2 и Кз - низшие алкилы или вместе образуют низшую алкиленовую группу или окса (низшую) алкиленовую группу,отличающийся тем, что соединение общей формулы где Х, Л, К, имеют указанные значения,или соль, или реакционноспособное производ 10 ное этого соединения, подвергают взаимодействию с амином общей формулыКгНМ15 в которой Кз и Кз имеют указанные значения,с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в видесоли,