Способ получения производных -фенилжирной кислоты

ОП ИСАНИЕИЗОЫ ЕТЕНИЯН ПАТЕМУУ Союз Советскии Социалистичеснии Республик(23) ПриоритетОВ,1669(32). 11,10,68 51) М. Кл,еС 07 С 51/ОО С 07 С 6 Э/52 осудврстееннын комитетСовете Министров СССРпо делам изобретенийи открытий45) Дата опубликования описания 11.06,7 ИностранецАльберто Росси ( Швейцврия)) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ сб -ФЕНИЛЖИРНОЙ КИСЛОТЫИзобретение относитс особу полу ирной кис- огической еакции эли, предлвта ний общей 1- РЬ - 1 - Х1- РЪ- - ХЯ ественно С- может быть кето- или ан имиии-ы делавиде вторичнуюожет бытьпкоксил, гаино- или дны-С, ветил, окси- а заме ен н я д лоид, трифторнитрогруппу; чения производных с -фенилж лоты, которые обладают физиол активностью.Основанный нв известной р минирования ацильного остатка мый способ получения соедине формулы где Й - С 4 - Св=, преимущ С = цикловлкенил, который земещен нв влкил, алкоксил, оксигруппу, или на первичную или третичную вминогруппу,РЬ - фенилен, который м Й - водород, алкил или алкенил, содержащйе не более 6 атомов углерода;)( - СООН, СОД;1 т - алкоксил, цикловлкоксил, врала коксил йли аминогруппа, которая можетбыть замешена нв алкил, содержащий атомкислорода, азота или серы, или на алкил,замещенный на окси-, амино-, меркаптогруппу или галоид, заключается в том, что О соединения общей ФормулыВ где, Я.,йе,РИ и Х имеют вышеукные значения;Й - ацил, подвергают реакцин 1 эл3рования остатка И с последукипим внием целевого продукта в свободномили в виде соли,Если Р представляет собой свобкарбоксил, то для декврбоксилврованщ ствточно натревания.Отщепдение низшего адканоила, в частности ацетида, осушествжпот, обычным способом, например при обработке сильньтми основаниями, преимущественно при повьппенной температуре в инертном растворителе.Эфирь,. и амиды обычным путем, например гидродизом, можно перевести в свободные кислоты, причем при гидродизе амидов можно исподьзовать окислители, например азотистую кислоту.Из свободных кислот и эфиров можно известным способом подучить амиды.Свободные кислоты легко переводят в эфиры, иногда через промежуточную ста.дию образования солей кислоты. Из свободных кислот можно обычным пу тем получить соответствующие галоидангидриды, и ангидриды, которые легко превра шают в эфиры и амиды.В целевые кислоты, эфиры или амиды, в которых Я, - водород, через стадию об 1разооания о 6 -металлической соли можно ввести другой заместитель. ЯбСинтезируемые соли можно испольэовать как для очистки получаемых соединений, так н в качестве промежуточных и целевых продуктов.Полученные смеси изомеров (рацематов) ЗО известным способом, например путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации, разделяют на стереоизомеры (диастереоизомеры).Рацематы можно разделить на диастерео- М изомеры, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя или с помоцью микроорганизмов.Из диастереоизомеров с помощьюЭ- или сС -оптически активных соединений вы О деляют оптические антиподы.П р и м е р 1. К 17,2 г диэтилового эфира оС -метил- сс -1 и-(1-циклогептецпл)-фенил Д -малоновой кислоты в 2 00 мха этанола добавляют 100 мл 2 к,едкого нат ра, выдержчвают 14 час, удаляют большую часть этанола в вакууме, зкстрагируют осататок 100 мл эфира, при 0 С подкисляют водную фазу концентрированной соляной кислотой, экстрагируют 200 мл хлористого 5 О метилена, органические фазы выпаривают,растворяют остаток в 100 мл пиридина икипятят с обратным холодильником до прекращения выделения двуокиси углерода. Пиридин удаляют в вакууме, растворяют ос- ботаток в 200 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют 2 х 200 мл хлористого метилена,промывают экстракты до нейтральной реак" ции, сушат над сульфатом натрия, выпари вают в вакууме, кристалдизуют остаток изсмеси эфир - петролейный эфир и получакгос - (. и- (1-циклогептенил)-фенил 1-пропионовуюкислоту, т. пл. 105-107 С.Дпя получения натриевой соли, т.разл,229 233 С, растворяют кислоту и рассчиотаином количестве этанольного раствораедкого патра и выпаривают в вакууме,П р и м е р 2. К раствору 15 г диэтилового эфира Х - , и-(циклогексенил)фенил- с - метилмалоновой кислоты в200 мл этанола прибавляют 60 мл 4 н.едкого натра, нагревают 4 час на водяной бане при 70 С, упаривают большуюбчасть этанола в вакууме, прибавляют костатку 100 мл воды, подкисдяют раствор 5 н,соляной кислотой и экстрагируютхлористым метиленом, Экстракт сушатнад сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают, нагревают остаток 1 час на масляной бане при 170 С до прекращения выдеоления двуокиси углерода, охлаждают докомнатной температуры, перекристаллизовывают твердый остаток из смеси зфирпетролейный эФир и получают о.- и-(1 циклогексенил)-феннл Д -пропионовую кислоту бесцветные кристаллы, т,пл, 106108 С.Натриевую соль, т. разл. 248-250 С,ополучают, как в примере 1.П р и м е р 3. К раствору 20 го , - 1 п-( 1-циклогексенил)-фенил 1 -пропионовой кислоты в 150 мл абсолютного метанола прибавляют 8 мл концентрированной серной кислоты, кипятят 2 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляютлед и воду, осторожно подшелачивают насыщенным раствором содь 1, зкстрагируютэфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, перегоняютостаток в высоком вакууме и получают метиловый зфирос-п- ( 1-циклогексенил)-фенил- пропионовой кислоты, т.кип. 140145 С/0,1 мм,П р и м е р 4. К раствору 4,7 г гидрохлорида гидроксиламина в 50 мл абсолютного метанола прибавляют раствор 2,3 гнатрия в 50 мл абсолютного метанола, охлаждают до 0 С фильтруют, добавляют кофильтрату 8,13 г метилового эфирасс - ( и-( 1-циклогексенил)-фенил 1 -пропионовой кислоты, выдерживакаг 16 час, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в1000 мл воды, подкисляют 2 н.солянойкислотой, экстрагируют эфиром, сушат экстракт над сульфатом натрия, выпариваютв вакууме, перекристаллпзовывают остатокиз смеси эфир - петролейный ир и полу 528030бчают аС -п-(1-циклогексенил)фенил,пропионгидроксамовую кислоту, белые кристаллы, т,пл, 145-146 С,П р и м е р 5, В охлаждаемую смесьюацетона и сухого льда трехгорлую колбу на750 мл, снабженную мешалкой и холодильником с сухим льдом, конденсируют 200 мламмиака, осушенного в колонке, заполненной едким кали, небольшими порциями вво:дят 1,53 г натрия, добавляют 500 мг ни О:трата железа .Ге( ЙО)э, 9 НО наблюдая в течение 15 мин изменение цветараствора от темно-синего до серо-бурого,;прибавляют по каплям раствор 14,64 гметилового афира ж - п-(1-циклогексенил)-фенил-пропионовой кислоты в 200 млэфира и перемешивают 30 мин, Затем прибавляют по каплям раствор 8,52 г метилйодида в 50 мл. эфира, выдерживают 1,5час, прибавляют 3,5 г хлорида аммония,удаляют аммиак, растворяют остаток в хлористом метилене, промывают раствор водой, сушат пад сульратом натрия, выпаривают в вакууме, перегоняют остаток в высоком вакууме и получают метиловый афирК- (и-(1-циклюгексенил)-фенил- изомасляной кислоты, т.кип, 150-155 С/005 мм.П р и м е р 6. К раствору 11 г метилового афира с - ( п-(1-циклогексенил)- ЗО фенил-изомасляной кислоты в 100 мл этанола прибавляют 20 мл 10 н.ецкого натра, нагревают 2 час до 60-70 С, выпаривают в вакууме, растворяют остаток в .воде, промывают эфиром, подкисляют раст вор 2 н.соляной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают экстракты водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из лигроина и получают сС -п-( 1-циклогексенил)-4 енил) 40 -изомасляную кислоту, белые кристаллы, ,т, пл. 142-14 1 С.П р и м е р 7, К раствору 21,2 г 1,2-0-изопропилиденглицерина в 70 мл абсолютного пиридина при 5 С и перемешивании прибавляют до каплям раствор 40 г хлорангидрида сС - ( и-( 1-циклогексенил)- фенил ) -пропионовой кислоты в 30 мл абсолютного бензола, выдерживают 16 час 50 при комнатной температуре, выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, при,бавляют к остатку лед, зкстрагируют эфиром, промывмот экстракт 3100 мл 2 н.соляной кислоты, 2 "100 мл вэды и 1100 55 мл насышеиного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, выпариВают в вакууме, перегоняют остаток в высоком вакууме и получают 1,2-0-изопропилиден-т лицериновый эфир сС -и-( 1-цик- бО 6логексенил)-фенил -пропионовой кислоты,масло, т. кип. 170-175 С/001 мм,.Для получения хлорант идрида сб -1 п (1-циклогексенил)-фенкл-пропионовой кислоты в раствор 17 г о - ( п(1-циклогексеяил)-фенил ) -пропионовой кислоты в 100 млабсолютного бензола добавляют 8 мл тионилхлорида, нагревают 1 час при 80-90 С, выпаривают в вакууме, трижды растворяютостаток в 500 мл абсолютного бензола икаждый раз выпаривают в вакууме.П р и м е р 8, Раствор 28 г 1,2-0-изопропилиден- лицеринового эфираС -п-( 1-циклогексенил) -фенин -цропионовой кислоты в 1500 мл 60%ной уксусояой кислоты нагревают 1 час до 60 С, вы,таривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед, подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, акстрагируют эфиром, промывают экстрактводой, высушивают над сульфатом натрия,выпаривают в вакууме, перегоняют остатокв высоком вакууме и получают 1-глицериновый эфир с 6 -.( и-( 1-циклогексенил)-фенил-пропионовой кислоты, вязкое масло,т,кип. 150 С/004 мм которое затвердевает при стоянии, т.пл, 50 52 С.оП р и м е р 9, К раствору 10 г метилового эфира сс - 1 и-( 1-циклогексенил) фенил ) -пропионовой кислоты в 50 мл мета нола прибавляют 20 мл гидразингидрата,выдерживают 16 час при комнатной температуре, выпаривают наполовину, охлаждают,отфильтровывьют кристаллы, перекристаллизовывают их из смеси хлористый метилен -петролейный афир и получают гидразид О, - 1 п-(1-циклогексенил)-фенил-пропионовой кислоты, белые кристаллы, т. пл,127-128 СП р и м е р 10. В охлажденный до10 оС раствор 10 мл пиридина в 25 мл,атанола добавляют по каплям 7 г хлоран,гидрида сС - ( п-( 1-циклогексенил)-фенилпропионовой кислоты, выдерживают 3 часпри комнатной температуре, растворяютостаток в эфире, промывают водой, 2 н,соляной кислотой, насыщенным растворомбикарбоната натрия и водой, сушат надсульфатом натрия, выпаривают, перегоняютостаток в глубоком вакууме и получаютэтиловый зфирос- ( п-( 1-циклогексенил)фенил-пропионовой кислоты, бесцветное,масло, т.кип. 130-140 оС/01 мм,П р и м е р 11. В раствор 7 г хлорангидрида сс - и-( 1-циклогексенил)-фенил-пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного бензола при перемешивании икомнатной температуре вводят аммиак донасьпцения, выиаривзнат досуха, добавляот100 мл воды, акстрагйруют хлористым метиленом, выпаривают акстракт, перекристалдизовывают остаток из смеси атилацетат - петролейный эфир и получают амид, - п-(1-цикдогексенил)-фенил(- пропионовой кислоты, бесцветные кристаллы,т. пл, 155 155 оС,П р и м е р 12. В горячий раствор50 г ос -(и-(1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в 1850 мл этанола добавляют горячий раствор 63,9 г цинхонидина в 1850 мл атанола, постепенно охлаждают в течение 16 час, отфильтровывают кристаллы и после повторной фракционной кристаллизации по обычной тре - Ьугольной схеме получают чистую цинхонидиновую соль правоврашаюшей кислоты, причемкаждый раз для перекристалдизации используют 4%-ный этанольный раствор, а маточный раствор, содержащий главным об- ЯОразом цинхонидиновую соль левовращаюпейкислоты, выпаривают до 2/3 своего обьема и кристадлизуют, Средние фракции вкаждом случае разделяют путем растворения при нагревании и медленного охлаждения.Чистую цинхонидиновую соль правовращаюшей кислоты взмучивают в простом эфи-,ре, встряхивают с 2 н.соляной кислотой дообразования прозрачной смеси, эфирный30слой промывают водой, высушивают надсульфатом натрия, выпархивают и получают(,сС = +53 (с =-1,этанод).Для выделения правовращающей кислотыможно использовать (-)- об -фенилэтиламин.Фракции, содержащие практически чистуюцинхопидиновую соль левоврашаюшей кис- .40лоты, взмучивают в простом эфире, встряхивают с 2 н.соляной кислотой до образования прозрачной смеси, промывают эфирныйслой водой, высушивают над суднатом натрия, выпаривают, добавляют к остаткуЯгорячий атанол и рассчитанное количество(+)- оС -фенилэтиламина, полученную сольподвергают фракционной кристаллизации ииз чистых фракций выделяют (-)- сК -Н(1-циклогексенил)-фенид-пропуновуюкислоту, т.пд. 101-102 оС; с = - 53При нагревании 1%-ного раствора антипода с 2 н,едким натром в течение 16 часодо 100 С наблюдается частичная рацеми 20 озация, сС= -24552П р и м е р 13. Б теплый,раствор 3 1натриевой соли сС -п-( 1-цикдогексенил)фенид-пропионовой кислоты в 50 мл этанола и 20 мл пиметилформамида добавляют3 г 3,-диэтидаминоэтидхлорида, выдержи вают 3 час, выпаривают в вакууме, подщелачивают остаток аммиаком и экстрагируют эфиром. Экстракт растворяют,в небольшом количестве атанола, добавляют атанольный раствор соляной кислоты и эфир и получают гидрохлорид Д -диэтиламиноатилового эфира сс - ( п-( 1-циклогексенил) 4 енил- пропионовой кислоты, бесцветные кристаллы, т,пл. 132-134 С.П р и м е р 14, В раствор 6 г -дйметиламиноэтиламина в 40 мл толуола при перемешивании и комнатной температуре добавляют по каплям раствор 6 г хлоренгинринв К - л-( 1.лнклегекеенил).фенил) пропионовой кислоты в 10 мд тодуола перемешивают 2 час, экстрагируют 2 н,соляной кислотой, промывают акстракт этилацетатом добавляют 4 н, едкий натр до щелочной реакции, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен - петролейный эфир и получают амид,И -( -пиметидаминоэтид)- - сб - ( и-(1-циклогексенид)-фенил-пропионовой кислоты, бесцветные кристаллы, т,пл. 57-78; т. пл, гидрохлорипа 123- 126 С.П р и м е р 15, Смесь 14 г метила- мина и 24, 4 г метилового эфирас- ( и- -( 1-циклогексенид)-фенил- пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного атанодао нагревают 30 час в автоклаве по 140 С, выпаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 200 мл хлористого метилена и экстрагируют 100 мл 1 н, соляной кИслоты, Органическую фазу промывают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают метиламид сс - ( и-( 1-циклогексенил) -4 енил-пропионовой кислоты, слюдообразные пластинки, т.пл, 118-120 С (меотанод-во па ).П р и м е р 16, Аналогично примерам 1-15 получены; ос -и-( 4-Метил-цикдогексен ил ) -фе нид 1 пропибновая кислота, т, пд. 100-104 С. о Натриевая соль ос - п-(4 -метокси- -1-циклогексенид)-фепил-пропионовой кислоты.Смесь натриевых солей о -п-(2-метил-циклогексенил) фенил 1 -пропионовой кислоты и о 6 - п-(6-метил-циклогексенил)-фецил-пропионовой кислотыи-(1-Цикдогексенил)-фенилуксусцая кислота, т,пл. 120-121 оС, и ее этиловый эфирЗаказ 711/39 Тираж 575 ПодписноеЦ 111111 Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 филиал 11111 "1 Отецт, г, Ужгород, ул. Г 1 рэектния, 4 Натриевая соль рс - Г и-( 1-циклооктенил)-фенил Г -иропионовой кислоты, т.ил.135-140 СоС - Г и-(1-циклогексенил)фенил Г -масляная кислота, т.пл, 101-103 С, и еео5 амиде т,пл. 148 149 СоС-п-( 1-Циклоиентенил)фенил ) -пропиоо новая кислота, т.пл. 137-140 С Ое -3-Хлор-(1-ииклогекоеиил)-феиил:)- -пропионовая кислота, т.пл. 97-99 С, и10 ее амид, т.пл. 125-126 Со"й. -п-(6-Оксо-циклогексенил)-фенил о -пропионовая кислота, т, пл. 111-112 С, и ее метиловый эфирЙ -(Окси-трет-бутил)-амид 1 т.пл, 147- 149 С, трет-бутиловый эфир, т,кип, 160 о165 С/0,06 мм, и бутиловый эфир с( -п-( 1-циклогексенил )-фенил 1 -пропионовой кислоты, т. кип, 139-142 С/0,01 мм Оои-( 3-Оксо-цикл огекс енил ) фенилуксусная кислота, т.пл, 125 Со- ( п-( 3-Оксо-циклогексенил )-фенил Г -ироопионовая кислота, т.ил. 127 Се - Г п-(3-Окси-циклогексенил)-фенил- -пропионовая кислота, т, пл. 142 Сои-( 3-Окси-циклогексенил )-фе нилукс усная кислота, т.пл. 148 Сои-( 2-Метил-оксо-циклогексенил ) -фео нилуксусная кислота, т.пл. 126 С ЗОи-(4-Метил-оксо-циклогекс енил 4-фео нилуксусная кислота, т,пл, 134 С- и-( 1-Циклэгексенил)-фенил" - , -м тилпентановая кислота, т.пл. 80-82 С ф -и-( 1-Биклогексенил)-фенил - оС -метилпенчи-еновая кислота, т.пл, 92-98 Со формула изобретения Способ получения производных о 4-ренилжирной кислоты общей формулы где Й - С 4 - С =, преимущественно С5С = циклоалкенил, который может бытьзамешен на алкил, алкоксил, кето- илиоксигруппу или на первичную, вторичнуюили третичную аминогруппу;рл 11 - фенилен, который может быть замешен на С- С = алкил, алкоксил, галоид,трифторметил, окси-, амино-, или нитрогруппу;,Я - водород, алкил или алкенил, содержащие не более 6 атомов утлерода;Х - СООН, СОЙа ,Д - алкоксил, циклоалкоксил, аралкэк 2сил или аминогруппа, которая может бытьзамешена на алкил, содержащий атом кислорода, серы или азота, или на алкил, замещенный на окси-, амино-, меркаитогруппу или галоид, или их солей, о т л и ч а ю.щ и й с я тем, что соединения общей формулы где й, й РГ 1 и Х имеют, вышеуказанные значения;Я - ацил, подвергают реакции элимиэнирования остатка Я с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.