Способ получения соединений ряда простагландинов

ОП ИСАНИЕ Союз Советских Социалистических Республик(23) П тет- (32) 08,137215 (33) СШАковано 05.12.76 Бюллетень 4 осударстаеиный комитетСоаета Мииистроа СССРпо делам изобретенийи открытий 1) 3(53) УДК 547,514,4 ,07 (088.8) 45) Дата опубликования описания 01,04.77 ностра(72) Авторы изобретен ай Рос Д нсон То с Ке. Ш ф (США) и Джесит Сингх Биндра ( Индия) остранная фиПфайзер Инкф(54) СПОСО ЛУЧЕ Н Н способу получепростагландинов Ж -пентанор х биологической дина ряда А,или цис-двойнатрано-двойная-фурил, дф -нафтил, 3лендиоксифени Изобретение относитсяния новых соединений рядазамешенных в положении 1 ндинов, обладающиью,ванный на известной реакции этериарбоновых кислот в присутствии маюшего средства, предлагаемый лучения соединений ряда простагла щей формулы нил, монозаетил, фенилкокс 0 связ-двоиная свя ший алкил, за нение общей ормул СО ОООН. 7 водород или низл; йо - группа общ),- или - (СНпйа группаОНбра зуют одинарную, когда ф - ди Р выбирают тбыла завершена стр 20 ОВ ей,1, э казано вьппе; К. им о и К или О-тетра дроксил или 0-тетра В, Ю/ и 7. - ка Ц У ет те же значения,идропиранил; й идропиранил, обоаба 25 г простаглаактивностОснофикации кводоотниспособ подинов об где й -бифени Аъ (СН кетогру и Во водород К, Р чтобы ЕДИНЕНИЙ РЯДА ПРО шии алкил; К - тт ей формулы )0 К; Юили ЗН , Кнсвязь или К- гидроксил, причемаким образом, уктура простагла Е или Р ; Ь - одинарная я связь; Е. - одинарная ил связь; А т - А. - илиили 3 -тиенил, О или ,4-диметоксифенил, 3,4-метил, 3,4,5-триметоксифенил или мещенный на галоид, трифторнизший алкил или низший ал-5, когда Ч - одинарная о - 1-5, когда 7 -трансь; а или 3; В, - низключается в том, что соеди тывают фенилфенолом в присутствии водоотнимающего агента, преимущественно дициклогексилкарбодиимида (ДШКД), с последующим удалением тетрагидропиранильногоостатка, 5Полученные соединения очищают методомхроматографии на нейтральной окиси алюминия или силикагеле, предпочтительно на силикагеле с размером частиц 60-200 меш,используя в качестве элюента эфир, этилацетат, бензол, хлороформ, метиленхлорид,циклогексан и -гексан.П р и м е р 1, п-Бифенил-оксо6., 15 А -био-(тетрагидропиран-илокси)-16-фенил цио 5-транс- Ж -тетра 1 Ьнорпростадиеноат,Раствор 9-оксоА, 15 4.-бис- (тетрагидропиран-илокси)-16-фенил-цис-трансОЗ -тетранорпростадиеновой кислоты-фенил-цио-траносб-тетранорпростадиеновой кислоты (9 а) (1 экв), п-фенилфенола (10 экв) и дициклогексилкарбодиимида (1,25 экв) в метиленхлориде аналогично примеру 1 получают целевой продукт,П р и м е р 3, п-Фенилфенольныйсложный эфир 16-А-тиенил-Ю -тетранор-РЯЕ .Раствор 246 мг (0,65 моль) 16 б.-тиенил- ся 3-тетранор-РЯЕ, 680 мг (4 ммоль)и-фенилфенола и 432 мг (1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в метиленхлориде и15 мл метиленхлорида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, кон центрируют в вакууме, хроматографируют насиликагеле (фирма фБейкер," 60-200 меш)и поскучают 60 мг целевого эфира, т,пл,13.5-117 С (эфир-пентан),Аналогично получают и-фенилфенольныйсложный эфир 16-,Ртиенил- а -тетранорочростагландина Е, т.пл. 126-128 С,Д П р и м е р ы 4-20, Проводят опыт,как в примере 3, и получают и-фенилфенольные сложные эфиры соединений ряда прос- тагландина, Условия опыта и свойства полученных эфиров приведены в таблице,Во всех опытах, кроме специально огс- воренных случаев, целевые продукты пер кристаллизовывают из смеси эфир-пентан,П р и м е р 21, п-Бифенильный сложный эфир 9-оксоА 154 -диокси- -фенил-цис-транс 13 Ю-тетранорпростагландина,Раствор 200 мг (0,535 ммоль) 9-оксо11 А, 15 А.-диокси-фенил-цио-транс- -13- о 3 -тетранорпростагландина (11 а), 900 мг (5,3 ммоль) п-фенилфенола, 7 мл 0,097 М раствора ДЦГКД в метиленхлориде и 20 мл метиленхлорида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, очищают на колонке, заполненной силикагелм (фирмы "Бейкерф, 60-200 меш), элюируя хлороформом, а затем этилацетатом, и получают целевое вещество, т,пл, 120-3.21 С (эфир-пентан).Подобным образом получают и-бифенильные сложные эфиры:13, 14-Дигидро.6-фенил- Ю -гетранор-РЫЕ, т,пл, 108 С16-фенил- о-тетранор-РЯЕо, т,пл, 96-3.00 С 17 -Фенил-сдтетранор-РЯЕ, т.пл. 114,5- 16 Ь -Нафтил- сд -тетранор-РСЕ, т,пл, 79-82 С16 б-Тиенил- о) -тетранорР(Е, т.пл.115-117 С20-Окса сд -гомо-РЯЕ, т,пл, 72-73 С 3 7 Окса Р(Р т пл 93 94 5 оС 13, 14-Дигидрс 15-эпифенил- Сб -терм рано Р 6, т.пл. Ы.1,5-113,5 С 13, 14-йигидро-фенил- сб -тетранорпп 329 3333. 6-и-Бйфенил- о) -тетраноР 6 Е, т.пл.107 109 оС2 0-Окса- Ю -гомо-РЯГ, т,пл, 3.04 - 105 оС3.6 д -Тиенил-сд -тетранор-РЯЕ, т, пл.120-121 С16-Фенил- сО -тетранор-Р 6 Р т. пл.о 2 А117-119 С538659 соов,О личаюстве водоогни Составитель В, Пастуховаедактор Т. Шарганова Техред М. Л вич Корректор В, Зорина ико 36 ИП 5 Тираж 554 Подписное Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 13035, Москва, ЖРаушская наб., д, 4 Лака Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная 9 Формула изобретения1, Способ получения соединений рядапростагландинов общей формулы 1ОИгде В - водород или низший алкил; Р и -бифенил; У - группа общей формулы Аг(СН ) - или (СН) ОВВ - кем ф тогруппа, группаили "О ф ВсОНН и К образуют одинарную связь или В - 1 б водород, если В - Д-гидроксил, причем В, Р и В выбирают таким образом, что 9бы была завершена структура простагландина ряда А, Е или Р; Ы - одинарная или цио-двойная связь; Е. - одинарная или транЯ -двойная связь; А Р- А - или,Р -фурил, А,- или Д -тиенил, А. - или р -нафтил, 3,4- -диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3 4 5-триметоксифенил или фенил, моноэамеэ эВ щенный на галоид, трифторметил, фенил-ниэ 10ший алкил или низший алкоксил; и - 0-5, когда 7. - одинарная связь; или о - 1-5, когда 7. - трано-двойная связь; т - 2 или 3; Вб- низший алкил, о т л и ч а ю 1 ц и й с я тем, что соединение общей фор- мулы где ВВ, В, В, Ф/ и 2. имеют значения, укаэанные выше; Й имеет те же значения, что и К , или 0-тетрагидропиранил;Йя - гидроксил или О-тетрагидропиранил,подвергают взаимодействию с п-фенилфенолом в присутствии водоотнимающего средства с последующим удалением тетрагидропиранильной группы.2. Способ по п. 1, о тщ и Й с я тем, что в качемающего средства применяют дициклогексилкарбодиимид,