Комплексное соединение 1-фенил-2, 3-диметил-4-метиламино пиразолон-5-метансульфата натрия с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную и анальгезирующую активности

СОЮЭ СОВЯТСНИХСОЦИАЛИСТ ИЧЕСНРЕСПУБЛИК 9 (И 51)5 С 07,1 17/О, А 6 К 3/ О 5 ОО, 63/ОО КОМ ЫТИЙ ОПИСАНИЕК АВТОРСКОМУ СВИ БРЕТЕН ЛЬСТВУ( 71 ) Институт химии Бдщкр склиала АН ГГГР(56) Маконски М,Л, Лекарствсредствд,Медицинд,М,: 1987, чс. 192.Юханона А.1, Гинтез новыхгических активных производныхризиноной кислоть, Дисеерткнаук, Уд, 1974,Насырон Х,М Балтина Л,А,Кондратенко Р,М. Иселедоняниевовоспдлительной активности упроизводных пентаацетилглицирвой кислоты, Хим,Фарм,ур, 19с. 971-974,Шварц Г.Я., Сембаев Р.Л.иие антиэксудативного, аналкого и каропониающего комв действии нестероидных протлительных препаратов, Ж.и токсикоп, 1982, 11 1, с.Мелентьева Г,А, Фармацхиея, М.: Медицина, 1976, т.Лущняк А,Имин актический шоан ,мед. 972, 1 6(54) КОМ 12, 3:ДИМЕ ТИ.МЕ ТА НС УЛЬВОЙ КИСЛОВО СПАЛИТ БТИВНОСТИ(57) Изобдам, в чадинению 1аминопирдрия с глия нля юшему ЕКСНОЕ СОР1= 4-.МЕТИЛАМАТА НАТРИЯОЙ, НРОЯВЛЬНУЫ И АНА 1 огоиВ, дрипона,лстикона, Ф,С,ЧаЛ,Н,ЛдздреваБондарев стероиному сое-.метнлетение тности к компле3-. ме тил Ае нл, д олон=5=метансульФ ирризионой кисло протиноноспдлител ата ндттой,проьную и днальгезирующую ди обретения ель лее ктин л явление ое соетоксич 8 раз ме 1 ирризи 1 он ед ния активно динение нд,н 14 раандльги сично, слотд, об че е то чем лдддет выракен ьным зМектом ова еидоизино 51 11 8 отиновоспдлнт релние анальгина и оты. Полученно ет в 11,4 раза ей активностью и действ схо цирризиноно Соотношеьгетичесине ге нал ем ше ан абл ьгин,понент ивовос Аармакол46-49.евтическ ая,39 Лопатин А.С,а Л,М. АнаФипальгина, Клин5-16.лков ВТ,ронхиалънойьного введ973. 1 8,. 1Во гибелий после оль но аренго бтерал ас ер,анальги 07-108. ГОСУДАРСТВЕННЫИПО ИЭОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР 1 ИНЕНИЕ 1=ФЕНИЛ 1 НОПИРА. ОЛО. - 5= С ГЛИЦИРРИЗИНОКЕЕ НРОТИВОЬГЕЗИРУЫЩУЫ АКгЬЬЬчЬ СООН Ка ВОс СОО ООН ОЯ, НО м и фармакоСтаналосоедидиметансулизвеспалитство,уктуром опи скн емого компле впяется 1:фе счогоил:2, 3:5-ме(11) -ения тил 4-и ьфат оетипаминопиразолонатрия (апа 1 рпаплеутоляющее, проти жаропонижающее нос ьно едОсновными недо(11) являются алл 1 возможен анафи парат вызывает т агранулоцитоза),Глиц ирри зи но в ляющаяся основнымстатками пре ргические реакци лактическин щок,пр акже лейкопение (д ислота. 111 чески а одки, и иол ным началом экстр и роиз водные о бл ад тивовоспалительнь аиальгеэирующей а зиновой кислоты д кта а ыраженным проствием, Обости глицирри в литературе кти анн твом в срав 55 мг/кг.(дняльгин+Г удлиняет ла вения болей болевых от ктрнчес н дозе тинкой и зл ненни анальгино Показано, что к в дозах 100 и 5 тентный пери;д и снижает срепн дергинаний лацо плекс нозникн ее числ к от го плас Изобретение относится к новомубиологически активному комплексномусоединению, а именно, к комплексу 1:фенил=2,3 диметил:4 метиламинопираЦель изобретения - изыскание ново го соединения, обладающего противо- воспалительной активностью, сочетающейся с низкой токсичностью и более высоким анальгезирующим действием, чем у структурного аналога-анальгинаПоставленная цель достигается комплексным соединением 14 фенил=2,3 диметил:4:метиламинопиразолон:метансульфата с глицирризиновой кислотой формулы (1) и (анальгин + ГК) проявляющим противовоспалительную и аиальгеэирующую активности, В качестве референс-препаратов используют анальгин в дозе 90 мг/кг и глицирриэиновую кислоту в дозе 100 мг/к Острая токсичность комплекса (анальгин + ГК) определяется на белых беспородных мыпгах обоего полз при полон 5=метансульфата натрия с глицирризннояой кислотой формулы (1),проявляющему противоноспалительнуюи анальгезируещую активность однократном введении внутрь. Исследуют дозы от 100 до 12000 мг/кг,Параметры токсичности вычисляют по Литчйильду и Уилкоксону на 10 дн.наблюде"ния, 1,0 комплекса (анальгин + ГК) 5 составляет 8000 (6150 - 10400) мг/кгЫо анальгина для крыс 570 мг/кг,Комплекс (анальгин ф ГК) н 14 разменее токсичен, чем анальгин, и нЯ раз менее токсиче , чем сама глицирризнновая кислота (ЕРО 970; мг/кг)Протиновоспалительное действие комплекса (анальгин ф ГК) изучают надвух моделях воспаления, вызванньмкаррагенином н формалином, в дозах270, 135, Ь 7, 50 мг/кг, что соответствует следующим дозам чистого анальгина: 90, 45 и 22,5 мг/кг, т.е. 1/1,/2, 1/4, 1/5 от дозы препарата сравнения (анальгина) в чистом виде, 40 Комплекс (анальгин + ГК) в указанныхдозах оказывает выраженное противовоспалительное действие, превосходящее эффект препаратов сравнения (аналогичное действие при нведенни меньщих дозах: 1/2, /4 и 1/5 от дозы анальгина), Таким образом,гли цирризиновая кислота в комплексе ус линает протнвоноспалительное действие анальгина, Изучено обезболивающее действие комплекса (анальгин + ГК) на двух моделях болевого разд ражения, ньгзванного горячей медной(МеОН): 247 нм (18( 4,7).Найдено,Хе С 56,84; Н 700 ей 3,58, 8 2,27 Иа83,Сей Н 60 а С, Н 1 а И ОБКа.Эычйсйеио,ЗС 57,13 Н 6,97 уН 3 лб 3 8 2 77 р Юа99,1566696 Формула и яобрет енн д Комплексное соединение 1-Аенип,3-димечмл-метиламинопираэолон-метансульфата натрия с глицирривиновой кислотой 4 юрмулы СООН 25 и анальгечирующую активности. проявляющее противовоспалительнув таблицаУгнетение отека лапок, Х, иызвднных Соединение Дова,мг/кг Д 09 а анальги на вкомплеккаррагеннном Р формалином Р се 52,1+ 4,08 с 0,05 49,0 Ф 4,5 с 0,02 57,8 ф 6,1 с 0,25 56,0 1 4,1 с 0,25 47,8 1 2,7 с 0,02 Анальгин Еомппекс То ие 904522,517 Глицирризиновая 45,16 . 5,6 с 0,02 54,82,7 с 0,0560,4 ф,9 66,0 + 3,4 100 50 кислота Н Контроль1666 Р 10 15 25 30 35 40 5ки. При электроболевом раздражении у животных, получавших комплекс (анальгин Ф ГК), повышается порог (измеряемый н вольтах) болевых ощущений. Е 0 эв днальгеэирующего действия комплекса (1) , вычисленная по Литчфильду и Уилкоксону, составляет 68 (53,1 - 87,04) мг/кг, Иирота терапевтического (анапьгезирующего) действия комплекса (1) составляет 8000/6,8 = 117,6в то время как терапевтический индекс самого анальгина 570/55 = 1 0,3, Таким образом,описываемый комплекс (анальгин + ГК) обладает в 1,4 раэ большей анальгезирующей активностью, чем референсвещество, Высокая анальгезирующдя активность комплексасочетается с высоким противовоспалительным действием, превосходящим эффекты анальгин и глицирризиноной кислоты, Комплекс (анальгин + ГК) н 14 рдз менее токсичен, чем анальгин и в Я рдэ менее токсичен, чем глцццрриэицондя кислота, р и м е р 1, 1 етодикд изучения противовосцдлительцой активности комплексаа (1 ). Протиновог.цдлцтельндя активность комплекса (дцдльгин + ГК) изучена нд мылгак цд двух моделях воспаления, нызндццых введением в дпоцевроэ задней ланки 1/ного растнора каррагеницд и ЗИ-ного раствора формалина н дозе 0,05 мп,Сравнивают противовоспалительное действие комплекса (ацальгин + ГК) с ана логичным эффектом анальгина,взятого , н дозе 90 мг/кг, что является егоЕРО. Исследуют дозы комплекса от 50до 270 мг/кг, что соответствует следующим дозам анальгина, находящегосяв комплексе (анальгин + ГК): 17,22,5,45 и 90 мг/кг, т,е, 1/5, 1/4, 1/2 и1/1 от дозы анальгина, взятого вчистом виде, Результаты опытов представлены в таблице, Комплекс (аналь"гин + ГК) в обозначенных дозах ок 4- зывает противовоспапительное дейст- .вие, аналогичное анальгину (табл, 1), Следует считать, что глицирриэииоваякислота, включенная в комплекс с анальгином, усиливает противовоспа" лительное действие анальгина,что выявлено на моделях каррагенинового и формалииового воспалений, Сама глицирриэииовая кислота оказывает противовоспалительный эффект лищь в дозе. 6 600 мГ/кг цд ддцых м(лелях нГ 1 дл -ния,Н р и м е р 2. Методика изученияобезболцндющего действия комплекса(дндльгцц + К). Обезболцндшее действие комплекса (1) изучено цд крысах нд пнух моделях болевого рдздряаеция, вызванных горячей медной плдгтинкой, через которую циркулируетвода прц температуре 55 С из уллтрд 0термост дт д, и эл ектрордзлр доителем,В качестве препарата сравнения используют дцдльгиц н дозе 55 мг/кг (эффективная поза) (4), Минотнье получаетисследуемое гоединепе внутрь н дозах 150, 100 и 50 мг/кг, что соотнет -стнует г 1 лерждццю анальгина и чистомвиде 51, 34 и 17 мг/кг, Результатыопытов представлены в табл,2,Как нилно из табл .2, комплекс(анальгин ф ГК) удлиняет латентныйпериод возникновения болей и гнихдетсреднее число болевых отдергинднцйлапок от горячей пластинки (меднаяпластинка, через которую циркулцруОет водя цри температуре +55 С иэультратермогтдтд), При злектробол -вом раздражении у животных, получавших комплекг (дндльгцц + ГК), понылает порог (измеряемый н вольтах)болевых ощущений, ЕЭО, вычисленнаяпо ЛитчЬильду и Уилкоксоцу дцдльгезируюлегс действия комплекса (7)составляет 68 (53,1 - 87,04) мг/кг,Широта тердпгнтического дндпьгезлрующего действия комплекса 8000- 117,64, ЕД 68 т е ь 11 4 раза больше, чем таковойае анальгина 570/55 = 10,3.П р и м е р 3. Методика получениякомплекса анальгина с глицирризиновой кислотой , К раствору 1,64 г(2 ммоль) глицирризиновой кислотыв 75 мл этаиола прибавили 0,70 г(2 ммоль) 1 зфенилс 2,3:диметил-,-4-ме тиламинопираэолон.-5 метдцсульфатанатрия в 25 мл дистиллированной водыи перемешинают на магнитной мешалке при 5 бС, отгоняют рдстворительв вакууме, продукт сушат в вакууме, 55 Получили 2,2 г комплекса (1) (96,4.)в виде аморфного вещества елтонатого цвета, Т.пл, 50-260 С, Ы,;566696 Таблица 2ю жевг Соединение Доза, мг/кг Горячая пластинка лектроразлражеииеР, В патент,период среднее чнсвозникновение ло болевыхболи отдергиваний 100 20,3 + 1,г 5.31,7 50 5,0+1,1 9,4 т 2,1 Составитель И. федосееваТехред Л.Олийнык Корректор И, Муся а Редактор т,йагова Заказ 2299 / Тираж 229 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат Патент , г.Ужгород, ул. Гагарина,01 Контроль Анальгин Комплекс 11,3 ф 0,68 25,5 55 21,0 1 2,5 11,0 150 25,0 1 1,9 0,4