Способ получения 3-2-(диметиламино)-этил-n-метил-1н индол-5-метансульфонамида или его солей, или сольватов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 98386 94 С 07 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ТУ К 9, Вээл . Ф Груп 1 и др Виль .07 (08Г.П етодь о ся, 98 митед (ПВ)м Оксфорд (Г( 4) СПОСОБАмино)-этилТАНСУЛЬэОНАМ СОЛЬВАТОВ (57) Изобрет К -е ксэса обумино)носится к спо 3-12-диметил индол-мета Изобретение ополучения новогоэтил -11-метилНфонамилд форму:ифР 5 вЛфаЖР( олеи, или гольва дээт гогулсгуэдн т найти и 1 эимгнР или егорьэе облдЕМ И МГГ то тон, им д ст эи ие не. Цеэь обретения является раз основе извгтиого мет й особа получения ивых глине ладаэ ээ гог удгуднчэим е р 1. Пр .э+ ипри и ки 1 т вием .гоеПридиненэг гниое и ( ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(56) Мищенкотетичсгкие ммии. М : Хим3 дявкд нд патеМ 2124210 А, кл олучения 3-2- (ди 1 жтил - мети 1-н-инлоп-меЛА, ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ,ИЛИ лических веществ, в частногти получения 3- (2-(диметилдмино)-этил эметилН-индол-метангульфонамидаили его со:эей, или гольватов, обладаээщих сосудосуживдэщим действием,и может быть использовано в медицине,Цель изобретения - создание новогоболее активного и мдлотокгичного соединения указанного клдсса, Синтезведут реакцией формальдегида с 3-2 этилдмино 3-1-метилН-индол-метансульфонамидом и боргидридо; или цианборгидридом натрия с посэсдуэээцим выделением целевого продукта или превращением его в необходимуээ соль илисольват. Новые веществд могут бытьигпользовдны для лечения боли, возникаэсщей при рагщирении черепной сосудистой сигтемы, без побочных действий 1 таблРаствор 2 г 3-(-дминсээтил)метилН-индол-метднгульфонамида и 0,564 г цидноборгидрида натрия в 37,5 мл метанола и ,246 г уксусной кислоты обрсэбдтывсэт примерно при 2 С раствором (36,-нпгс мдс./об,) водного формальдегидд (1,25 мл) в 8,85 мл метанола, Пэученный раствор перееэпивдкэт 2 ч при 2 С,после чего добавляэт 6,5 мл н рдстворд гидро- окиси натрия и О, г боргидридд натрия. К реакционной ггси добдвляэт 7 мл 2 и, голяной кислты, метанол испаряээт, рдзбдээээиют иоэ до 25 мл. Для дсгтижения ри 7 э:эвлэээт твердый кэрбондт кдли, р гпор промывдст этил 1 не та ом ии и;статные экст1498 186рдКтн цроМЫБдит Водой, Водцый ГЧОй1 111) он 11 цые Б од 6 ьецтц 51 нт яд сыщднт к; рбоцдтом калия и )кс т рдгируют)тцлдцетдтом, .Этцлдцетдтцые )кстрдк 5тн сушат ндл сульфатом магния и испаряют с получеццем 1,8 г твердого ог. -таткд, 167 г огтдтка перекристдл.изовывдн)т из 16, 7 мл изоттро 11 ц лд спучением 1,307 г кристаллическогооснования, 1,297 г которого растворяют в 13 мл ИМС и обрабатывают горячим раствором 0,518 г яцтдрной кислты в 13 мл ИМГ. Полученный растворохлаждают, выпавятй осддок отфильтро 15вындют и высуптивдют с получением1,737 г соли 3 в 2-(дцметилдмицо) -этила-Л-метилГ 1-ицдол-метднсульфсцамидд с янтдрцой кислотой (1:1),т.пл. 165-168 С, 20П р и м е р . Предложенное соединение.Раствор 7,1 г боргидрида натрияв воде и 50 мл формалина (367 мас,//об.) в 50 мл метанола добавляют к 25раствору 10 г 3-(2-дминоэтил)-1 метилН-индол-метансульфонамидаОБ 200 мл метанола при 15-1 Г в течение 0,75 ч, Затем прибавляют 75 мли. соляной кислоты и смесь кснцент 30рируют в вакууме до 150 мл. К смесидобавляют 60 г карбоната калия иэкстрагируют этилацетатом (2 х 150 мл),Обьединенные экстракты сушат нддсульфатом магния и концентрируют нвакууме с получением 10,7 г 3 в (2-(ди -метиламино)-этил.1-Г-метилН-индол 5-метднсульфонамид, т,пл, 169-171П р и м е р 3, Предложенное соединение с фумаровой кисотой (:1), 40Горячий раствор 590,8 мг продуктапримера 2 в 7 мл ИМС обрабатываютодной порцией горячего раствора128 мг фумаровой кислотыфв 8 мп ИМС,после чего смесь охлаждают до ) С.Полученную суспенэию перемешивают30 мин при охлаждении льдом и затемфильтруют Осадок на фильтре промывают 2 мл ИМС и высушивают н вакууме с получением 619 мг соедицения,т,пл, 204,5-206 С (с рдзл,)Найдено,Х: С 54,1; Н 6,7; 11 7,Г Нг 1 Г ОлЯгГ 1 ОВычислено,: С 54,4; Н 6,6;Г 1 11,9,55П р и м е р 4, Предложенцое соединение г бенэойной кислотои (1;1),Горячий растнор 590,8 мг продукт;примера 3 Б 7 мл ИМГ обтдбдтывант дцсй цсрццс й горятетрдств рд244 мг 6 тцзойцой кисчгт 1 в 2 мл ИМГ.ОРд Г НБр ХС ж цдН)т дО5 Г ПОЛуЧЕццун гус.цс ц 11 н церемецтядн)т 20 мицпри ох+слеп 111 гт 1 н ц фц:труют.,Осэлок 1; цлт,трс. трсмьвднт 0,5 млИ.10 ц Быг 5111 ндют в Вскуутэ с 11 о;уче.цие633 мг с единения с т,пл, 17375 С,Нд"дето,ь. Г 60,3; Н 6,6; . 99 е" м Н г.1 эо, 3 С 7 П О гВычиглцо,: С 60,4; П 6,5;1,1р и м е р 5, Прс дложецц сединение с мет;цсуьфоцовой ки,.лотои (1:1 1Г оГ)ячцй рдсВор 03 1 мет;цсу)сфоновой кц 1 оть Б 3 мг 1 ПАС добал 51 н 1цри перемещцвднцц к р;створу 0,597 тпродут;тд 1 римера 3 ц 9;л горячегоИ 1 С Полл ецтый 1 ет с 1 сяивдс.мый рдствор охлджддют Б течение дсд до комнатной температуры, охлаждают 20 мица бане со льдом и затем фильтруют.Гоь получена в ниде твердого нещестна 0,642 г, т.пл 186-188,5 С.Найдено,7: С 46; Н 6,6; 1 Г 10,6,Втчисгтено,А: С 46; Н 6,4; Л 10,7.П р и м е р 6. Предлжгцтое соединение с яцтдртой кисло;ой ц этацолом,Горячий оетленцый раствор 1,26янтарной кислоты в О мл ИМГ добавляют к перемешинаемому осветленномураствору 3,14 продукта примера 3 в60 мл ИМГ при 70 Г. Почти сразу начинается кристаллизация твердого вещества и смесь охлаждают до 30 Г 11 е -ремешиндемун смесь продолжают охлаждать в течение 45 мин на бане сольдом, Твердое вещество отст)ильтровывант, промывают 36 мл холодного этацола и сушат в вакууме с.получением4,17 г соегицеция, т,пч, 164-165 С.Продукт годержит 5,52 мас,г./мас.этанола (0,52 моль),Найдено,l: С 51,7; Н 6,95; 11 9,8,С т, НгГГ)О Б С Н 604 0,5 СНОВычислено,l: С 52,25; Н 6,95;119 6,П р и м е р 7 Предложенное соединение с хлористым водородом (1;1)К персмешивдемому раствору 504 мгпродукта примера 3 в 4 мч ИМГ добавляют прц 65 С О,8 мл концентрировдц -н)й соляной кислоты Затем растворохлдждднт до 5 Г, при этом цаблюд, Сокращение кдротидцого кровяного русла у собак,Показатель СЛ , т,е. кумулятивная доза, требуемая для постижения507, от максимального прироста каротидной вескулярной сопротивляемости,определяют вцутрцвеццым введениемсоединения анестезировдццым гончимсобдкам с интервдлдми 15 мин,начинаяс дозировкимкг/кг с последующимвведением прогрессивно возрастающихдоз вплоть до кумулятивной дозы300 мкг/кг, когда достигдется максимальное возрастание кдротцдной вас -кулярнс й сопротивляемости . Кдротидцый ток крови измеряют посредствомлектромагнитной поточной пробы,причем регистрируют пиковое возрастаниекдротидцой вдскупярцои сопротивляемости при каждой д зе 404550 1 с 83етс крцстдллп сця тв рлого цсществд Продолжают охлджд; ть цд бдце со.ьдом, затем твердсе вещество собирдют фильтров;ие0.ддок ц, фильт -,5ре промывдют с 1 С (2 х мп, и; латпри и цижецц м лдвлегнп с пол 1 чением517 мг соединения, т,пл. 21 -2 5 С,Наденом,; С 5075; 1 68; М 126,Вычислено, Х: Г О, 5; Н б, 7;И 12,7Токсикслогические данные,Проведены следующие испытдния сиспользованием ссли 3-. - Гдцметиламно)-чтил 1-.1-метил-Н-ицлол-ме- цсульфоцдмицд, с янтарно кцслотс)Й ( 1: 1,ВвогцмыР годы зкезцгдлсънтцы весу свободного осцовдця,20Соединение вводят опягьцоруппепо десять крыс в каждой в дозах2 г/кг. В каждои групе псловицу жи -вотных обследуют через 3 дця, д оставшуюся часть через 14 дней, В течение периодов обследовдния полонинаживотных выяяла. 1 Ю 2 г/кг,Испытание тоже проводят прц внутривенном введении соединения в дозах 32 мг/кг, При таком же периодеобследовдия половица животцых выли д. 1,Ло 32 мг/кг,Проведены биолоические испытаниясоединения, покдздвшце его сосудосуживающее действие, Грдвцецие про 35 цодилось с 3-(2-дмицозтил)-1-метил Н-идол-метансульфонамидом, Данные сравнения приведены в таблице, 860 препеление дественцостц,следующей после ицтрддусдендльного введени я,Гоединение вводят интрадуоденально 5 днесте црованным гончим собакам при рдзовой дозе, эквивалентной 10 хГЛ, (измеренной, следуя внутривсцному введению, как описано выше), и кдротидный ток крови измеряют с применением электромагнитной поточной пробы,Показатели Интрадуоде н аль но е введение: Действие в живом организме: возрастание пика кумулятивная доза привнутривенномвведении для при ка- ротидной васкулярной устойчивости, 7 достижения50 Х-ного максимального увеличения каротидной вдскуляр ной устойчивости,мкг/кг Соединения.Предложенцое 3-(2-аминоэтил)-МметилНиндолметансульфондмид 23 Критерий для прогрессии к Более 50 Из таблицы видик преимущества предложенного соединения в отношении эффективной и устойчивой абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Кроме ого, соедпцегие не проявляследующему испытанию Менее 50 Более 78 345 63 Более ВО 134108 186 ет каких - либо теблдготтрттятцых побоч -цых лейт твий в х де игспедовдттий по 13 , ДфаснгфВогсг О О СНМ О Формул а ил обретенияСпособ получения 3-2-(диметилдмино)-этилт-М-метилН-ттцдол-метднсульфонамидд формулы Составитель И, БочароваТехред М, Лилтяк Корректор И.Муска Редактор О,Спесивых.гадкая 4463/58 Тирдж 352 Лодписное ВНИИ 11 И Государственного комитета по тгтобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 111 П 35, Москва, Ж, Рдушская цаб., д. 4/511 роизводствецпо-пдлатепьскии комбпцдт 11 дтецт, гжгороп, ул. Гагарина,101 мутдгецности.Таким обра том,соединеттие ироятотяет сосудосужанщукт активность и может цдйти применение в медицине при лечении боли, обусловлеццой ттдрутяециями сосудистой системы, в частностиигрени, и других аналогичных нарушениях,или его солей, или сольватов, о т -л и ч а нт щ и й с я тем, что 3-(2 дмицоттил)-т 1-метилН-индол-метансульфондмид ттодвергактт взаимодействию с формальдегидом и боргидридомили цианборгидридом натрия с послелукячим выделением целевого продуктав вободном виде, или в виде соли,ипи сольватд,