Гидрогалогениды 3-метил-3, 4-дигидро-43-индолил хиназолина, обладающие гипертензивным действием, и способ их получения

е ЪМЪЬЮЪй таАтЕЕГ, .Скъю)тени я АНИ Союз СоветскСоцна лист нцескРесрублик П ИЗОБРЕТЕН И К дВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ 61) Дополнительное22) Заявлено 31.12.7 т. свид-ву 1) 2 2/2 Кл. 2 07 0 239(23) Приоритет удврственнын наннтет ,еетв Мнннстров СССР а делам нзооретеннйн открь 1 тнй 43) Опубликовано 25.0 45) Дата опубликовани(72) Авторы изобретения Чупахин, Т, Л. Пиличеваи И, Н, Тюренков овалев,Уральский ордена Трудового Красного Знамени нститут им. С. М. Кирова и Волгоградский Го медицинский институт(71) Заявители ИДРОГАЛОГЕНИДЫ З-МЕТИЛ,4-ДИГИДРО-(З-ИНДОЛИЛИНАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮШИЕ ГИПЕРТЕНЗИВНЬЖ ДЕЙСТВИЕИ СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ химичесов 3-мел) -хинаретение касается новых динений - гидрогалогени 4- дигидро - 4 - ( 3 - индо их со ил - 3 олина цие гипертен ое соединениертичне 1- соли хипсевдоосноваееия 11; 4-диг.ид- вляются действия.мешеным и кже бак сле и где Х = С 4, , обладаюе зивным действием. Гидрогалогениды 3 -метилЗ,ро- (3 -индолил) -хиназолина Ъсредствами сердечно -сосудистого Известно, что некоторые 3 - за ные индолы обладают гипотензивн антигистаминным действием, а та терицидной и фунгицидной активнос Производные хиназолина, в том чи3,4 - дигидропродукты, широко используютя, как физиологически активные соединеия. Так 2-амино,4-дигидрохиназолиы и их соли являются гипотензивными средствами. Введение алкил, арил и гетероциклических остатков (4 -циклоалкил,4 -пиридил, 4-фурил, 4-тиенил, 4-Фенилалкил) в положение"4" 3,4 -дигидрохийазолина приводит к образованию стимуляторов центральной нервной системы(ЦНС), обезболиваюецих, противовоспалительных средств. Некоторые 4 -арилхиназолины обнаруживают анальгетическое иантиаллергич".ское действие, являютсядепрессалтами ИНС,До настояшего времени не удавалосьвводить гетероциклическнепосредственно в четвеназолина ( 1) или в их Йодистый 3 -метилхиназолиний (1З-метил,4хннаэыин (Щединения Т,дигидро -4 - оксипсевдоосноваие с Белью изобретения является синтев 16 йодистого и хлористого 3 -метил -3,4- цигидров (3-индолил) -хиназолиниясредств сердечно-сосудистого действия. Полученные соли представлякт собой высокоплавкие бесцветные кристаллические вещества, растворяющиеся в полярных органических растворителях, воде, х"рошо кристаллизуются.Способ получения йодистого 3 -метил- -З 4 - дигидро - (З-индолил) - хиназолиния20 заключается в конденсации индола с йодистым 3 -метилхиназолинием при 100- 110 С.Процесс следует вести в высококипяшем полярном растворителе, предпочтительно вИ бутиловом спирте, Выпавшие из реакционной массы кристаллы отфильтровывают, кристаллизуют.Хлористый 3 - метил - 3 4 - дигидро - 4 -30 -(3 -индолил) - хиназолиний получают взаимодействием гидрохлорида 3 -метил -З 4- -дигидро -4 -оксихиназолнна-псевдооснования соединения 1 с индолом в спирте при100 - 110 С.Строение синтезированных соединений доказано данными элементного анализа, методом Уч и ПМР спектроскопии ч химическим путем.Нарушение ароматичности пиримидинооой части молекулы йодистого 3 -метил - -3,4 - дигидро -4 -(3 - индолил) - хиназолинияпроявляетсяв Уф - спектре в гипросхрзмном сдвиге полосы поглощения сЛах 230 нм (1 ф 1,3) характерной для йодметилата хипазолина, до 215 нм. При присоединении инпола к йодметилату хинаэолина исчезают кольцевые токи в пирамидиновом фрагменте, что отражается в спектре ПМР полученного соелоения в смешении сигналов 2-Н (= 9,45 м.д,) и 4-Н ( 5 996 м. д, ), характерных для четвертичной соли хиназолина, в значительно более сильное поле:.2-Н ( о = 8,75 м.д.) и 4-Н ( Г6,50 м.д.). Протонирование молекулы приводит к появлению сигнала 3-Н в слабом поле ( с = 8,70 м.д. ).игналы ароматических протонов ннели рованиого бензоядра в хиназолиновой части молекулы, а также в индоле проявляются в виде мультиплета ( 86,8-7,7 м.д.).Строение хлористого Э -метил -3,4 - -дигидро -4 -(3-индолил) -хинаэолиния подтверждено химическим путем,К 3 -метил - 3,4 - ди гидро -4 - (3- индолил) -хиназолину, выделенному после подшелачивания водного раствора йодистого З-метил,4 1 дигидро -4 -(3-индолил)- -хиназолиния до рН 8, добавляют концентрацию НС 1 до рН 1. Образовавшийся солевой продукт идентифицирован с ранее полученным хлористым 3 -метил4-ди гидро- (3 -индолил) - хинаэолинием по Р ( 8 ь 1 ио с ) и отсутствию депрессии в пробе смешения. В опытах зарегистрированы изменения ряда показателей кровообращения (см, табл.2) -урежается частота сердечного ритма, уменьшается ударный объем (УО) и сердечный выброс - (минутный объем- (МОК)повышается общее периое сопротивление (ОПС). крови) ферийн Влияние соединений на уровен артериального давления (АД) определяют в "острых" опытах на крысах (наркоз нембуталовый) и кошках (наркоз уретан-хлораэола);обшепринятым методом,Вешества вводят в дозах 1, 5, 10 и20 мг/кг. Менее токсичное и перспективноесоединение - йодисчый З-метил,4-ди сгидро 4- ( 3- индолил ) -хиназолиний(М 058174,) изучается более подробно,ВКак показывают проведенные опыты .накрысах, соединения058174 ь 006573(хлористый хинаэолиний) вызывают заметное повышение уровня артериального давления (см, табл, 1),Гипертензия кратковременная при введении 5 мг/кг и более длительная,привведении 10 мг/кг,В опытах на кошках наблюдается высокая активность соединения058174 посравнению с опытами на крысах. Выраженное повышение АД отмечается уже чер з5 мин. после введечия вещества в дозе5 мг/кг и продолжается 45-60 мин, Приувеличении дозировки до 10 мг/кг установлено более позднее появление гипертенэии (АД повышается лишь через 15 мин,после введения), что очевидн объясняется ослаблением работы серцпа в первыеминуты после введения,503867 10 1. Гидрогалогениды 3-метил -3,4-дигидро-(3 -индолил) -хиназолина обшей формулыМ Выч Пр 4 1; 0108. цй3 - метил-,ил ) - хиназ олимеру 1 иэида 3-метиллина и 0,2 глизуют из воды, .45 г (92%),гдо бладаюшие гипертензивным действие 2. Способ получения гидрогалоген 3 -метил в ,4-дигидро-(3-индол хиназолина, о т л и ч а ю щ и й с я 1 что йодистый 3 - метил-хнназолнний ил его псевдооснование - гидрохлорид 3 тил -3,4 -дигндро-оксихиназол ве;гак 1 т конденсации с индолом и при температуре 100 - 110 С о дующим выделением целевого пр известными приемами, нии по 0 3 г оь ил) - тем,и ыхо ина подспирте Й 14,5 3едакт Заказ 7 6 Подписноео комитета Совета Министро. СССРтенЮ и открытийРаушская наб., д,4/5 Тираж 57Государственнопо делам изобре5,Москва, ЖЦНИИ филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина.101 П р и м е р 1, Йодистый 3-метилФ-3,4 - дигидро- (3 -индолил) -хиназолиний 0,5 г(20 ммоль) йодметилата хиназолина, 0,2 г (20 ммоль) индола кипятят в течение 1 час в 5 мл бутанола. охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают вфиром, суат, кристаллизуют из воды. Выход йодистого З-метил,4- -дигидро -4 -(М-индолил) хиназолиния 0,5 г (75%), т. пл. 315 С,Найдено,%: С 52,7; Н 42; Й 11,1С 17 Н 1 с, Й 3 . Н 1 ислено, %: С 52,5; Н и м е р 2. Хлористы игидро -4 (3- индол лучают аналогично при (20 ммоль) гидрохлор игидро -4 -оксихиназо моль) индола. Кристал готового продукта О, 293-295 С,дено, %: С 68,6; Н8 С 1ислено, %:С Н формула изобретения